腦外科醫(yī)師晉升副（主）任醫(yī)師病乳頭狀瘤型腦膜瘤病例報告專題分析

腦外科醫(yī)師晉升副（主）任醫(yī)師病乳頭狀瘤型腦膜瘤病例報告專題分析腦膜瘤起源于蛛網(wǎng)膜細胞，其發(fā)生率約占顱內(nèi)原發(fā)腫瘤13%～19%。大多數(shù)腦膜瘤為良性（WHOⅠ級）約占90%，非典型性（WHOⅡ級）約占4.7%～7.2%，而惡性腦膜瘤（WHOⅢ級）少見，約占1%～3%。其中WHOⅢ級腦膜瘤惡性程度高，臨床少見，具有高復發(fā)和侵襲性生長特點；此類腦膜瘤又可分為橫紋肌樣、乳頭狀瘤型腦膜瘤（papillary

meningioma）。乳頭狀瘤型腦膜瘤好發(fā)于幕上間隙，極少發(fā)生于幕下、椎管內(nèi)及神經(jīng)系統(tǒng)以外。常見的遺傳學改變包括NF2基因在內(nèi)的22q缺失，其次是1p缺失，其中1q缺失可能與患者預后不良有密切關系。華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬武漢兒童醫(yī)院神經(jīng)外科于2016年5月收治1例乳頭狀瘤型腦膜瘤患兒。本研究對這例患兒的臨床資料進行回顧性分析，并結合相關文獻復習，探討乳頭狀瘤型腦膜瘤的臨床、影像及病理學特征。1.臨床資料1.1臨床表現(xiàn)患兒男，1歲11個月，因“發(fā)作性意識喪失伴間斷嘔吐1周”于2016年5月入院。入院1周前起，患兒無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)作性意識喪失、雙眼凝視、口唇發(fā)紫，持續(xù)不到1min后自行緩解；同時伴間斷嘔吐，非噴射性，為胃內(nèi)容物；無腹瀉。門診以“右頂枕占位性病變”收入院。查體：意識清楚，反應欠佳，雙眼球無斜視，向各方向運動正常；四肢肌力Ⅳ級，肌張力正常，生理反射存在；Babinski征左側陽性、右側陰性，Kernig征陰性。1.2影像學檢查頭顱CT示：右頂枕部占位。頭顱MRI平掃+增強示：右側頂枕部占位性病灶，其內(nèi)信號不均勻，可見低信號囊變區(qū)；增強掃描病灶呈明顯強化，其內(nèi)可見多發(fā)低信號影，基底池周圍腦膜明顯異常強化；不除外腫瘤播散（圖1）。

1.3手術治療與預后全麻下行三角區(qū)入路，取腦皮層無血管區(qū)沿腦溝方向切開腦皮層，可見腫瘤組織；腫瘤組織呈魚肉狀，大小約6cm×7cm，質(zhì)地較軟，見脈絡膜前、后動脈向腫瘤供血，血供豐富。邊電凝止血邊分塊切除腫瘤組織下方腫瘤組織質(zhì)地較硬，自腫瘤周圍沿腫瘤與正常腦組織交界處邊電凝止血邊分離腫瘤組織；腫瘤組織部分呈囊性，腫瘤基底部血運尤為豐富，分離腫瘤基底部與正常腦組織邊界，分離至腫瘤基底部觀察供血動脈向腫瘤組織供血，雙極電凝供血動脈，完整切除剩余腫瘤組織。患兒術后無并發(fā)癥，臨床癥狀明顯改善。因患兒年齡小于3歲，考慮早期放療對其產(chǎn)生的不可逆性遠期并發(fā)癥，故在術后病情穩(wěn)定后先給予化療，延期進行放療。術后已隨訪3年，患兒臨床癥狀無加重，無顱內(nèi)壓增高及神經(jīng)功能缺失表現(xiàn)，復查頭顱MRI示腫瘤無復發(fā)；目前仍在繼續(xù)隨訪中。理及免疫組化檢查見圖2。（1）大體標本觀察：為魚肉狀破碎組織，體積6cm×7cm×6cm，質(zhì)地呈中等硬度；（2）光學顯微鏡觀察：腫瘤分界不清，腫瘤細胞大小不等，細胞核圓形、橢圓形或長梭形，部分核內(nèi)可見假包涵體，核分裂像多見，核仁不明顯，胞漿紅染，可見少量瘤巨細胞；部分瘤細胞密集排列，部分區(qū)域瘤細胞圍繞血管，呈假菊形團。免疫組化染色：EMA（+）、S-100（+）、CD99（+）、Ki-67抗原標記指數(shù)為10%，PGP9.5（+）、NF（－）、GFAP（－）、NeuN（－）。病理診斷為乳頭狀瘤型腦膜瘤（WHOⅢ級）。

2.討論腦膜瘤主要起源于蛛網(wǎng)膜絨毛、顆粒以及血管周圍間隙基質(zhì)和脈絡叢。WHO（2016版）將腦膜瘤分為良性腦膜瘤、非典型腦膜瘤、乳頭狀瘤型腦膜瘤、間變性腦膜瘤及橫紋肌樣型腦膜瘤。其中WHOⅢ級的腦膜瘤包括乳頭狀瘤型腦膜瘤、橫紋肌樣腦膜瘤及間變（惡性）腦膜瘤3種。腦膜瘤好發(fā)部位有大腦凸面、矢狀竇旁和大腦鐮旁等；成人多發(fā)于女性，為男性的3倍；兒童患病后最可能出現(xiàn)惡性轉化，而乳頭狀瘤亞型的惡性轉化比例更高。乳頭狀瘤型腦膜瘤是一種罕見的腦膜瘤惡性亞型，常見于兒童和年輕人，侵襲性和復發(fā)率高，遠處轉移并不少見。該腫瘤在組織學上表現(xiàn)為由富含胞質(zhì)、邊界清楚的上皮樣細胞（呈立方形或柱狀）組成，類似轉移性腺癌；腫瘤細胞通常在血管周圍形成乳頭樣結構，或形成融入均一層狀結構的“上皮樣”帶。細胞結構豐富及有絲分裂活性高是該腫瘤具備侵襲性最常見的證據(jù)。雖然乳頭狀結構相當明顯，但是通過仔細搜尋，還是常常能夠發(fā)現(xiàn)更具典型腦膜上皮表現(xiàn)的區(qū)域。自2000年WHO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中將乳頭狀瘤型腦膜瘤定為WHOⅢ級后，從PubMed收錄文獻中檢索到的乳頭狀瘤型腦膜瘤病例中，年齡最小的患者為13歲。本例患兒僅1歲11個月，如此低齡患兒在乳頭狀瘤型腦膜瘤病例中實屬罕見。其臨床癥狀主要表現(xiàn)為進行性反復發(fā)作的神經(jīng)功能缺失癥狀，常見局部浸潤和沿軟腦膜播散，并可轉移至顱外。乳頭狀瘤型腦膜瘤呈浸潤性生長、邊界不清，常有瘤周水腫、囊變，本例患兒的病理檢查結果符合以上特點。乳頭狀瘤型腦膜瘤的MRI表現(xiàn)有一定特點，腫瘤多呈邊界不清、分葉狀、信號不均勻、強化不均勻及瘤周水腫明顯等特點。由于乳頭狀瘤型腦膜瘤常發(fā)生壞死，故MRI呈不均勻強化；腫瘤呈分葉狀主要由于腫瘤生長迅速，呈多中心膨脹性生長。乳頭狀瘤型腦膜瘤呈浸潤性生長侵襲腦組織，所以腫瘤與腦組織分界不清。本例患兒MRI平掃示，病灶T1WI稍低信號、T2WI稍高信號，腫瘤內(nèi)可見多發(fā)囊變信號，腫瘤邊界尚清楚，似可見腫瘤組織與正常腦組織存在一包膜。這主要是患兒年齡較小腫瘤生長呈中心性生長，對周圍腦組織侵襲性處于早期改變。增強掃描示，腫瘤內(nèi)有流空血管影，瘤旁可見腦膜尾征像。這可能是由于腫瘤累及纖維血管組織或存在硬腦膜播散等原因；所以在臨床診治過程中應行全中樞神經(jīng)系統(tǒng)MRI檢查，除外遠處播散轉移。乳頭狀瘤型腦膜瘤的臨床表現(xiàn)無特異性，與一般腦膜瘤鑒別較為困難。需要與以下其他類型的腦膜瘤進行鑒別。（1）良性腦膜瘤：一般出現(xiàn)在大腦凸面、矢狀竇旁、大腦鐮、鞍旁以及橋小腦角區(qū)等部位，MRI大多表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則、無分葉的腫瘤占位表現(xiàn)，基底與腦膜相連，T1WI和T2WI一般呈均勻等信號，增強掃描呈均勻強化；惡性腦膜瘤形態(tài)多呈分葉狀不規(guī)則改變，腫瘤內(nèi)囊變、出血、壞死、鈣化多見，增強掃描腫瘤呈不均勻強化，其中非典型性腫瘤的組織病理學特征表現(xiàn)為：細胞增多、有絲分裂活性增高、彌漫性或板狀生長、核多形性增加且核仁明顯、在顯微鏡下可見壞死灶。（2）橫紋肌樣型腦膜瘤：多發(fā)生于幕上大腦凸面和大腦鐮旁，常見于40～60歲男性，T1WI多呈等信號，T2WI為高信號，其影像學特點與乳頭狀瘤型腦膜瘤相似，瘤旁囊變多見，瘤內(nèi)囊變較為少見；病理學表現(xiàn)為含有相當比例橫紋肌樣形態(tài)細胞，并可形成相對較大的非內(nèi)聚性層狀結構，也可散狀分布。（3）間變型腦膜瘤：為惡性腦膜瘤，其影像學表現(xiàn)與乳頭狀瘤型腦膜瘤相似，腫瘤實質(zhì)內(nèi)信號不均勻，可有囊變、出血、壞死、鈣化等，是由于腫瘤生長迅速、供血不足而引起壞死。另外瘤周水腫非常明顯，瘤周水腫的ADC值較高，病理學表現(xiàn)為更明顯的核及細胞多形性，有絲分裂活性更高，肉眼可見組織壞死。乳頭狀瘤型腦膜瘤的影像學表現(xiàn)有一定的診斷意義，但確診主要還是依靠病理學表現(xiàn)。顯微鏡下可見腫瘤細胞排列緊密，圍繞血管呈假菊形團結構；腫瘤組織中常出現(xiàn)大片壞死及廣泛出血，殘留的部分腫瘤細胞圍繞血管呈單層或復層排列，形成乳頭狀，血管壁外膜增厚及透明變性；部分腫瘤細胞呈巢團狀或散在分布。圍繞血管呈乳頭狀排列的腫瘤細胞具有上皮細胞樣形態(tài)。腫瘤細胞呈柱狀或立方體狀，胞質(zhì)豐富、淡染，胞核呈圓形或卵圓形，核膜增厚呈空泡狀，染色質(zhì)呈粗顆粒，核分裂象多見，無明顯核仁。細胞結構豐富及有絲分裂活性高是該腫瘤具備侵襲性最常見的證據(jù)，聚集的乳頭狀結構與復發(fā)可能性增高有關。腫瘤組織中可同時存在其他亞型腦膜瘤的組織成分，并可藉此與其他腫瘤相鑒別。網(wǎng)狀纖維染色可顯示僅在血管周圍有網(wǎng)狀纖維形成。免疫組化可見EMA（+），Vimentin（+），GFAP（－），S-100（－），Ki-67（+）。但也需要與以下疾病相鑒別，（1）乳頭狀腺癌：EMA及CK陽性，但Vimentin為陰性；（2）乳頭狀室管膜瘤：GFAP為陽性；（3）星形母細胞瘤：具有典型的柵欄樣結構，但缺乏圍繞血管呈放射狀排列的特點。本研究及相關文獻報道的4例患者均行免疫組化檢測，發(fā)現(xiàn)乳頭狀瘤型腦膜瘤中Ki-67均為不同程度陽性，EMA陽性者3例（占75%），S-100陰性者1例（占25%），CK陽性表達2例。后期本課題組還要研究分析腦膜瘤患兒的長鏈非編碼RNA，如CRNDE在腦膜瘤中的表達及與臨床、病理特征的相關性。乳頭狀瘤型腦膜瘤為惡性腦膜瘤的罕見類型，惡性程度高，手術全切者5年復發(fā)率高達70%。乳頭狀瘤型腦膜瘤呈侵襲性生長，術后易復發(fā)及遠處轉移，所以手術時盡可能行SimpsonⅠ級切除。乳頭狀瘤型腦膜瘤術后復發(fā)及遠處轉移的發(fā)生率，除了受手術切除程度影響外，還與腫瘤是否伴有顱骨或腦浸潤、是否侵蝕靜脈竇或重要血管神經(jīng)以及硬膜尾征長度等因素有關。惡性腦膜瘤術后復發(fā)率高，均需行術后放化療。對于未能實現(xiàn)腫瘤全切手術的患者，即使是良性腦膜瘤，術后輔助性放療也能顯著降低腫瘤進展的發(fā)生率。因此對于腫瘤次全切的患者均需行放療。術后放療針對瘤床和殘存腫瘤；WHOⅢ級腦膜瘤放療計劃靶區(qū)在可見腫瘤外擴2～3cm。乳頭狀瘤型腦膜瘤術后行放療可降低復發(fā)率，提高生存率。Jiang等報道1例