細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視

21/26細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視第一部分免疫逃逸的細(xì)胞機(jī)制 2第二部分抗原呈現(xiàn)缺陷的逃逸策略 4第三部分細(xì)胞表面的免疫抑制受體 7第四部分微環(huán)境中的免疫抑制作用 11第五部分免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)異常 14第六部分細(xì)胞質(zhì)異體的產(chǎn)生 17第七部分誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受 19第八部分免疫檢查點(diǎn)抑制劑的逃逸作用 21

第一部分免疫逃逸的細(xì)胞機(jī)制關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【TCR識(shí)別逃逸】

1.腫瘤細(xì)胞表面抗原突變或丟失，導(dǎo)致TCR無(wú)法識(shí)別和結(jié)合。

2.腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1、CTLA-4等抑制性分子，阻斷TCR信號(hào)傳導(dǎo)。

3.腫瘤細(xì)胞通過(guò)抗原調(diào)控機(jī)制，下調(diào)或沉默TCR識(shí)別的抗原。

【腫瘤微環(huán)境抑制】

免疫逃逸的細(xì)胞機(jī)制

細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視是惡性細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)識(shí)別和清除的能力，是腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵機(jī)制。免疫逃逸的細(xì)胞機(jī)制復(fù)雜多樣，涉及多個(gè)途徑和信號(hào)分子。

1.抗原表達(dá)的喪失或改變

細(xì)胞可以通過(guò)喪失或改變抗原表達(dá)來(lái)逃逸免疫監(jiān)視。

-抗原丟失：腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)染色體缺失、點(diǎn)突變或剪接變異等遺傳改變來(lái)丟失特異性抗原，從而躲避T細(xì)胞識(shí)別。

-抗原修飾：腫瘤細(xì)胞還可以通過(guò)翻譯后修飾，例如糖基化或磷酸化，改變抗原表位，從而降低其對(duì)MHC分子的親和力，并降低T細(xì)胞識(shí)別效率。

2.免疫檢查點(diǎn)的上調(diào)

免疫檢查點(diǎn)是免疫細(xì)胞表面表達(dá)的受體，可調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化和抑制。腫瘤細(xì)胞可以上調(diào)免疫檢查點(diǎn)配體，例如PD-L1和CTLA-4，與免疫細(xì)胞上的受體結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化。

-PD-1/PD-L1通路：PD-1是一種T細(xì)胞表面受體，在與PD-L1配體結(jié)合后，抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞毒性功能。

-CTLA-4通路：CTLA-4是一種T細(xì)胞表面受體，在與B7家族配體結(jié)合后，抑制T細(xì)胞活化和增殖。

3.免疫抑制作劑的產(chǎn)生

腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生免疫抑制作劑，抑制免疫細(xì)胞的功能。

-細(xì)胞因子：腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生IL-10、TGF-β等細(xì)胞因子，抑制T細(xì)胞增殖和殺傷功能。

-酶：腫瘤細(xì)胞可產(chǎn)生IDO和Arginase等酶，耗竭T細(xì)胞必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，抑制其增殖和功能。

4.免疫細(xì)胞的抑制

腫瘤細(xì)胞可以抑制免疫細(xì)胞的活性和功能。

-抑制性細(xì)胞：腫瘤細(xì)胞可以募集或誘導(dǎo)髓系抑制細(xì)胞（MDSC）和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）等抑制性細(xì)胞，抑制T細(xì)胞活化和殺傷功能。

-凋亡通路：腫瘤細(xì)胞可以激活Fas和TRAIL等凋亡通路，誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡，從而逃避免疫清除。

5.腫瘤微環(huán)境的改變

腫瘤微環(huán)境的改變可以促進(jìn)免疫逃逸。

-基質(zhì)重塑：腫瘤細(xì)胞可以重塑細(xì)胞外基質(zhì)，形成致密的基質(zhì)屏障，阻礙免疫細(xì)胞的滲透和活化。

-血管生成：腫瘤細(xì)胞可促進(jìn)血管生成，增加營(yíng)養(yǎng)供給和氧合，同時(shí)為免疫細(xì)胞的滲透和功能創(chuàng)造障礙。

-低氧：腫瘤微環(huán)境中的低氧狀態(tài)可抑制T細(xì)胞活化和增殖，促進(jìn)免疫逃逸。

6.其他機(jī)制

此外，腫瘤細(xì)胞還可能利用以下機(jī)制逃逸免疫監(jiān)視：

-自噬：自噬是細(xì)胞清除受損或多余組分的機(jī)制，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)自噬降解MHC分子，從而逃逸T細(xì)胞識(shí)別。

-細(xì)胞異質(zhì)性：腫瘤細(xì)胞具有異質(zhì)性，不同亞群的細(xì)胞可能表達(dá)不同的抗原或免疫抑制劑，造成逃避免疫監(jiān)視的異質(zhì)性。

-表觀遺傳調(diào)控：表觀遺傳修飾，例如DNA甲基化和組蛋白修飾，可以調(diào)節(jié)免疫相關(guān)基因的表達(dá)，影響腫瘤細(xì)胞的免疫原性。第二部分抗原呈現(xiàn)缺陷的逃逸策略關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)MHC-I下調(diào)

1.MHC-I分子是抗原呈遞給CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTLs）的關(guān)鍵分子。

2.腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)下調(diào)MHC-I表達(dá)來(lái)規(guī)避CTLs的識(shí)別和殺傷，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。

3.MHC-I下調(diào)的機(jī)制包括：基因突變、表觀遺傳沉默、蛋白酶體降解和內(nèi)化運(yùn)輸異常。

MHC-II下調(diào)

1.MHC-II分子負(fù)責(zé)將抗原呈遞給CD4+輔助T細(xì)胞。

2.腫瘤細(xì)胞通過(guò)下調(diào)MHC-II表達(dá)可以逃避CD4+輔助T細(xì)胞的激活，阻礙抗腫瘤免疫應(yīng)答。

3.MHC-II下調(diào)的機(jī)制與MHC-I下調(diào)相似，包括基因突變、表觀遺傳異常和蛋白水解。

非經(jīng)典MHC的表達(dá)

1.非經(jīng)典MHC分子MHC-I相關(guān)鏈蛋白（MICA）和MHC-I相關(guān)鏈蛋白B（MICB）在腫瘤細(xì)胞中異常表達(dá)。

2.MICA和MICB可以激活自然殺傷（NK）細(xì)胞，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞殺傷。

3.腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)MICA/MICB表達(dá)來(lái)觸發(fā)NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，從而逃避經(jīng)典MHC途徑介導(dǎo)的免疫監(jiān)視。

免疫檢查點(diǎn)分子上調(diào)

1.免疫檢查點(diǎn)分子，如PD-1和CTLA-4，負(fù)責(zé)抑制T細(xì)胞活化和免疫應(yīng)答。

2.腫瘤細(xì)胞通過(guò)上調(diào)免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)來(lái)耗竭T細(xì)胞并抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。

3.免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的出現(xiàn)為靶向免疫檢查點(diǎn)分子并恢復(fù)T細(xì)胞功能提供了新的免疫治療策略。

細(xì)胞外基質(zhì)重塑

1.腫瘤細(xì)胞周邊的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）可以影響免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和功能。

2.腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和透明質(zhì)酸合酶（HAS）等因子來(lái)重塑ECM，創(chuàng)建免疫抑制性微環(huán)境，阻礙免疫細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤殺傷。

3.靶向ECM重塑的治療策略有望提高免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)和抗腫瘤活性。

腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的極化

1.腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）在腫瘤免疫中發(fā)揮復(fù)雜的雙重作用。

2.極化到M2型TAMs可以促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、血管生成和免疫抑制，而極化到M1型TAMs則具有抗腫瘤活性。

3.腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)釋放細(xì)胞因子和趨化因子來(lái)調(diào)節(jié)TAMs的極化，從而營(yíng)造有利于腫瘤進(jìn)展的免疫微環(huán)境?？乖尸F(xiàn)缺陷的逃逸策略

抗原呈遞缺陷（APD）是腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視的常見(jiàn)策略。這種策略通過(guò)抑制抗原呈遞途徑的各個(gè)步驟來(lái)限制腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的識(shí)別和激活免疫應(yīng)答。

I類MHCI缺陷

*β2微球蛋白缺陷：β2微球蛋白是人體I類MHC的必需組成部分。其缺失會(huì)導(dǎo)致I類MHC復(fù)合物的組裝和表達(dá)受阻，從而抑制肽抗原的呈遞。

*TAP1、TAP2缺陷：TAP1和TAP2蛋白組成的轉(zhuǎn)運(yùn)體將肽抗原從細(xì)胞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，與I類MHC結(jié)合。TAP缺陷阻止了肽的轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致MHC-肽復(fù)合物的減少。

*ERAP1、ERAP2缺陷：ERAP1和ERAP2蛋白酶參與肽抗原的加工修飾。它們的缺陷會(huì)破壞抗原的加工，導(dǎo)致呈遞肽庫(kù)的改變。

*calnexin缺陷：calnexin蛋白參與I類MHC的糖基化和折疊，促進(jìn)其穩(wěn)定和表達(dá)。calnexin缺陷會(huì)干擾MHC的正常表達(dá)和抗原呈遞。

II類MHCII缺陷

*CIITA缺陷：CIITA（主類II轉(zhuǎn)錄激活因子）是MHCII表達(dá)的核心調(diào)節(jié)因子。CIITA缺陷抑制MHCII的啟動(dòng)子和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致MHCII的表達(dá)缺失。

*MHCIIα鏈或β鏈缺陷：MHCII復(fù)合物由α鏈和β鏈組成。任何鏈的缺陷都會(huì)阻止MHCII的組裝和表達(dá)。

*DM缺陷：DM蛋白是MHCII肽抗原的交換因子。DM缺陷導(dǎo)致MHCII-肽復(fù)合物的形成受損。

*HLA-DM和HLA-DO缺陷：HLA-DM和HLA-DO蛋白共同參與MHCIIα鏈的穩(wěn)定和抗原載入。它們的缺陷會(huì)破壞MHCII的表達(dá)和抗原呈遞。

其他抗原呈遞缺陷

*CD1缺陷：CD1分子呈遞脂質(zhì)抗原給NKT細(xì)胞。CD1缺陷會(huì)限制脂質(zhì)抗原的識(shí)別和NKT細(xì)胞的激活。

*FcγRIIB缺陷：FcγRIIB受體介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞吞噬（ADCC）。FcγRIIB缺陷抑制ADCC，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞逃避抗體介導(dǎo)的免疫應(yīng)答。

*免疫球蛋白超家族分子表達(dá)缺失：某些免疫球蛋白超家族分子，如B7-H1和PD-L1，與免疫細(xì)胞上的抑制受體結(jié)合，抑制免疫應(yīng)答。這些分子的缺失可以恢復(fù)免疫細(xì)胞的功能。

抗原呈遞缺陷的臨床意義

抗原呈遞缺陷是許多腫瘤類型的常見(jiàn)逃逸策略。它可以抑制免疫細(xì)胞的識(shí)別和激活，從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和存活。了解抗原呈遞缺陷的機(jī)制對(duì)于開(kāi)發(fā)針對(duì)腫瘤的免疫治療策略至關(guān)重要。可以通過(guò)恢復(fù)MHC表達(dá)、改善抗原加工或阻斷抑制性分子來(lái)克服抗原呈遞缺陷，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。第三部分細(xì)胞表面的免疫抑制受體關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)細(xì)胞表面的免疫抑制受體

1.細(xì)胞表面的免疫抑制受體(IRs)是一類表達(dá)于免疫細(xì)胞表面的受體，它們與配體結(jié)合后可以抑制免疫反應(yīng)。

2.IRs可以調(diào)控免疫細(xì)胞的活化、增殖、凋亡和細(xì)胞因子產(chǎn)生等多種功能。

3.IRs在免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)維持、免疫耐受以及免疫逃逸中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

PD-1/PD-L1途徑

1.PD-1/PD-L1途徑是免疫抑制受體家族中研究最為深入的途徑之一。

2.PD-1是一種表達(dá)于T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞表面的免疫抑制受體，它與配體PD-L1和PD-L2結(jié)合后可以抑制T細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子產(chǎn)生。

3.PD-1/PD-L1途徑在腫瘤免疫逃避中發(fā)揮著重要作用，因此靶向該途徑已成為腫瘤免疫治療的熱點(diǎn)。

CTLA-4途徑

1.CTLA-4是一種表達(dá)于T細(xì)胞表面的免疫抑制受體，它與配體B7-1和B7-2結(jié)合后可以抑制T細(xì)胞的活化和增殖。

2.CTLA-4在免疫耐受的維持中發(fā)揮著重要的作用。

3.靶向CTLA-4途徑已成為自身免疫性疾病和腫瘤免疫治療的有效方法。

LAG-3途徑

1.LAG-3是一種表達(dá)于T細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表面的免疫抑制受體，它與配體MHC-II和FGL1結(jié)合后可以抑制T細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子產(chǎn)生。

2.LAG-3途徑在腫瘤免疫逃避和慢性感染中發(fā)揮著重要的作用。

3.靶向LAG-3途徑有望成為腫瘤免疫治療和慢性感染治療的新策略。

TIM-3途徑

1.TIM-3是一種表達(dá)于T細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表面的免疫抑制受體，它與配體Gal-9和HMGB1結(jié)合后可以抑制T細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子產(chǎn)生。

2.TIM-3途徑在腫瘤免疫逃避和慢性感染中發(fā)揮著重要的作用。

3.靶向TIM-3途徑有望成為腫瘤免疫治療和慢性感染治療的新策略。

TIGIT途徑

1.TIGIT是一種表達(dá)于T細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞表面的免疫抑制受體，它與配體CD155和CD112結(jié)合后可以抑制T細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子產(chǎn)生。

2.TIGIT途徑在腫瘤免疫逃避和慢性感染中發(fā)揮著重要的作用。

3.靶向TIGIT途徑有望成為腫瘤免疫治療和慢性感染治療的新策略。細(xì)胞表面的免疫抑制受體

細(xì)胞表面的免疫抑制受體（ISRs）是一種表達(dá)于免疫細(xì)胞上的分子，它們通過(guò)與表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞（APC）和T細(xì)胞表面的配體結(jié)合，抑制免疫反應(yīng)。

功能

ISRs的主要功能是維持免疫穩(wěn)態(tài)、防止過(guò)度免疫反應(yīng)和自身免疫疾病。它們通過(guò)抑制T細(xì)胞活化、增殖和效應(yīng)器功能來(lái)實(shí)現(xiàn)免疫抑制。

類型

ISRs可分為以下幾類：

*程序性死亡受體（PD-1）：與配體PD-L1和PD-L2結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞毒作用。

*細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）：與配體B7-1和B7-2結(jié)合，阻斷T細(xì)胞共刺激信號(hào)，抑制T細(xì)胞增殖和效應(yīng)器功能。

*淋巴細(xì)胞激活基因3（LAG-3）：與配體MHCII分子（尤其是MHCIIdimers）結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子產(chǎn)生。

*T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白域蛋白（TIM）：與配體GAL-9和HMGB1結(jié)合，抑制T細(xì)胞增殖、效應(yīng)器功能和細(xì)胞因子產(chǎn)生。

*T細(xì)胞免疫受體（TIGIT）：與配體CD155和CD112結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化、細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞毒作用。

在免疫逃逸中的作用

在癌癥和慢性感染中，腫瘤細(xì)胞和病原體可表達(dá)ISRs或其配體，以躲避免疫監(jiān)視。通過(guò)與免疫細(xì)胞上的ISRs結(jié)合，腫瘤細(xì)胞和病原體可以抑制T細(xì)胞活化，促進(jìn)免疫逃逸。

臨床意義

ISRs靶向免疫治療是癌癥和慢性感染治療的新興策略。PD-1和CTLA-4抑制劑已成功用于治療多種類型的癌癥和自身免疫疾病。LAG-3、TIM和TIGIT抑制劑目前正在臨床試驗(yàn)中，有望進(jìn)一步提高免疫治療的療效。

具體機(jī)制

PD-1：與配體PD-L1和PD-L2結(jié)合后，磷酸化PD-1內(nèi)區(qū)酪氨酸，募集SHP-2磷酸酶，導(dǎo)致T細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)受阻，抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞毒作用。

CTLA-4：與配體B7-1和B7-2結(jié)合后，招募SHP-2磷酸酶，抑制T細(xì)胞共刺激信號(hào)傳導(dǎo)，阻斷T細(xì)胞增殖和效應(yīng)器功能。

LAG-3：與配體MHCII分子結(jié)合后，抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子產(chǎn)生。其確切機(jī)制尚不完全清楚，可能涉及干擾TCR信號(hào)傳導(dǎo)或誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。

TIM：與配體GAL-9和HMGB1結(jié)合后，抑制T細(xì)胞增殖、效應(yīng)器功能和細(xì)胞因子產(chǎn)生。其確切機(jī)制可能涉及阻斷T細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)或誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。

TIGIT：與配體CD155和CD112結(jié)合后，抑制T細(xì)胞活化、細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞毒作用。其確切機(jī)制尚不完全清楚，可能涉及抑制TCR信號(hào)傳導(dǎo)或誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭。

結(jié)論

細(xì)胞表面的免疫抑制受體在維持免疫穩(wěn)態(tài)和防止過(guò)度免疫反應(yīng)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。然而，在癌癥和慢性感染中，腫瘤細(xì)胞和病原體可利用ISRs促進(jìn)免疫逃逸。ISRs靶向免疫治療已成為癌癥和慢性感染治療的有效策略。第四部分微環(huán)境中的免疫抑制作用關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細(xì)胞

1.調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）：抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活和增殖。

2.髓系抑制細(xì)胞（MDSCs）：抑制免疫細(xì)胞功能，促進(jìn)腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移。

3.M2巨噬細(xì)胞：產(chǎn)生促腫瘤因子，抑制抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答。

細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的免疫調(diào)節(jié)作用

1.基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）：降解ECM，釋放促腫瘤因子和生長(zhǎng)因子，促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。

2.纖連蛋白：與integrin相互作用，激活腫瘤細(xì)胞的信號(hào)通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和存活。

3.透明質(zhì)酸（HA）：形成腫瘤微環(huán)境中的屏障，阻礙免疫細(xì)胞浸潤(rùn)。

血管生成和免疫抑制

1.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）：促進(jìn)腫瘤血管生成，提供腫瘤細(xì)胞必要的營(yíng)養(yǎng)和氧氣，運(yùn)輸抑制免疫細(xì)胞。

2.血管生成素：誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。

3.血管生成抑制劑：阻斷腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。

免疫檢查點(diǎn)分子

1.程序性死亡受體1（PD-1）：與配體PD-L1和PD-L2結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞毒性。

2.細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）：與B7分子結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化和增殖。

3.抗PD-1/CTLA-4抗體：阻斷免疫檢查點(diǎn)分子，增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤活性。

細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路

1.Ras/Raf/MEK/ERK通路：促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、生存和轉(zhuǎn)移，抑制免疫細(xì)胞功能。

2.PI3K/AKT/mTOR通路：調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝和免疫應(yīng)答，在免疫逃逸中發(fā)揮作用。

3.JAK/STAT通路：激活轉(zhuǎn)錄因子STAT3，抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫。微環(huán)境中的免疫抑制作用

腫瘤微環(huán)境(TME)是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，包含多種細(xì)胞類型、細(xì)胞因子、趨化因子和其他分子。TME的特征之一是免疫抑制作用，它通過(guò)多種機(jī)制使腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和攻擊。

細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫抑制

TME中產(chǎn)生多種免疫抑制性細(xì)胞因子，包括白細(xì)胞介素(IL)-10、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)。這些細(xì)胞因子通過(guò)抑制效應(yīng)T細(xì)胞活性、促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)發(fā)育以及調(diào)節(jié)抗原呈遞細(xì)胞(APC)功能來(lái)抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*IL-10：IL-10是一種強(qiáng)大的免疫抑制性細(xì)胞因子，可以抑制效應(yīng)T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性，并誘導(dǎo)Treg發(fā)育。它還通過(guò)下調(diào)MHCI表達(dá)和抑制APC功能來(lái)抑制抗原呈遞。

*TGF-β：TGF-β是一種多功能細(xì)胞因子，具有廣泛的免疫抑制作用。TGF-β可抑制T細(xì)胞活化和增殖，誘導(dǎo)Treg發(fā)育，并促進(jìn)髓系抑制細(xì)胞(MDSC)的產(chǎn)生。

*VEGF：VEGF主要是一種血管生成因子，但也參與免疫抑制。VEGF可以抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的成熟和功能，并促進(jìn)Treg歸巢腫瘤位點(diǎn)。

調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞

TME中存在多種調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞，包括Treg、MDSC和髓系源性抑制細(xì)胞(MDSC)。這些細(xì)胞通過(guò)抑制效應(yīng)T細(xì)胞活性、促進(jìn)腫瘤耐受和調(diào)節(jié)APC功能來(lái)抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*Treg：Treg是一類抑制性T細(xì)胞，其特征在于表達(dá)高水平的FOXP3轉(zhuǎn)錄因子。Treg通過(guò)多種機(jī)制抑制免疫反應(yīng)，包括抑制效應(yīng)T細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性，以及下調(diào)APC功能。

*MDSC：MDSC是一類未成熟的髓系細(xì)胞，具有免疫抑制性功能。MDSC通過(guò)產(chǎn)生免疫抑制性細(xì)胞因子，抑制T細(xì)胞激活和增殖，以及促進(jìn)調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞的產(chǎn)生。

*MDSC：MDSC是一類雜質(zhì)性細(xì)胞群，具有免疫抑制性功能。MDSC通過(guò)產(chǎn)生免疫抑制性細(xì)胞因子，抑制T細(xì)胞激活和增殖，以及促進(jìn)調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞的產(chǎn)生。

細(xì)胞間相互作用

TME中的細(xì)胞間相互作用也可以促進(jìn)免疫抑制。例如，腫瘤細(xì)胞可以表達(dá)免疫檢查點(diǎn)分子，例如PD-L1和CTLA-4，這些分子與T細(xì)胞上的免疫檢查點(diǎn)受體結(jié)合，抑制T細(xì)胞活化和功能。此外，TME中的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)可以提供物理屏障，阻礙免疫細(xì)胞滲入腫瘤。

微環(huán)境因素

TME中的微環(huán)境因素，例如低氧和酸性，也可以促進(jìn)免疫抑制。低氧可抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞毒性，誘導(dǎo)Treg發(fā)育并促進(jìn)MDSC產(chǎn)生。酸性環(huán)境可以通過(guò)改變細(xì)胞因子活性、抑制APC功能以及促進(jìn)調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞的產(chǎn)生來(lái)抑制免疫反應(yīng)。

結(jié)論

微環(huán)境中的免疫抑制作用是腫瘤細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視和維持腫瘤生長(zhǎng)的關(guān)鍵機(jī)制。通過(guò)了解這些機(jī)制，我們可以開(kāi)發(fā)針對(duì)免疫抑制的治療策略，以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)和改善癌癥患者的預(yù)后。第五部分免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)異常關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)【免疫細(xì)胞功能障礙】：

1.免疫細(xì)胞活化受損：異常的免疫細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)或受體表達(dá)，導(dǎo)致免疫細(xì)胞對(duì)抗原刺激的應(yīng)答能力降低。

2.免疫細(xì)胞抑制增強(qiáng)：免疫抑制細(xì)胞過(guò)度活化或調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞功能增強(qiáng)，抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

3.免疫細(xì)胞耗竭：持續(xù)的抗原刺激導(dǎo)致免疫細(xì)胞過(guò)度激活，最終導(dǎo)致功能喪失和凋亡。

【免疫檢查點(diǎn)通路異?！浚?/p>

免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)異常

免疫監(jiān)視是一種復(fù)雜的生物學(xué)過(guò)程，免疫系統(tǒng)通過(guò)識(shí)別和消除異?；蚴軗p的細(xì)胞，從而保護(hù)機(jī)體免受感染和腫瘤等疾病的侵害。細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視是腫瘤細(xì)胞和某些病原體的一種重要策略，它們通過(guò)調(diào)控免疫細(xì)胞的活性或功能來(lái)避免被免疫系統(tǒng)清除。

抗原呈遞缺陷

抗原呈遞是免疫監(jiān)視的關(guān)鍵步驟，它涉及將抗原（外來(lái)物質(zhì)片段）呈現(xiàn)給免疫細(xì)胞，以激發(fā)免疫反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞和病毒可以通過(guò)多種機(jī)制干擾抗原呈遞，從而抑制免疫系統(tǒng)對(duì)它們的識(shí)別。

*HLA-I分子下調(diào)：HLA-I分子是細(xì)胞表面表達(dá)的蛋白質(zhì)，負(fù)責(zé)將細(xì)胞內(nèi)抗原呈遞給CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTLs）。腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)抑制HLA-I分子的表達(dá)或運(yùn)輸來(lái)規(guī)避CTLs的識(shí)別。

*β2-微球蛋白缺失：β2-微球蛋白是一種必需的伴侶蛋白，與HLA-I分子結(jié)合后才能將抗原呈遞給CTLs。腫瘤細(xì)胞和病毒可以通過(guò)缺失β2-微球蛋白來(lái)阻礙抗原呈遞。

*抗原加工異常：抗原呈遞需要將蛋白質(zhì)抗原降解成小肽段，并與HLA-I分子結(jié)合。腫瘤細(xì)胞可以破壞這種抗原加工過(guò)程，從而減少HLA-I-抗原復(fù)合物的生成。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）表達(dá)異常

ICIs是一類負(fù)向調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的受體，在維持自身耐受和防止過(guò)度免疫激活方面至關(guān)重要。腫瘤細(xì)胞和病原體經(jīng)常上調(diào)ICIs的表達(dá)，從而抑制T細(xì)胞的活性。

*PD-1：PD-1是一種ICIs，與腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞表面表達(dá)的PD-L1和PD-L2配體結(jié)合后，抑制T細(xì)胞的增殖、細(xì)胞因子產(chǎn)生和細(xì)胞毒性。

*CTLA-4：CTLA-4是一種ICIs，與T細(xì)胞表面表達(dá)的CD80和CD86配體結(jié)合后，抑制T細(xì)胞的激活和增殖。

*TIM-3：TIM-3是一種ICIs，與腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞表面表達(dá)的Galectin-9配體結(jié)合后，抑制T細(xì)胞的抗腫瘤活性。

細(xì)胞因子和趨化因子網(wǎng)絡(luò)失衡

細(xì)胞因子和趨化因子是一類調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞功能和募集的重要信號(hào)分子。腫瘤細(xì)胞和病原體可以產(chǎn)生或調(diào)控這些分子的表達(dá)，從而創(chuàng)造一個(gè)抑制性免疫微環(huán)境。

*TGF-β：TGF-β是一種免疫抑制性細(xì)胞因子，可以抑制T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞的增殖和細(xì)胞毒性，并促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的分化。

*IL-10：IL-10是一種免疫抑制性細(xì)胞因子，可以抑制T細(xì)胞、NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性，并促進(jìn)Tregs的分化。

*VEGF：VEGF是一種血管生成因子，可以在腫瘤微環(huán)境中募集免疫抑制性細(xì)胞，例如髓樣抑制細(xì)胞（MDSCs）。

調(diào)節(jié)性免疫細(xì)胞的積累

Tregs是一種免疫抑制性細(xì)胞，在維持自身耐受和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。腫瘤細(xì)胞和病原體可以誘導(dǎo)Tregs在腫瘤微環(huán)境中積累，從而抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。

*Foxp3+Tregs：Foxp3+Tregs是主要的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群，它們通過(guò)分泌免疫抑制性細(xì)胞因子，與效應(yīng)T細(xì)胞競(jìng)爭(zhēng)獲得必需的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，或直接抑制效應(yīng)T細(xì)胞的活性等方式來(lái)抑制免疫反應(yīng)。

*IL-10+Tr1細(xì)胞：IL-10+Tr1細(xì)胞是另一類調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，它們主要是通過(guò)分泌IL-10來(lái)抑制免疫反應(yīng)。

*Th2細(xì)胞：Th2細(xì)胞是一種促炎性T細(xì)胞亞群，它們?cè)谀承┣闆r下也可以表現(xiàn)出免疫抑制性功能，從而保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫攻擊。

免疫效應(yīng)細(xì)胞的功能障礙

免疫效應(yīng)細(xì)胞，如CTLs和NK細(xì)胞，是細(xì)胞免疫的關(guān)鍵介質(zhì)。腫瘤細(xì)胞和病原體可以使用多種機(jī)制來(lái)抑制這些細(xì)胞的功能。

*FasL表達(dá)異常：FasL是一種細(xì)胞死亡配體，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)上調(diào)FasL的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)CTLs和NK細(xì)胞發(fā)生凋亡。

*TRAIL表達(dá)異常：TRAIL是另一種細(xì)胞死亡配體，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)下調(diào)TRAIL的表達(dá)或產(chǎn)生可溶性TRAIL受體來(lái)逃避TRAIL介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。

*PD-1配體表達(dá)異常：PD-1配體（PD-L1和PD-L2）在腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞表面表達(dá)異常，可以通過(guò)與PD-1結(jié)合抑制CTLs的細(xì)胞毒性。

*NK細(xì)胞抑制性受體表達(dá)異常：NK細(xì)胞抑制性受體（例如KIR和CD94/NKG2C）識(shí)別MHC-I類分子，觸發(fā)抑制信號(hào)，從而抑制NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性。腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)上調(diào)MHC-I類分子或產(chǎn)生可溶性MHC-I類分子片段來(lái)激活這些抑制性受體。第六部分細(xì)胞質(zhì)異體的產(chǎn)生關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)細(xì)胞質(zhì)異體的產(chǎn)生

主題名稱：細(xì)胞質(zhì)異體形成的步驟

1.細(xì)胞質(zhì)異體的形成始于脂滴膜的局部彎曲，形成一個(gè)個(gè)小突起，稱為脂滴萌芽。

2.這些脂滴萌芽逐漸增長(zhǎng)并與其他脂滴萌芽融合，形成更大的脂滴。

3.隨著脂滴逐漸成熟，它們被一層蛋白質(zhì)膜包裹，稱為細(xì)胞質(zhì)異體膜。

主題名稱：參與細(xì)胞質(zhì)異體形成的關(guān)鍵蛋白

細(xì)胞質(zhì)異體的產(chǎn)生

細(xì)胞質(zhì)異體是指由細(xì)胞產(chǎn)生的、通過(guò)免疫反應(yīng)介導(dǎo)的非自身抗原。它們的產(chǎn)生是細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視的關(guān)鍵機(jī)制。細(xì)胞質(zhì)異體的產(chǎn)生主要發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)中，涉及以下幾個(gè)步驟：

1.蛋白質(zhì)翻譯和錯(cuò)誤折疊：

*細(xì)胞翻譯信使RNA(mRNA)以合成蛋白質(zhì)。

*在某些情況下，蛋白質(zhì)會(huì)錯(cuò)誤折疊，導(dǎo)致其暴露異常的疏水區(qū)域。

2.泛素化：

*衣殼蛋白（HSP70、HSP90）會(huì)識(shí)別錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)。

*這些衣殼蛋白與泛素結(jié)合酶相互作用，將泛素連接到錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)上。

3.自噬：

*泛素化的錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)被自噬體包圍。

*自噬體與溶酶體融合，形成自噬溶酶體。

4.穿膜轉(zhuǎn)位：

*在自噬溶酶體內(nèi)，泛素化的錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)會(huì)被剪切并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)中。

*這一過(guò)程由TAP（轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抗原處理）和TAPBPR（TAP結(jié)合蛋白相關(guān)）復(fù)合物介導(dǎo)。

5.肽酶體降解和抗原呈遞：

*穿膜轉(zhuǎn)運(yùn)后的錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)會(huì)被免疫蛋白酶體降解成小肽。

*這些肽與MHC-I分子結(jié)合，并被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞表面。

6.抗原呈遞：

*MHC-I-肽復(fù)合物與CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）上的TCR（T細(xì)胞受體）結(jié)合。

*CTL被激活，釋放穿孔素和顆粒酶，將靶細(xì)胞殺死。

細(xì)胞質(zhì)異體的產(chǎn)生是細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視的有效機(jī)制，它可以掩蓋細(xì)胞表面上的自身抗原，從而避免CTL的攻擊。因此，了解細(xì)胞質(zhì)異體產(chǎn)生的機(jī)制對(duì)于開(kāi)發(fā)新的免疫療法具有重要意義。第七部分誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受

T細(xì)胞耐受是一種免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，通過(guò)消除或抑制對(duì)自身抗原的免疫反應(yīng)，來(lái)防止自身免疫病的發(fā)生。誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受可通過(guò)多種途徑實(shí)現(xiàn)：

中樞耐受

*胸腺負(fù)選擇：在胸腺發(fā)育過(guò)程中，與自身抗原結(jié)合的高親和力T細(xì)胞會(huì)被清除，從而防止對(duì)自身抗原產(chǎn)生反應(yīng)。

*髓質(zhì)內(nèi)負(fù)選擇：自反應(yīng)性T細(xì)胞遷移到髓質(zhì)內(nèi)，并與表達(dá)自身抗原的髓質(zhì)樹(shù)狀細(xì)胞相互作用，從而誘導(dǎo)其凋亡或抑制其活化。

外周耐受

*適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞（Treg）：Treg是抑制性T細(xì)胞亞群，可抑制其他T細(xì)胞的活化和增殖。Treg的活化可通過(guò)自身抗原誘導(dǎo)，從而實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)。

*T細(xì)胞疲乏：持續(xù)的抗原刺激可導(dǎo)致T細(xì)胞功能受損和喪失反應(yīng)性，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受。

*轉(zhuǎn)化性生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）：TGF-β是一種免疫抑制性細(xì)胞因子，可抑制T細(xì)胞活化和增殖，促進(jìn)Treg分化。

*細(xì)胞凋亡：自身抗原可直接誘導(dǎo)自反應(yīng)性T細(xì)胞凋亡，從而清除有潛在危險(xiǎn)的T細(xì)胞。

*T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)阻斷：某些分子，如CTLA-4和PD-1，可抑制TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而抑制T細(xì)胞活化。

誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受的機(jī)制

誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受的機(jī)制非常復(fù)雜，涉及多種分子和信號(hào)通路。關(guān)鍵機(jī)制包括：

*TCR與MHC-抗原復(fù)合物的相互作用：高親和力TCR-pMHC相互作用可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡或抑制其活化。

*共刺激信號(hào)：B7家族分子（如B7-1和B7-2）等共刺激信號(hào)對(duì)于T細(xì)胞活化至關(guān)重要。缺乏共刺激信號(hào)可抑制T細(xì)胞活化。

*免疫檢查點(diǎn)分子：CTLA-4和PD-1等免疫檢查點(diǎn)分子可抑制TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受。

*細(xì)胞因子：TGF-β、白細(xì)胞介素-10（IL-10）和干擾素-γ（IFN-γ）等細(xì)胞因子可調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化和分化，從而影響耐受的誘導(dǎo)。

誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受的臨床應(yīng)用

誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受是治療自身免疫疾病和器官移植排斥反應(yīng)的一種潛在策略。免疫調(diào)節(jié)療法，如抗CTLA-4和抗PD-1抗體，已顯示出在多種自身免疫疾病中誘導(dǎo)耐受的療效。此外，誘導(dǎo)耐受也是器官移植后長(zhǎng)期存活的關(guān)鍵。

結(jié)論

誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受是維持免疫平衡和防止自身免疫病的關(guān)鍵機(jī)制。通過(guò)中樞和外周耐受途徑，免疫系統(tǒng)可消除或抑制對(duì)自身抗原的免疫反應(yīng)。誘導(dǎo)T細(xì)胞耐受的機(jī)制非常復(fù)雜，涉及多種分子和信號(hào)通路。了解這些機(jī)制對(duì)于開(kāi)發(fā)新的免疫調(diào)節(jié)療法來(lái)治療自身免疫疾病和器官移植排斥反應(yīng)至關(guān)重要。第八部分免疫檢查點(diǎn)抑制劑的逃逸作用關(guān)鍵詞關(guān)鍵要點(diǎn)程序性死亡受體-1(PD-1)阻斷

1.PD-1是免疫細(xì)胞表面的一種抑制性受體，與配體PD-L1和PD-L2結(jié)合后抑制T細(xì)胞活化和增殖。

2.PD-1阻斷劑（如納武利尤單抗和帕博利珠單抗）通過(guò)阻斷PD-1和配體之間的相互作用，解除對(duì)T細(xì)胞的抑制，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

3.PD-1阻斷治療已在實(shí)體瘤的治療中取得了顯著療效，但部分患者會(huì)出現(xiàn)耐藥或治療無(wú)效，因此需要探索新的治療策略。

細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4(CTLA-4)阻斷

1.CTLA-4是T細(xì)胞表面另一種抑制性受體，與配體B7-1和B7-2結(jié)合后抑制T細(xì)胞活化和增殖。

2.CTLA-4阻斷劑（如伊匹木單抗）通過(guò)阻斷CTLA-4和配體之間的相互作用，解除對(duì)T細(xì)胞的抑制，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

3.CTLA-4阻斷治療也被用于實(shí)體瘤的治療，與PD-1阻斷劑聯(lián)合使用時(shí)療效更佳，但同樣存在耐藥和不良反應(yīng)的挑戰(zhàn)。

腫瘤細(xì)胞表面分子調(diào)控

1.腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)調(diào)控其表面分子（如主要組織相容性復(fù)合物（MHC）和共刺激分子）來(lái)逃避免疫監(jiān)視。

2.MHC-I分子表達(dá)的缺失或下調(diào)可以使腫瘤細(xì)胞逃避細(xì)胞毒性T細(xì)胞的識(shí)別和殺傷。

3.共刺激分子的缺失或下調(diào)可以抑制T細(xì)胞活化和增殖，從而促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。

免疫抑制細(xì)胞浸潤(rùn)

1.腫瘤微環(huán)境中存在多種免疫抑制細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、骨髓來(lái)源抑制細(xì)胞（MDSC）和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）。

2.這些免疫抑制細(xì)胞分泌抑制性細(xì)胞因子，抑制T細(xì)胞活化和抗腫瘤免疫應(yīng)答。

3.靶向免疫抑制細(xì)胞的治療策略，如Treg耗竭或MDSC抑制，被視為克服免疫逃逸的一種有希望的方法。

腫瘤新生血管化

1.腫瘤新生血管化是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的必要條件，它為腫瘤細(xì)胞提供營(yíng)養(yǎng)和氧氣供應(yīng)。

2.血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及其受體是腫瘤新生血管化的關(guān)鍵調(diào)控因子。

3.靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的治療策略，如抗VEGF抗體和酪氨酸激酶抑制劑，可以抑制腫瘤新生血管化，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

免疫原性細(xì)胞死亡

1.腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)免疫原性細(xì)胞死亡（如凋亡和細(xì)胞焦亡）釋放危險(xiǎn)信號(hào)，激活T細(xì)胞應(yīng)答。

2.放射治療、化學(xué)治療和免疫治療等治療方法可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫原性細(xì)胞死亡，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。

3.促進(jìn)免疫原性細(xì)胞死亡的治療策略是克服免疫逃逸和提高治療效果的潛在靶點(diǎn)。免疫檢查點(diǎn)抑制劑的逃逸作用

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）是一種革命性的癌癥治療方法，通過(guò)解除對(duì)免疫細(xì)胞的抑制來(lái)增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答。然而，腫瘤細(xì)胞可以通過(guò)多種機(jī)制逃逸ICIs的作用，從而限制其治療效果。以下是ICIs常見(jiàn)的逃逸作用：

1.PD-L1表達(dá)上調(diào)：

PD-L1是一種抑制性配體，與免疫細(xì)胞上的PD-1受體結(jié)合，抑制T細(xì)胞活性。腫瘤細(xì)胞在暴露于ICIs治療后，可上調(diào)PD-L1表達(dá)，恢復(fù)對(duì)T細(xì)胞的抑制。

2.MHC-I缺陷：

MHC-I分子負(fù)責(zé)將腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞可通過(guò)失去或下調(diào)MHC-I表達(dá)，逃避T細(xì)胞識(shí)別。一項(xiàng)研究顯示，MHC-I缺陷與ICI治療耐受有關(guān)。

3.腫瘤浸潤(rùn)免疫細(xì)胞（TIM）亞型變化：

TIM的組成在ICI治療中起著至關(guān)重要的作用。ICIs可逆轉(zhuǎn)髓樣抑制細(xì)胞（MDSC）向促炎性M1巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)