引起藥物性肝損害的常見藥物及相關(guān)機(jī)制

引起藥物性肝損害的常見藥物及相關(guān)機(jī)制藥物性肝損傷是如何分型的？臨床上，藥物性肝損傷可分為肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型。如果以谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高（ALT）和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）明顯升高為主要表現(xiàn)，通常提示肝細(xì)胞有損傷，ALT升高幅度超過3倍正常上限時(shí)，為肝細(xì)胞損傷型。如果以堿性磷酸酶（AKP）和/或谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）明顯升高為主要表現(xiàn)，AKP升高幅度超過2倍正常上限時(shí)，為膽汁淤積型。有些患者，既有ALT升高的表現(xiàn)，也有AKP或GGT升高的表現(xiàn)，為混合型.哪些指標(biāo)異常預(yù)示嚴(yán)重的肝損傷？ALT/AST、ALP/GGT等酶學(xué)指標(biāo)升高的幅度越大，通常反映肝臟的損傷也越大。此外，總膽紅素、白蛋白、凝血酶原時(shí)間等指標(biāo)明顯的異常，比如總膽紅素明顯升高、白蛋白明顯降低、凝血酶原時(shí)間明顯延長(zhǎng)，通常意味著肝臟的損傷更嚴(yán)重，肝臟的真正功能受到了損害。臨床上，出現(xiàn)“膽酶分離”（轉(zhuǎn)氨酶水平下降，但總膽紅素卻明顯升高）時(shí)，往往是嚴(yán)重肝損傷的特征，這些患者的預(yù)后不良，可出現(xiàn)急性肝功能衰竭，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，此時(shí)的轉(zhuǎn)氨酶下降并不是好事情。在藥物性肝損傷的患者中，如果ALT水平超過3倍正常上限，同時(shí)總膽紅素水平超過2倍正常上限，那么，這些患者的預(yù)后同樣不良，死亡率可高達(dá)10%。前言由于許多種藥物有潛在的肝毒性，所以肝臟是較易受損害的臟器之一。據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，藥物性肝損害已上升至全球死亡原因的第5位。在美國(guó)，50%以上的急性肝功能衰竭是由藥物引起的。在我國(guó)，藥物性肝炎約占急性肝炎住院患者的10%。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，氨基轉(zhuǎn)移酶升高的成人中有10%-50%是由藥物引起的。因此，在臨床醫(yī)務(wù)工作中，我們應(yīng)該重視藥物所引起的肝損害。定義及流行病學(xué)由于藥物及其代謝產(chǎn)物的毒性作用或機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生過敏反應(yīng)從而對(duì)肝臟造成損害，引起肝組織發(fā)炎，即為藥物性肝損害（drug-inducedliverinjury,DILI）。DILI的發(fā)生大多數(shù)是由于特異質(zhì)或意外反應(yīng)所致。同撲熱息痛藥所誘導(dǎo)的依賴過量藥物所致的肝毒性相比，人們傳統(tǒng)上認(rèn)為特異質(zhì)反應(yīng)呈劑量非依賴性。然而，具有良好記載的致特質(zhì)性藥物性肝損傷的諸多藥物已被證明有劑量依賴組分,對(duì)大多數(shù)藥物而言，肝毒性是非常罕見的，據(jù)估計(jì)，其發(fā)生率在1/10000-1/100000范圍內(nèi),在大多數(shù)臨床藥物試驗(yàn)中，因所包含的患者人數(shù)最多不超過10000，而且藥物的肝毒性幾乎都是在上市階段才得以發(fā)現(xiàn)的。所以，對(duì)多數(shù)藥物而言，使用者用藥后發(fā)生DILI的頻率仍是未知的，在這方面，大多數(shù)流行病學(xué)的研究受到研究方法的局限性。在既往報(bào)道的許多研究中，藥物與肝損傷的關(guān)系尚不確定。大部分流行病的邏輯研究是回顧性的，且缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的診斷檢查以排除引起肝損傷的其他原因。而且，許多研究來(lái)自于三級(jí)轉(zhuǎn)診中心，且許多研究有偏倚，藥品不良反應(yīng)少報(bào)漏報(bào)情況人所共知，當(dāng)然DILI也不例外。因此，我們對(duì)DlLI真正發(fā)病率情況，仍然知之甚少。到目前為止，僅在法國(guó)有一個(gè)以人群為基礎(chǔ)的針對(duì)DILI發(fā)生率所著手進(jìn)行的研究，本研究表明，居民的DlLI發(fā)病率是13.9/100000,此結(jié)果可作為DILI真實(shí)發(fā)生率的金標(biāo)準(zhǔn)[8].來(lái)自瑞典和英國(guó)的回顧性研究，據(jù)報(bào)道粗發(fā)病率是每年每10萬(wàn)居民中有2-3人出現(xiàn)本病，這一結(jié)果可能被低估了。因黃疸住院的患者中有2-10%是源于藥物性急性肝損害。在瑞典，6.6%(77/1164)的肝病門診患者是DILI所致，其中一半是新發(fā)病者，另一半是因?yàn)镈ILI住院治療后門診隨訪者。來(lái)自瑞士的一個(gè)研究表明，在住院患者中，DILI的總發(fā)病率是1.4％。引起肝損害藥物的種類引發(fā)藥物性肝損害的藥物品種幾乎遍及各類藥物，約有1000多種，其中包括我們一直認(rèn)為安全可靠的中草藥[17]。不同種類藥物引起肝損傷的比例國(guó)內(nèi)外報(bào)道不一致，但歸納起來(lái)主要有以下幾類：1．抗微生物藥物：包括利福平，阿奇霉素，異煙肼，克拉霉素，左氧氟沙星，氟康唑，伊曲康唑，頭孢他啶，阿昔洛韋，阿莫西林，頭孢呋辛，頭孢曲松，更昔洛韋，替卡西林/克拉維酸，頭孢羥氨芐，頭孢唑啉，頭孢克洛，頭孢哌酮，頭孢噻肟，亞胺培南+西司他丁鈉，紅霉素，羅紅霉素，慶大霉素，米諾環(huán)素，去甲萬(wàn)古霉素，吡哌酸，環(huán)丙沙星，呋喃妥因，甲硝唑，替硝唑，丙硫異煙胺，帕司煙肼，伏立康唑，利巴韋林等。2．中草藥：包括雷公藤多甙，血脂康，小金丸，追風(fēng)透骨丸，復(fù)方青黛丸，脈絡(luò)寧，鱉甲煎丸，六味安消，壯骨關(guān)節(jié)丸，消核片，松齡血脈康，西黃丸，桃紅清血丸，正天丸，大黃蔗蟲丸，龍膽瀉肝丸，雙黃連口服液，生精膠囊，骨疏康，珍寶丸，痔血膠囊，骨康，癃閉舒，降脂片，仙靈骨葆，胃痛定，九郡敗毒丸，銀屑敵，通栓靈1號(hào)，降壓寶，鹿茸紅參膠囊，4號(hào)蜜丸，跌打止痛類中成藥，含土茯苓湯劑，含何首烏湯劑，含藏紅花湯劑，含全蝎、僵蠶、白附子湯劑，795和792號(hào)湯劑，土三七，溪黃草，何首烏等。目前已知的能夠引起肝損傷的常用中藥包括：黃藥子、菊三七、蒼耳子、何首烏、雷公藤、艾葉、望江南、蒼術(shù)、天花粉、桑寄生、貫眾、蒲黃、麻黃、柴胡、番瀉葉、蜈蚣、合歡皮、丁香、川楝子、鴉膽子、毛冬青、蓖麻子、黎蘆、丹參、罌粟、姜半夏、澤瀉、大黃、虎杖、貫眾、千里光、防己、土荊芥、肉豆蔻、商陸、常山、大楓子、朱砂、斑蝥、穿山甲、黃芩、纈草、烏頭、白果等。已知可引起肝損傷的中藥復(fù)方制劑包括有:壯骨關(guān)節(jié)丸、小柴胡湯、大柴胡湯、復(fù)方青黛膠囊(丸)、克銀丸、消銀片(丸)、消核片、白癜風(fēng)膠囊、白復(fù)康沖劑、白蝕丸、六神丸、疳積散、麻杏石甘湯、葛根湯、大黃牡丹皮湯、防風(fēng)通圣散、濕毒清、血毒丸、追風(fēng)透骨丸、消咳喘、壯骨伸筋膠囊、骨仙片、增生平、牛黃解毒片、天麻丸、復(fù)方丹參注射液、地奧心血康、昆明山海棠片等。需注意，即使是一些外用中藥也可致不同程度的肝損傷:如魚膽、魚藤、海兔、雄黃、薄荷油、生棉子油、桐子及桐油等。因此，在服用上述中藥時(shí)，尤其應(yīng)該謹(jǐn)慎，無(wú)法用其他藥物替代而必須選擇上述中藥治療時(shí)，應(yīng)注意定期到醫(yī)院隨訪監(jiān)測(cè)，以期早期發(fā)現(xiàn)肝損傷的信號(hào)。3．激素、抗甲狀腺及降糖藥物：包括潑尼松，甲潑尼龍，妊馬雌酮，孕三烯酮，甲巰咪唑，丙硫氧嘧啶，格列喹酮，二甲雙胍，格列吡嗪等。4．抗腫瘤藥物：包括環(huán)磷酰胺，甲氨蝶呤，吡柔比星，阿柔比星，紫杉醇，門冬酰胺酶，索拉非尼，多西他賽，長(zhǎng)春地辛，長(zhǎng)春瑞賓，阿糖胞苷，氟脲嘧啶，氟達(dá)拉濱，奧沙利鉑，舒尼替尼，阿那曲唑，托瑞米芬，曲妥珠單抗，亞砷酸，替吉奧，CHOP方案(環(huán)磷酰胺+阿霉素+長(zhǎng)春新堿+潑尼松)等。易感性因素藥物性肝損害的易感性因素有以下幾個(gè)方面：1．遺傳性因素由于遺傳基因差異可使得某些個(gè)體肝臟藥酶系統(tǒng)與眾不同,故可呈現(xiàn)藥物代謝的個(gè)體差異,其中以CYP450的酶基因變異最為重要。如CYP2D6缺陷為異喹呱肝毒性的主要決定因子,實(shí)際上,超過75%的異喹呱肝毒性患者為CYP2D6缺陷,這種酶缺乏為常染色體隱性遺傳。CYP2C19缺陷與Atrium肝毒性有關(guān),一項(xiàng)既往有Atrium肝毒性的小量患者研究表明所有患者均有部分或完全的CYP2C19缺陷,而在對(duì)照組中只有3%～5%存在缺陷,結(jié)論尚需大樣本試驗(yàn)證實(shí)。乙?；δ苋毕菖c2型N2乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT2)失活有關(guān),NAT2缺陷可致磺胺及肼苯酞嗪肝毒性;另在N2乙酰轉(zhuǎn)移酶2個(gè)基因位點(diǎn)發(fā)生的突變者,人群中存在著乙酰化快型和慢型兩種類型。在乙酰化慢型者,異煙肼性肝損害發(fā)病的危險(xiǎn)性較高。巰氧化缺陷可能與氯丙嗪肝炎有關(guān);谷胱甘肽合成缺陷對(duì)撲熱息痛肝毒性更敏感。免疫系統(tǒng)的遺傳變異可能與藥物肝毒性有關(guān),一些HLA單倍型與一些藥物代謝有關(guān),在HLAA11者,氟烷、三環(huán)類抗抑郁劑、雙氯芬酸導(dǎo)致的肝損害發(fā)生率高,在HLADR6者,氯丙嗪導(dǎo)致的肝損傷發(fā)生率高,尤其是阿莫西林/克拉維酸肝毒性與HLADRB11501關(guān)系更密切。2．酶誘導(dǎo)及抑制因素是指某些親脂性藥物或外源性物質(zhì)（農(nóng)藥、毒物等）可以使肝內(nèi)藥酶的合成明顯增加，從而對(duì)其他藥物的代謝能力增加。到目前為止，已知有200多種的藥物和環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)，具有酶誘導(dǎo)作用。例如苯巴比妥、保泰松、苯妥英鈉、利福平、灰黃霉素、DDT、殺蟲劑等。藥酶的誘導(dǎo)有時(shí)會(huì)造成藥物性肝損害或化學(xué)致癌。酶抑制作用正好與前者相反，有時(shí)藥物通過抑制藥酶，使另外一種藥物的代謝延遲，藥物的作用加強(qiáng)或延長(zhǎng)。鑒于以上作用，一種藥物或毒物在體內(nèi)代謝時(shí)，對(duì)另一種藥物的代謝可以產(chǎn)生巨大影響。這也是聯(lián)合用藥更容易發(fā)生藥物性肝損害的重要原因。3．獲得性因素：這些因素包括：(1)年齡:大于60歲為異煙肼及呋喃坦啶的肝毒性促進(jìn)因子;而兒童多對(duì)水楊酸鹽毒性敏感,常可引起微囊泡性脂肪肝及Reye′綜合征。(2)性別:相比男性而言,女性更易出現(xiàn)甲基多巴及硝基呋喃肝毒性,而男性易患硫唑嘌呤所致肝炎。(3)營(yíng)養(yǎng)狀況:可通過不同途徑影響肝毒性。例如,肥胖可促進(jìn)氟烷的肝毒性,而禁食及營(yíng)養(yǎng)不良由于消耗肝細(xì)胞谷胱甘肽的儲(chǔ)存,可促進(jìn)撲熱息痛性肝炎。(4)妊娠:亦可為影響因素。例如,大部分四環(huán)素所致嚴(yán)重肝炎可在妊娠婦女接受靜脈用藥時(shí)發(fā)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,孕鼠對(duì)撲熱息痛肝毒性更為敏感,可能由于胎兒及胎盤對(duì)谷胱甘肽過度利用有關(guān)。(5)慢性酒精濫用:促進(jìn)撲熱息痛肝毒性,可能由復(fù)雜機(jī)制引起,包括CYP450的誘導(dǎo),由CYP2E1形成的毒性代謝產(chǎn)物,及由于谷胱甘肽缺陷降低了對(duì)這些代謝產(chǎn)物的抵抗力。(6)藥物相互作用:可由不同途徑產(chǎn)生藥物肝毒性。如:酶的誘導(dǎo)可增加某種藥物的毒性代謝產(chǎn)物,如在利福平-異煙肼合用時(shí),利福平加速了異煙肼向毒性代謝產(chǎn)物的轉(zhuǎn)換;苯巴比妥的酶誘導(dǎo)可因同樣機(jī)制加速抗抑郁藥的肝毒性。相反,酶阻滯亦可起作用,如在三乙酰夾竹桃毒素-雌激素相互作用時(shí),三乙酰夾竹桃毒素通過阻滯CYP3A4,阻滯了雌激素的代謝,導(dǎo)致雌激素過量性膽汁淤積。(7)自體合并的肝臟疾病或肝外疾病:自身合并有急性或慢性肝病并不更易有肝中毒,但在有進(jìn)展性肝病的患者,肝損易于發(fā)生,部分是由于肝容量、對(duì)組織損傷的修復(fù)能力及重生肝細(xì)胞的減少所致。某些肝外疾病可加重藥物的肝毒性,如甲亢可促進(jìn)鹵烷性肝炎,HIV感染加重磺胺甲基異惡唑的肝毒性。(8)炎癥反應(yīng):炎癥反應(yīng)本身可致動(dòng)物對(duì)藥物損傷敏感,亦可能是個(gè)體肝毒性易感性的重要決定因素之一。在急性與慢性炎癥狀態(tài)下可影響藥物毒性的敏感性。在急性炎癥,炎癥調(diào)節(jié)因子的增加會(huì)加速甚至啟動(dòng)細(xì)胞死亡過程,促進(jìn)藥物的肝毒性作用,例如:在人體中,雷尼替丁可導(dǎo)致很輕微并可逆轉(zhuǎn)的異質(zhì)性肝損,而對(duì)于小鼠沒有肝毒性,但當(dāng)預(yù)先用小劑量的脂多糖內(nèi)毒素(LPS)使小鼠對(duì)雷尼替丁肝毒性易感,即可產(chǎn)生類似于人的藥物異質(zhì)性反應(yīng),考慮與LPS導(dǎo)致的炎癥調(diào)節(jié)作用有關(guān)。而在慢性炎癥中,細(xì)胞會(huì)有適應(yīng)的改變以減少藥物的損傷。臨床病理類型及其表現(xiàn)藥物引起的肝細(xì)胞毒性包括幾乎任何急性或慢性肝損害的臨床和病理表現(xiàn),在所有類型中最常見的是急性肝炎。據(jù)報(bào)道由藥物引起的急性肝損傷占因黃疽住院患者的5-10%,占急性肝衰竭的1/3-1/2,而藥物是美國(guó)和歐洲暴發(fā)性肝衰竭最常見原因。藥物性肝損害的主要臨床表現(xiàn)類似于急性黃疽性肝炎或膽汁淤積性肝病,,急性肝炎分3種類型:肝細(xì)胞損傷型(急性肝細(xì)胞性肝炎)最常見,約占52.1%，通常與病毒性肝炎相似,可導(dǎo)致暴發(fā)性肝衰竭和數(shù)天內(nèi)死亡或致隱襲性肝硬化,如氟烷。多表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、納差和轉(zhuǎn)氨酶升高至正常的2倍以上。引起此型肝損害的藥物多見于撲熱息痛、異煙腆、曲格列酮和抗病毒藥等,多在服藥1周到1個(gè)月發(fā)病,停藥后恢復(fù)較快。膽汁淤積型急性膽汁淤積性肝炎約26.2%,,可能被誤解為膽道阻塞。這種類型的損傷可能與免疫介導(dǎo)的門靜脈炎(氯丙嗪)或單獨(dú)歸因于轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的抑制(環(huán)抱菌素A),但預(yù)后較好,不常危及生命,表現(xiàn)為黃疽、瘙癢，ALT中度增加。常見藥物血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、阿莫西林/克拉維酸、冬眠靈、紅霉素等。起病隱匿,服藥時(shí)間都在1個(gè)月以上,停藥后恢復(fù)較慢;混合型(混合性肝炎)約21.5%,多由苯妥英鈉、磺胺類藥物引起。兼具肝細(xì)胞性肝炎和膽汁淤積性肝炎的特點(diǎn)，ALT,和ALP中等至顯著增加,類似于非典型肝炎或顆粒區(qū)肝炎,此外,還可出現(xiàn)急性肝壞死。藥物性肝損害的預(yù)防臨床工作中，可以通過以下幾個(gè)方面盡可能減少或避免藥物性肝損害的發(fā)生：用藥前，認(rèn)真評(píng)價(jià)患者機(jī)體的基礎(chǔ)情況，嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥；對(duì)于曾有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者，選用的藥物、劑量