人源干細胞產品藥學研究與評價技術指導原則（試行）

技術指導原則(試行) 3 3 3 4 4 5 5 5 5 6 7 7 2017年，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《細胞治療產品研究與評價技本指導原則主要為按照藥品管理相關法規(guī)進行研發(fā)和注冊申報的人源干細胞本身具備體內生存、增殖和/或分化、細胞間相互作用等能力。干細胞產品的要求，樣品的制備應符合《藥品生產質量管理規(guī)范-臨床試驗用藥品附錄》的要類產品的生物學活性研究，應根據各類干細干細胞復雜的制備工藝、長時間的細胞傳代和離體操作2）干細胞產品中可能殘留未分化細胞、非預期分化細胞、惡性轉化細胞、突變3）細胞培養(yǎng)過程中的遺傳和表觀遺傳變異/不穩(wěn)定性4）基因修飾可能引件以及基因/病毒載體插入所導致的致癌基因活化或抑癌基因失活等。為了控制ESCs/iPSCs衍生細胞治療產品可能因少量殘留的多能干細胞以及持續(xù)增殖細胞特性，在合適階段對過程樣品或終產品進行遺傳和表觀遺傳的穩(wěn)定性評估與任何特定病例的風險/利益和患者人數進行權衡。某些情況下，干細胞產品的性、脫靶編輯、轉導/轉染用載體的殘留量以及病毒復制能力回復突變等進行深干細胞產品具備其他細胞治療產品相關的共性質量風險因素，比如1）非凍存的新鮮制劑，產品有效期短。（5）產品批次數據積累有限，關鍵工藝參（1）生產環(huán)境方面，建立清場和隔離操作規(guī)范，并盡量采用連續(xù)、密閉式（2）原材料方面，持續(xù)進行供者材料和細胞庫的資格鑒定及適用性評估，品的穩(wěn)定性研究。對其他原材料供應商進行評估、審核，對不得不用的人源/動（3）生產工藝和過程控制方面，建立完善的可追溯系統(tǒng)，同時關注生產過研究，充分表征細胞形態(tài)、活性、遺傳穩(wěn)定性、成瘤性/致瘤性、細胞表型特征（5）穩(wěn)定性方面，采用代表性批次和樣品開展研究，穩(wěn)定性研究中設置敏序和標準對防范病毒污染、組織排異、相關疾和輻射暴露等。供者篩查還需區(qū)別自體供者和品的特性以及臨床適應癥等，適當調整篩查項病毒或其他外源性因子傳播給自體受者以外原體；對于無血源篩查試劑情況下，可采用已應經過適用性確認，關注檢測方法靈敏度對的檢測方法或產品，可以采用經過全面方法學供者的ABO血型、Rh血型、HLA-I類和和臨床應用要求等考慮供者與受者的組織配型原性高的情況下，應臨床檢測組織配型相容性如臍帶干細胞供者的檢測對象建議擴展到包括適當時間間隔內的母親外周血和考ICH《Q5D：用于生物技術產品及生物制品生產的細胞基質的來源和鑒定》、傳代穩(wěn)定性研究的條件應能代表實際臨床/商業(yè)化生產工藝，重點關注遺傳），建立細胞庫分級管理的基本原則。需對輔助細胞來源、培養(yǎng)和建系/庫過程清楚源/動物源病毒的檢驗。應結合輔助細胞的特性和功能等，考察不同代次的輔助要求生產。如果對未按照GMP生產的試劑是否具備足夠高的質量應用于人體存能力或功能，特別是因為變異的細胞可能會在培養(yǎng)中存在生長優(yōu)勢。因此,工藝程進行合理的過程控制，包括明確的工藝參數和中控標準，以確保其質量(一致別、生物學活性以及純度和雜質等。全面識別各類變更對產品安全性、有效性、質量可控性的潛在影響，科學合理地制定變更策略和研究方案?？梢詤⒖糏CH干細胞產品在生產過程中，可能會引入或產生非細胞雜質（如理化雜質）、應在工藝中予以去除，在質量研究中予以檢測，并進行定性/定量控制。需要特4.1生物學安全性：包括由干細胞產品自身生物學特性所決定的和誘發(fā)受微生物（細菌、真菌、支原體和病毒等）、微生物代謝產物/衍生物（如細菌內療活性或預期的生物學效應，開發(fā)能夠代表產品作用機制的定量生物學活性/功化學和/或分子屬性來提供廣泛的產品表征數據。采用的分析測定法應開展替代/或不完全清晰的作用機理或具有多種生物學活性，細胞生物學功能表征須結合俱進。比如目前來看，間充質干細胞（MSCs）的生物學活性主要包括誘導分化如，ESCs/iPSCs衍生細胞的生物學活性是基于分化細胞特殊的生物學功能的檢（如目的細胞比例）、生物學活性（如分化效率、定量/半定量功能測定、標志及其表達產物的功能、脫靶編輯、轉導/轉染用載體的殘留量等進行控制。對于的特殊要求，比如1）在細胞基質鑒定和檢測中使用更先進方法和技術改進敏度和精密度至少與現有方法相當。（2）有關生物標志物的分析方法驗證應規(guī)范開展，特別關注陽性對照的設計與驗證。（3）需盡可能采取多種正交的分析性組分之間潛在的非累加效應，例如干擾效應或協(xié)同效應。（4）干細胞產品可目的細胞和非目的細胞群，方法研究時應特別關注對照的設置與驗證。（5）原則上應依據現行版藥典中的生物制品無菌和支原體檢查法進行干細胞終產品的相關指導原則,充分考慮選用代表性污染陽性對照品。在未能充分驗證新型方法法。（6）對于經基因修飾的干細胞產品，如果從最終產品中去除了外源遺傳物分析檢測方法中可能使用參比品/對照品，鼓勵開發(fā)建立細胞參比品用于干細胞產品的質量控制。用于分析的參比品/對照品需品/對照品標定（含量標定和活性標定），并對產品開發(fā)各個階段使用的參考品胞密度和體積范圍等）應可代表實際情況。試驗條件應充分考慮新鮮細胞和凍包裝及密封容器系統(tǒng)的適用性評估對象是指直接接觸產品的包裝容器和密）：）：）：）：界常通過注射干細胞到免疫功能缺陷的小鼠體內的方法,驗證所產生的畸胎瘤包[1]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行).2017.[2]國家藥典委員會.《中華人民共和國藥典》(2020年版)[M].2020.[3]國家衛(wèi)生和計劃生育委員會與國家食品藥品監(jiān)督管理總局.干細胞制劑質量控制及臨床前研究指導原則(試行).2015.[4]衛(wèi)生部.人的體細胞治療及基因治療臨床研究質控要點.1993.[5]衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2000]184號《臨床輸血技術規(guī)范》.[6]科技部和衛(wèi)生部.人胚胎干細胞研究倫理指導原則.2003.[7]衛(wèi)生部.涉及人的生物醫(yī)學研究倫理審查辦法.2016.[8]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則.2010.[9]ISSCRGuidelinesforStemCellResearchandClinicalTranslation.2021.[10]FDA.GuidanceforFDAReviewersandSponsors.ContentandReviewofChemistry,Manufacturing,andControl(CMC)InformationforHumanSomaticCellTherapyInvestigationalNewDrugApplications(INDs).2008.[11]FDA.Chemistry,Manufacturing,andControl(CMC)InformationforHumanGeneTherapyInvestigationalNewDrugApplications(INDs).2020.[12]FDA.DeviationReportingforHumanCells,Tissues,andCellularandTissue-basedProductsRegulatedSolelyUnderSection361ofthePublicHealthServiceActand21CFRPart1271.2017.[13]FDA《GuidanceforIndustry；PotencyTestsforCellularandGeneTherapyProducts》.2011.[14]EMA.Reflectionpaperonstemcell-basedmedicinalproducts.2011.[15]PMDA.ヒトES細胞加工醫(yī)薬品等の品質及び安全性の確保につ[16]ICHGuidanceonQualityofBiotechnological/BiologicalProducts:DerivationandCharacterizationofCellSubstratesUsedforProductionofBiotechnological/BiologicalProducts,(63FR50244,September21,1998).[17]