非酒精性脂肪性肝炎NASH臨床賽道的百米沖刺誰將成為勝者

非酒精性脂肪性肝炎NASH臨床賽道的百米沖刺，誰將成為勝者？前言非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一種與肥胖、血脂異常、2型糖尿病和代謝綜合征密切相關(guān)的疾病，可能會發(fā)展為肝硬化、終末期肝病甚至肝癌。據(jù)美國肝臟基金會統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，截至2023年8月，美國成年人中有5%的NASH患者（而NAFLD患者高達25%），且FDA尚未批準(zhǔn)任何用于NASH臨床治療的藥物。由于NASH發(fā)病機制復(fù)雜，藥物研發(fā)道路曲折漫長，主要集中FASN、THR-β、NR1H4/FXR、GLP-1R、PPARA、FGF19、FGF21、ACLY等靶點。01NASH基本概念非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是指除酒精和其他明確損肝因素外，肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積或代謝紊亂引起的慢性肝病，包括單純性脂肪肝（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、肝纖維化及肝硬化。2022年9月，柳葉刀子刊發(fā)表的一項針對全球NAFLD流行病學(xué)系統(tǒng)性回顧和薈萃分析顯示，全球成人NAFLD患病率約為32.4%。換句話說，全球平均每3個人中就有1人罹患NAFLD。非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是以脂肪在肝臟的過度積累和炎癥為特征，可由多種因素導(dǎo)致。大約有15%-25%的NAFLD患者會發(fā)展為NASH。NASH一旦發(fā)展為晚期，就會引起肝細(xì)胞增殖喪失及再生能力下降，進而引發(fā)炎癥和肝纖維化，并最終可能導(dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭，甚至發(fā)展為肝癌。02NASH治療靶點研究對NASH生理和病理機制進行全面的研究，尋找潛在的治療靶點和生物標(biāo)志物，對開發(fā)有效的干預(yù)措施和治療方案具有重要意義。目前研究表明，F(xiàn)ASN、THR-β、NR1H4/FXR、GLP-1R、PPARA、FGF19、FGF21、ACLY等靶點的在體內(nèi)的失衡與NASH緊密相關(guān)。根據(jù)EvaluatePharm和Frost&Sullivan的評估，到2025年全球NASH藥物市場預(yù)計將達到350-400億美元。Madrigal公司的THR-β激動劑（Resmetirom）治療NASH的III期臨床達到主要終點和關(guān)鍵次要終點，可能會成為首款獲FDA批準(zhǔn)上市的NASH藥物。Akero公布的FGF21類似物（Efruxifermin）結(jié)果顯示，在IIb期臨床試驗中可改善41％受試者肝纖維化程度，刷新了NASH新藥有效性數(shù)據(jù)。還有今年在減肥領(lǐng)域大火的Retatrutide（GIP/GLP-1/GCG三受體激動劑）在NASH方面的II期臨床數(shù)據(jù)讓人感到驚訝，在98名NAFLD患者中肝臟脂肪顯著減少，且NASH相關(guān)生物標(biāo)志物顯著改善。NASH相關(guān)治療靶點與在研藥物靶點作用機制在研藥物藥理機制FASN失調(diào)導(dǎo)致脂肪變性，影響脂代謝，是NASH發(fā)生病變的一個重要標(biāo)志FASN抑制劑減少肝臟脂肪積累并減輕炎癥THR-β信號傳導(dǎo)失調(diào)破壞代謝平衡，導(dǎo)致脂肪積累和發(fā)生炎癥THR-β激動劑（Resmetirom）調(diào)控代謝穩(wěn)態(tài)并改善脂肪變性NR1H4/FXR失調(diào)導(dǎo)致膽汁酸介導(dǎo)的肝損傷及炎癥反應(yīng)NR1H4/FXR激動劑（Tropifexor、Nidufexor）調(diào)節(jié)膽汁酸代謝和炎癥反應(yīng)GLP-1R功能障礙可能導(dǎo)致胰島素抗性及脂肪變性GLP-1R激動劑（Semaglutide、Liraglutide）提高胰島素敏感性和減少肝臟脂肪變性PPARA信號傳導(dǎo)改變導(dǎo)致脂肪代謝受損和加劇炎癥PPARA激動劑改善脂質(zhì)代謝和炎癥FGF19、FGF21參與NASH病變肝膽汁酸調(diào)節(jié)和能量代謝FGF19類似物（Aldafermin）、FGF21類似物（Efruxifermin）、FGF21受體激動劑（Pegbelfermin）減少脂肪變性和改善肝酶活性ACLY促進脂肪積累ACLY抑制劑（Bempedoic）預(yù)防脂肪肝變性03NASH靶點在研究中的應(yīng)用重組靶點蛋白已用于NASH及其他疾病的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)研究。Guo團隊利用重組人GLP-1受體蛋白（貨號：13944-H02H，義翹神州）發(fā)現(xiàn)并表征了一種新型GLP-1類似物Ecnoglutide。Qiao團隊使用FGF19重組蛋白（貨號：12226-HNAE，義翹神州）處理HepG2細(xì)胞，證實FGFR4介導(dǎo)FRS2α-ERK通路，為靶向FGFR4治療肝細(xì)胞癌提供理論證據(jù)。Hu團隊利用FGF19重組蛋白（義翹神州）進行細(xì)胞增殖和侵襲實驗，發(fā)現(xiàn)在晚期漿液性卵巢癌中，發(fā)現(xiàn)FGF19-FGFR4信號通路可促進卵巢癌增殖和侵襲。[a1]Lee團隊將人FGF21重組蛋白（義翹神州）注射到高血糖小鼠模型，發(fā)現(xiàn)FOXO1抑制劑和FGF21聯(lián)合治療可提高胰島素敏感性。用于表面等離子體共振SPR檢測結(jié)果顯示GLP-1肽類似物（M2和M4）與人GLP-1R重組蛋白（貨號：13944-H02H，義翹神州）的結(jié)合親和力比GLP-1R激動劑（Semaglutide）的高10-30倍。（doi:10.1016/j.molmet.2023.101762）用于免疫印跡WB檢測利用FGF19重組蛋白（貨號：12226-HNAE，義翹神州）或PD（FGFR4抑制劑）處理HepG2細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)FGF19提高P-FRS2α、P-ERK、cyclinE和CDK2表達水平，而PD降低這些蛋白的表達，表明PD能阻斷FGFR介導(dǎo)的FRS2α-ERK信號通路，影響肝細(xì)胞癌的增殖。（doi:10.1371/journal.pone.0234708）用于細(xì)胞增殖和侵襲檢測FGF19通過刺激FGFR4促進卵巢癌的進展。（C）rFGF19重組蛋白（購自義翹神州）促進卵巢癌OVCAR3細(xì)胞增殖，而FGFR4基因敲除會抑制FGF19誘導(dǎo)的OVCAR3細(xì)胞增殖。（D）rFGF19重組蛋白誘導(dǎo)的OVCAR3細(xì)胞侵襲需要FGFR4。（doi:10.3892/or.2015.4212）用于小鼠模型靜脈注射檢測STZ誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型分別接受空白對照組、Compound10、FGF21重組蛋白（購自義翹神州）及聯(lián)合治療（Compound10和FGF21），（A）用藥1小時后測量自由血糖濃度，（B）11天后通過口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）測定血糖水平。（doi:10.1016/j.molmet.2021.101187.）?義翹神州NASH靶點明星產(chǎn)品高純度：THR-βProtein,Human,Recombinant(HisTag),HPLC-verified,Cat:15737-H07EPurity≥95%asdeterminedbySDS,≥90%asdeterminedbySEC-HPLC.GLP-1RProtein,Human,Recombinant(His&AVITag),HPLC-verified,Cat:13944-H49H-BPurity≥95%asdeterminedbySDS,≥95%asdeterminedbySEC-HPLC.【參考文獻】1.Cotter,T.G.&Rinella,M.NonalcoholicFattyLiverDisease2020:TheStateoftheDisease.Gastroenterology158,1851–1864(2020).2.KiarashRiazi,etal.TheprevalenceandincidenceofNAFLDworldwide:asystematicreviewandmeta-analysis.LancetGastroenterolHepatol,2022.DOI:10.1016/S2468-1253(22)00165-03.NASHDefinition&Prevalence-AmericanLiverFoundation./liver-diseases/fatty-liver-disease/nonalcoholic-steatohepatitis-nash/nash-definition-prevalence/.4.vandeWiel,etal.IdentificationofFDA-approveddrugstargetingtheFarnesoidXReceptor.SciRep9,(2019).5.Xu,X.etal.Targetedtherapeuticsandnovelsignalingpathwaysinnon-alcohol-associatedfattyliver/steatohepatitis(NAFL/NASH).SignalTransductionandTargetedTherapyvol.7Preprintat/10.1038/s41392-022-01119-3(2022).6.Sanyal,A.J.etal.Tropifexorfornonalcoholicsteatohepatitis:anadaptive,randomized,placebo-controlledphase2a/btrial.NatMed29,392–400(2023).7.Feng,X.,etal.ATP-citratelyase(ACLY)inlipidmetabolismandatherosclerosis:Anupdatedreview.ProgLipidRes77,101006(2020).8.Henriksson,E.&Andersen,B.FGF19andFGF21fortheTreatmentofNASH—TwoSidesoftheSameCoin?DifferentialandOverlappingEffectsofFGF19andFGF21FromMicetoHuman.FrontiersinEndocrinologyvol.11Preprintat/10.3389/fendo.2020.601349(2020).9.Morrow,M.R.etal.InhibitionofATP-citratelyaseimprovesNASH,liverfibrosis,anddyslipidemia.CellMetab34,919-936.e8(2022).10.Saponaro,F.,Sestito,S.,Runfola,M.,Rapposelli,S.&Chiellini,G.SelectiveThyroidHormoneReceptor-Beta(TRβ)Agonists:NewPerspectivesfortheTreatmentofMetabolicandNeurodegenerativeDisorders.FrontiersinMedicinevol.7Preprintat/10.3389/fmed.2020.00331(2020).11.Newsome,P.N.etal.APlacebo-ControlledTrialofSubcutaneousSemaglutideinNonalcoholicSteatohepatitis.Ne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