39.抗結核病藥(1學時)

抗結核病藥Anti-tuberculosisdrugs

學習目標1.掌握一線抗結核藥的作用原理、特點、用途及不良反應及防治。2.了解二線抗結核藥的作用特點。3.掌握抗結核藥的應用原則。流行病學概況全國現(xiàn)有結核病人600萬左右年死亡人數(shù)25萬左右

WHO估計全球每年發(fā)病人數(shù)約800萬人特別是HIV高發(fā)地區(qū)TB發(fā)病率高一線藥：

異煙肼、利福平、乙胺丁醇、鏈霉素、吡嗪酰胺二線藥：

卡那霉素、阿米卡星、PAS、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、氨硫脲、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、乙硫異煙胺

異煙肼（isoniazid,rimifon,雷米封）是抗TB作用最強的首選藥【優(yōu)點】1.給藥途徑廣：

po、im、v、腔內(nèi)2.穿透力強，體內(nèi)分布均勻：

Vd=0.6L/kg（1）可透入細胞內(nèi)，殺死巨噬細胞內(nèi)TB菌（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織（3）腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿3.耐藥性可產(chǎn)生，但無交叉耐藥

（1）耐藥菌對人體毒力

，治療仍有效（2）耐藥不持久（3）與其他藥無交叉耐藥（4）合并用藥，顯著

其耐藥性4.療效好，毒性低【作用特點及機制】作用強：MIC0.025

g/ml

低濃度抑菌，高濃度殺菌(10

g/ml）

對繁殖期作用更強（浸潤性、急粟）【機理】抑制胞壁分支菌酸合成，使細胞喪失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。專一性強【藥動學】吸收：快而完全，F(xiàn)為90%，1~2小時達峰值濃度

t1/22~3小時（慢代謝型）分布：均勻，通透性好，可廣泛分布于腦，胸、 腹膜腔、淋巴結，纖維病灶等代謝：肝乙?；?、慢型）排泄：原型和代謝產(chǎn)物（乙酰異煙肼、異煙酸）由尿排泄快代謝型（黃種人占50%）：乙酰異煙肼

易致肝損害異煙肼乙酰異煙肼（肝損害）乙酰化（肝）慢代謝型（黃種人占26%）：原型異煙肼

易致神經(jīng)系統(tǒng)毒性

【臨床應用】

治療各型結核的首選藥，聯(lián)合用藥輕癥早期或預防可單獨用藥1.急粟、結腦：大劑量（10~20

mg/kg/d）

口服或靜滴2.普通結核：1次/d晨起空腹頓（0.2~0.3/d） 2~3次/w較大劑量間歇療法【不良反應】1.神經(jīng)系統(tǒng)

（1）C.N.S一般劑量偶有失眠、頭昏、輕度精神興奮，可逐漸消失大劑量（

500mg/d，或慢乙?；停?可致精神失常：如興奮、神經(jīng)錯亂、驚厥等

癲癇、精神病史、嗜酒者慎用

（2）周圍神經(jīng)炎四肢麻木、肌震顫、痛覺過敏、肌萎縮等 原因：VitB6缺乏所致

異煙肼結構與B6相似，與B6競爭性拮抗，阻礙B6形成輔酶

B6排泄

異煙肼與B6形成穩(wěn)定的腙類化合物，B6利用

要補充VitB6谷氨酸脫羧酶（B6）脫羧

-氨基丁酸2.肝毒性可致暫時性轉氨酶

、黃疸、肝小葉壞死，快代謝型易見（為乙酰異煙肼所致）

定期查肝功能與利福平、吡嗪酰胺合用時尤應注意

【藥物相互作用】

1.肝藥酶抑制作用，苯妥英鈉、雙香豆素、交感胺的血濃度2.VitB6、皮質激素本藥療效3.乙醇增加其肝毒性利福平（rifampicin）

為利福霉素的人工半合成品廣譜抗菌藥【抗菌作用】G-桿菌：變形、大腸、流感衣原體、支原體某些病毒廣譜G+、G-球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎奈瑟菌TB麻風桿菌強敏感機理：抑制依賴DNA的RNA多聚酶

阻mRNA合成

抑菌、殺菌耐藥性：易產(chǎn)生；不宜單用?？赡苁?/p>

RNA多聚酶β亞單位突變，結合減少【藥動學】吸收：口服吸收好，F(xiàn)為90%-95%，維持12h，餐后服，主張晨頓服，與PAS合用應間隔6h分布：均勻代謝：乙?；判梗褐饕獮槟懼?、腎排 不宜尿、大便、唾液、痰、淚液呈橘紅色；鞏膜、皮膚可黃染【臨床應用】1.結核適合于各型結核，聯(lián)合用藥2.麻風為聯(lián)合用藥的必要組分，作用快、強3.其他細菌感染耐藥金葡及其他細菌感染：如：肺炎、肺膿腫、心內(nèi)膜炎、敗血癥、膽道感染、細菌性腦膜炎、沙眼、病毒性角膜炎等【不良反應】1.消化道刺激癥狀2.肝毒性：轉氨酶

、肝腫大、黃疸等定期復查肝功能3.過敏反應：皮疹、藥熱、血小板及白細胞

或“流感綜合征”—多見于大劑量間歇療法（1~2次/w）4.神經(jīng)系統(tǒng)：偶可有嗜睡、共濟失調、精神紊亂等5.致畸：早孕禁用6.肝藥酶誘導

自身誘導

加速某些藥物代謝：皮質激素、雌激素、口服避孕藥、雙香豆素、普萘洛爾、地高辛、巴比妥類等利福噴?。╮ifapentine）利福定（rifandin）抗菌機制、臨床應用、不良反應等均同利福平，有交叉耐藥利福噴汀為長效，2次/w，與利福平每日給藥療效相當乙胺丁醇（Ethambutol）1.抗菌作用為一線抗結核藥，細胞內(nèi)、外抗菌，對耐藥株有效，但對其他細菌無效機制：與Mg2+結合抑制RNA合成2.臨床應用（1）單用可產(chǎn)生耐藥性，需聯(lián)合用藥 （2）以15mg/kg/d為宜

3.不良反應：少見（1）球后視神經(jīng)炎：視力

，紅綠色盲，可逆性與劑量療程有關。劑量=15mg/kg/d時，視覺障礙

1%劑量

25mg/kg/d時，視覺障礙達5%需定期做眼科檢查（2）其他：偶有過敏反應，肝損，高尿酸血癥鏈霉素（streptomycin）治療TB的第一個藥物對浸潤性、粟粒性結核療效好（接近異煙肼）穿透力差（Vd=0.25l/kg）：

易產(chǎn)生耐藥性，必聯(lián)合用藥毒性大，

1g/d為宜，或2-3次/w，療程2~3月難進入細胞，對纖維化、干酪化厚壁空洞、骨結核、結腦療效差吡嗪酰胺（pyrazinamide）抗結核作用中等（酸性環(huán)境殺菌，在pH=7時無活性）

口服易吸收，通透性好（細胞內(nèi)、腦脊液可達高濃度）無交叉耐藥毒性較大

肝損害：轉氨酶

、黃疸誘發(fā)痛風、關節(jié)痛等（減少尿酸排泄）現(xiàn)改為低劑量、短療程作短療程強化治療

對氨水楊酸（para-aminosalicylicacid，PAS）

作用弱，為二線抗TB藥毒性小單用耐藥慢（4月才產(chǎn)生）作為聯(lián)合化療的輔助用藥抗結核藥的用藥原則1.早期用藥如早期浸潤性結核（1）病灶區(qū)血液供應未受損害，藥物易達病灶區(qū)（2）病變可復性大，修復機能強

（3）結核桿菌對藥物敏感性高重點2.聯(lián)合用藥目的:（1）

療效（2）延緩耐藥性產(chǎn)生（3）

毒性（適當降低單藥劑量）用法:以異煙肼為基礎，加1~2種均可；重癥（急粟、腎結核、結腦）可三聯(lián)、四聯(lián)

3.堅持全療程規(guī)律用藥（1）長療程法（18個月）①初始：較強藥物聯(lián)合治療6~9個月左右

癥狀消失、空洞關閉、痰菌陰性②鞏固療效：繼續(xù)用藥至少一年?？陕?lián)合用藥或間歇療法（2次/w）（2）短程療法（6個月，2HRZ/4HR）為強效療法——適于初治

①一線藥三聯(lián)或四聯(lián)2個月

②異煙肼+利福平4個月（可間歇療法）

優(yōu)點：1.療效好，復發(fā)率低 2.患者順應性好，康復早