醫(yī)學教材從中國慢乙肝指南更新看替諾福韋的臨床應用

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，有效期至2018年2月縮略詞表AASLD美國肝病研究學會ADV阿德福韋酯ALT丙氨酸氨基轉移酶CHB慢性乙型肝炎DNA脫氧核糖核酸ETV恩替卡韋eGFR估算腎小球濾過率FTC恩曲他濱HBeAg乙型肝炎e抗原HBsAg乙型肝炎表面抗原HBV乙型肝炎病毒HCC原發(fā)性肝細胞癌LAM拉米夫定LdT替比夫定NAs核苷（酸）類似物PegIFN聚乙二醇干擾素PO4血磷TDF富馬酸替諾福韋二吡呋酯2目錄中國慢乙肝治療現(xiàn)狀1中國慢乙肝指南（2015年更新版）治療推薦2替諾福韋治療初治和經治患者的循證證據(jù)3替諾福韋長期治療安全性43乙肝抗病毒藥物發(fā)展情況19911998-122002-92005-52005-32006-122008-819921998-122005-32005-52005-112007-22007-22013-10USFDACFDAIFN-α2b拉米夫定阿德福韋PegIFN-α2a恩替卡韋PegIFN-α2b替比夫定替諾福韋IFN-α2b：干擾素-α2b；PegIFN-α2a：聚乙二醇化干擾素-α2a；PegIFN-α2b：聚乙二醇化干擾素-α2bUSFDA:美國食品與藥物管理局；CFDA：國家食品藥品監(jiān)督管理局初治患者中仍有81%的患者使用低效、高耐藥的藥物1初治患者NAs使用比例高效低耐藥達80％~90％歐洲、美國、日本和韓國等國家和地區(qū)初治患者NAs使用比例中國大陸低效

高耐藥達81％30％使用LAM35％使用ADV2中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會。慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）。

臨床肝膽病雜志。2015；31（12）：1941-19491莊輝，翁心華。核苷和核苷酸類藥物治療慢性乙型肝炎的耐藥及其管理。中國肝臟病雜志。2013；

21（01）：15-22

目前我國有慢性HBV感染者約9300萬人，其中慢乙肝約2000萬例24經治患者人群龐大，耐藥類型中LAM-R最常見3

竇曉光，張文宏。拉米夫定經治慢性乙型肝炎患者治療策略專家研討會紀要。肝臟。2011；16（1）：58-594LiuY,WangC,ZhongY,etal.GenotypicresistanceprofileofhepatitisBvirus(HBV)inalargecohortofnucleos(t)ideanalogue-experiencedChinesepatientswith

chronic

目前我國有近200萬慢乙肝患者接受抗病毒治療,其中采用拉米夫定抗病毒治療者約占40%3

慢乙肝患者耐藥類型中，LAM-R最常見477%14%耐藥類型及所占比例3%6%LAM耐藥(n=431)ADV耐藥(n=78)ETV耐藥(n=34)多藥耐藥(n=17)研究設計：北京302醫(yī)院從2007年7月至2009年3月就診的患者中，共收集到1803例CHB和CHB-LC患者的血清樣本。其中560例患者檢測到耐藥突變。rtM204I/V認為是LAM-R，rtA181V以及rtN236T認為是ADV-R，rtT184A/C/F/G/I/L/M/S,rtS202C/G/I和rtM250I/L/V伴隨rtM204I/V時認為是ETV-R,

同時存在核苷類藥物耐藥和核苷酸類藥物耐藥被認為是Coexist-R.HBVinfection.JViralHepat.

2011;18:e29-39.5目錄中國慢乙肝治療現(xiàn)狀1中國慢乙肝指南(2015年更新版)治療推薦2替諾福韋治療初治和經治患者的循證證據(jù)3替諾福韋長期治療安全性46中國慢乙肝指南的演變與抗病毒藥物推薦的更新2中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會。慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）。

臨床肝膽病雜志。2015；31（12）：1941-19495

中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會。慢性乙型肝炎防治指南（2005版）。中華肝臟病雜志。2005；13（12）：881-8916

中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會。慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）。中國病毒病雜志。2011；1（1）：9-232005年2010年2015年

明確提出“抗病毒治療是關鍵”理念5

進一步規(guī)范慢乙肝抗病毒治療，增加了對經治患者的推薦6

確立了以替諾福韋為代表的強效高耐藥基因屏障藥物在慢乙肝治療中的地位27初治患者：TDF是一線推薦——中國慢乙肝指南2015年更新版對初治患者優(yōu)先推薦選用ETV、TDF或Peg-IFN2中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會。慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）。

臨床肝膽病雜志。2015；31（12）：1941-19499經治患者：TDF是推薦藥物——中國慢乙肝指南2015年更新版2中華醫(yī)學會肝病學分會，中華醫(yī)學會感染病學分會。慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）。

臨床肝膽病雜志。2015；31（12）：1941-1949應答不佳患者耐藥患者

LAM或LdT治療應答不佳的患者，改用TDF或加用ADV

ADV治療應答不佳的患者，改用ETV或TDF

對于使用ETV或TDF治療后出現(xiàn)原發(fā)無應答或應答不佳的患者，是否需要調整治療方案目前仍未闡明LAM、LdT、ETV耐藥：換用TDF或加用ADV

ADV耐藥：之前未使用LAM，換用ETV或TDF；治療LAM/LdT耐藥時出現(xiàn)ADV耐藥，換用TDF或ETV+ADV

多藥耐藥突變（A181T+N36T+M204V）：ETV聯(lián)合TDF，或ETV+ADV10目錄中國慢乙肝治療現(xiàn)狀1中國慢乙肝指南（2015年更新版）治療推薦2替諾福韋治療初治和經治患者的循證證據(jù)3替諾福韋長期治療安全性411初治患者1297988993

9996

99 97

99 99

99.6 99.499.3 98

99.683806040200100HBV

DNA<400拷貝/ml患者比例（%）治療時間（年）HBeAg陽性患者HBeAg陰性患者

TDF治療8年，98%以上的患者達到HBVDNA<400拷貝/ml(On-treatment人群)

7TDF治療初治慢乙肝患者8年強效抑制病毒復制?8?9,10?

11?

12,13?

14?

15?

16?

7第1年第2年第3年第4年第5年第6年第7年第8年7MarcellinP,GaneEJ,FlisiakR,etal.LongtermtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisBinfectionissafeandwelltoleratedandassociatedwithdurablevirologicresponsewithnodetectableresistance:8yearresultsfromtwophase3trials.Hepatology.2014;60(S1):313A,Abs.229;8MarcellinP,HeathcoteEJ,ButiM,etal.TenofovirdisoproxilfumarateversusadefovirdipivoxilforchronichepatitisB.NEnglJMed.2008;359:2442–2455；9HeathcoteEJ,GaneE,deManR,etal.TwoYearTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)TreatmentandAdefovirDipivoxil(ADV)SwitchDatainHBeAg-PositivePatientsWithChronicHepatitisB(Study103).Hepatology,2008;48(4):suppl:376A,abstract158；10MarcellinP,ButiM,KrastevZ,etal.Twoyeartenofovirdisoproxilfumarate(TDF)Treatmentandadefovirdipivoxil(ADV)switchDatainhbeag-negativepatientswithchronicHepatitisb(study102),preliminaryanalysis.Hepatology,2008;48(4):suppl:370A,abstract146；11HeathcoteEJ,MarcellinP,ButiM,etal.Three-year

efficacyandsafetyof13MarcellinP,ButiM,KrastevZ,etal.Continuedefficacyandsafetythrough4Yearsoftenofovirdisoproxilfumarate(TDF)TreatmentinHBeAg-negativepatientswithChronichepatitisB(study102):preliminary.AnalysisHepatology,2010;52(4):suppl:555A,abstract476；14MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-upstudy.Lancet.2013;381(9865):468-75;15TsaiN,ButiM,EdwardGaneE,etal.SixYearsofTreatmentWithTenofovirDFforChronicHepatitisBVirusInfectionisSafeandWellToleratedandAssociatedWithSustainedVirological,Biochemical,andSerologicalResponsesWithNoDetectableResistance.HepatolInt.2013;7(Suppl1):11.abstract:1888;16ButiM,TsaiN,PetersenJ,etal.Seven-YearEfficacyandSafetyofTreatmentwithTenofovirDisoproxilFumarateforChronicHepatitisBVirusInfection.

DigDisSci.2015May;60(5):1457-64.?TDF-TDF組（On-treatment分析）；?TDF-TDF

和ADV-TDF兩組（On-treatment分析）研究設計：兩項雙盲、隨機、多中心III期注冊臨床研究，納入375例HBeAg陰性初治CHB患者（HBVDNA≥105拷貝/ml）（102研究）和266例HBeAg陽性初治CHB患者（HBVDNA≥106拷貝/ml）（103研究），隨機給予TDF300mg和ADV10mg每天一次，治療48周，主要研究終點是48周血清HBVDNA<400拷貝/ml和組織學改善（Knodell壞死性炎癥評分下降≥2分且肝纖維化未加重）的患者比例。48周后，所有患者進入開放期，ADV治療改為TDF

300mg治療至8年。tenofovir

disoproxil

fumarate

treatment

for

chronic

hepatitis

B.

Gastroenterology.

2011;140(1):132-43；12

EJ

Heathcote,

EJ

Gane,

RA

de

Man,

et

al.

Long

term

(4

year)

efficacy

and

safety

of

Tenofovir

disoproxil

fumarate

(TDF)

treatment

In

hbeag-positive

patients

(HBeAg+)

with

Chronic

hepatitis

b

(study

103):

preliminary

Analysis.

Hepatology,

2010;

52(4):suppl:556A,

abs1tra2ct

477；TDF與ETV治療HBeAg陽性高病毒載量初治患者的累積完全病毒學應答率*在HBeAg陽性的高病毒載量初治患者中，TDF療效較ETV更顯著TDF與ETV在HBeAg陽性及陰性高病毒載量?初治患者中的比較17GaoL,TrinhHN,LiJ,etal.TenofovirissuperiortoentecavirforachievingcompleteviralsuppressioninHBeAg-positivechronichepatitisBpatientswithhighHBVDNA.AlimentPharmacolTher.2014

Mar;39(6):629-37TDF?高病毒載量指患者HBVDNA>6log10

IU/ml*HBVDNA不可測，完全病毒學應答指HBV

DNA<60IU/ml研究設計：一項回顧性病例隊列研究，納入了TDF治療的59例高病毒載量（HBVDNA>6log10IU/ml

）初治CHB患者和ETV治療的216例高病毒載量初治CHB患者，比較TDF和ETV在高病毒載量初治患者中的療效。13迄今為止，替諾福韋治療初治慢乙肝患者未發(fā)

現(xiàn)TDF相關耐藥 7MarcellinP,GaneEJ,FlisiakR,etal.LongtermtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisBinfectionissafeandwelltoleratedandassociatedwithdurablevirologicresponsewithnodetectableresistance:8yearresultsfromtwophase3trials.Hepatology.2014;60(S1):313A,Abs.229;16ButiM,TsaiN,PetersenJ,etal.Seven-YearEfficacyandSafetyofTreatmentwithTenofovirDisoproxil

FumarateforChronicHepatitisBVirusInfection.DigDisSci.2015May;60(5):1457-64；18EuropeanAssociationForTheStudyOfTheLiver.EASLclinicalpracticeguidelines:ManagementofchronichepatitisB

virus

infection.

J

Hepatol.

2012;57(1):167-85；19

Kitrinos

KM,

Corsa

A,

Liu

Y,

et

al.

No

detectable

resistance

to

tenofovir

disoproxil

fumarate

after

6

years

of

therapy

in

patients

with

chronic

hepatitis

B.NAs治療初治CHB患者耐藥率18240403831749111867

70290.2

0.5

1.2

1.2

1.2020406080100LAMADVETVLdTTDF耐藥發(fā)生率（%）第1年第2年第3年第4年第5年第6年19第7年16

第8年70 0 0非頭對頭研究14348例在基線和5年均接受肝活檢96例在基線時為肝硬化(Ishak評分≥5)252例在基線時無肝硬化(Ishak評分≤4)基線治療5年71例無肝硬化25例肝硬化240例改善或未加重12例肝纖維化加重9例纖維化評分#升高1分3例肝硬化#纖維化評分使用

Ishak纖維化評分基線無肝硬化的患者經TDF治療5年阻止95%纖維化進展研究設計：兩項雙盲、隨機、多中心III期注冊臨床研究，納入375例HBeAg陰性初治CHB患者（HBVDNA≥105拷貝/ml）（102研究）和266例HBeAg陽性初治CHB患者（HBVDNA≥106拷貝/ml）（103研究），隨機給予TDF300mg和ADV10mg每天一次，治療48周，主要研究終點是48周血清HBVDNA<400拷貝/ml和組織學改善（Knodell壞死性炎癥評分下降≥2分且肝纖維化未加重）的患者比例。48周后，所有患者進入開放期，ADV治療改為TDF

300mg治療。在治療前，48周及240周時，共進行3次肝活檢。共有348名患者在基線和240周都進行了肝活檢。1614MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-up

study.Lancet.2013;381(9865):468-75

252例基線無肝硬化患者（Ishak評分≤4

）中，實現(xiàn)95%（240/252）纖維化改善或未加重基線肝硬化的患者經TDF治療5年實現(xiàn)74%肝硬化逆轉9080706050403020100100患者百分比（%）#N=348Ishak

評分6543210P<0.001P<0.001

有配對肝穿刺標本的患者中28%

(96/348)基線肝組織學顯示肝硬化

96例基線肝硬化患者（Ishak評分5～6）中，實現(xiàn)74%（71/96）肝硬化逆轉*28%(96/348)7%（25/348）1714MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-up

study.Lancet.2013;381(9865):468-75基線 1年 5年*肝硬化逆轉（regressionof

cirrhosis）定義為基線肝硬化患者治療后Ishak評分下降≥1分且組織學檢測已無肝硬化#進行了基線和5年肝穿的患者；其中344例進行了基線、1年、5年的肝穿基線肝硬化的患者經TDF治療5年58%患者Ishak評分下降≥3分6543210Ishak纖維化評分變化基線肝硬化患者240周Ishak纖維化評分的變化

N=96N=24N=14N=41-1-2-3-4-5N=15-6N=1N=1

96例基線肝硬化患者中，58%（56/96）患者Ishak評分下降≥3分58%患者Ishak

評分下降≥3分1814MarcellinP,GaneE,ButiM,etal.RegressionofcirrhosisduringtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisB:a5-yearopen-labelfollow-up

study.Lancet.2013;381(9865):468-75經治患者LAM/LdT

經治患者

ETV

經治患者

ADV

經治患者

多藥經治患者19LAM/LdT經治患者20無論TDF單藥還是FTC/TDF治療LAM耐藥患者，均能強效抑制病毒復制FungS,KwanP,FabriM,etal.RandomizedComparisonofTenofovirDisoproxilFumaratevsEmtricitabineandTenofovirDisoproxilFumarateinPatientswithLamivudine-resistantChronicHepatitisB.Gastroenterology.2014;

146(4):980-988BergT,GaneEJ,JablkowskiMS,etal.NoDetectableResistancetoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)whenGivenAloneorinCombinationwithEmtricitabine(FTC)inChronicHepatitisB(CHB)PatientswithDocumentedResistancetoLamivudine(LAM):Final5YearResults.Hepatology.2015;62(Suppl

1):1027A:abs.1678

治療96周，TDF和FTC/TDF組病毒學應答率分別為

89.4%和86.3%20

治療5年，TDF組和FTC/TDF組的病毒學應答率均為83%21

兩組治療5年均未檢測出TDF相關耐藥21研究設計：一項前瞻性、隨機、雙盲、多中心、240周研究，入選280例LAM耐藥CHB患者（HBVDNA≥3log10IU/ml)，隨機分為TDF組（n=141）和FTC/TDF組（n=139），主要終點是96周達到HBVDNA<69IU/ml（400拷貝/ml）

的患者比例。FTC/TDF在中國未被批準用于治療HBV感染121研究607284961009080706050403020100HBV

DNA<

69

IU/ml的患者比例

(%)04

8

1216 24 32 40 48周TDF或FTC/TDF治療LAM耐藥患者96周病毒學應答率（ITT人群）TDF(n=141)FTC/TDF(n=139)20ETV經治患者21ETV應答不佳患者換用TDF治療12個月病毒學應答率*為86%，與加用TDF相當86%84%0%60%40%20%80%100%HBV

DNA≤60

IU/ml患者比例TDF單藥TDF+ETVHBV

DNA

<

60

IU/mL患者比例P=0.2383%71%P=0.85ETV應答不佳患者加用或換用TDF治療6個月和12個月時病毒學應答率6個月 12個月研究設計7：一項回顧性隊列研究，納入68例ETV應答不佳（ETV治療≥12個月后HBVDNA>60

IU/ml）患者，其中25例轉為TDF單藥治療，43例加用TDF治療。比較兩組病毒學應答率。*病毒學應答：HBVDNA≤60

IU/mLETV應答不佳患者加用或換用TDF治療20個月，累積病毒學應答率

對于ETV應答不佳患者，TDF與TDF+ETV療效相當治療時間(月)2222

Lu

L,

Yip

B,

Trinh

H,

et

al.

Tenofovir-based

alternate

therapies

for

chronic

hepatitis

B

patients

with

partial

virological

response

to

entecavir.

J

Viral

Hepat.

2015;22(8):675-81ETV應答不佳患者換用TDF單藥治療與TDF+ETV療效相當，且優(yōu)于ETV+ADVETV應答不佳后分別聯(lián)合ADV，TDF或換用TDF單藥的累積完全病毒學應答率**完全病毒學應答：HBVDNA<60

IU/ml23YipB,ChaungK,WongCR,etal.Tenofovirmonotherapyandtenofovirplusentecavircombinationasrescuetherapyforentecavirpartialresponders.DigDis

Sci.6個月時，三組比較，P=0.00112個月時，三組比較，p=0.01完全病毒學應答率ETV+ADV（%）TDF（%）ETV+TDF（%）6

個月20838312個月2010097研究設計：一項回顧性研究中，42例亞洲患者經ETV治療后出現(xiàn)部分病毒學應答（治療≥

12個月HBVDNA≥60IU/ml）的患者，分三組進行挽救治療：ETV+ADV（n=5）、

TDF（n=6）和ETV+TDF（n=31）。評估各組達到完全病毒學應答率的患者比例。2012;57(11):3011-623ETV耐藥患者換用TDF單藥治療48周，病毒學應答率為73%，與TDF+ETV相當存在至少一個HBV耐藥位點的患者例數(shù)HBV

DNA<15IU/ml患者比例（%）0 4 1224

36

48時間（周）

TDF

TDF+ETV48周時p

>0.991009080706050403020100

73%71%病毒學應答患者比例(HBVDNA<15

IU/mL)24.LimYS,ByunKS,YooBC,etal.Tenofovirmonotherapyversustenofovirandentecavircombinationtherapyinpatientswithentecavir-resistantchronichepatitis

Bwith研究設計：韓國一項多中心、隨機、開放性研究，90例例ETV基因型耐藥且HBVDNA水平>60IU/mL患者，隨機分為兩組，TDF單藥(n=45)

和TDF+ETV聯(lián)合(n=45)，治療48周，主要終點：48周達到HBVDNA<15

IU/mL患者比例645 45350454035302520151050基線48周患者例數(shù)TDFTDF+ETVmultipledrugfailure:resultsofarandomisedtrial.Gut.2015.pii:

gutjnl-2014-308353.

ETV耐藥患者，換用TDF單藥或TDF+ETV治療48周，療效相當

存在至少一個HBV耐藥位點的患者例數(shù)顯著降低，未檢測到新的耐藥突變24ADV經治患者25無論TDF單藥還是FTC/TDF治療ADV經治患者，均能強效抑制病毒復制FTC/TDF在中國未被批準用于治療HBV感染TDF和FTC/TDF組168周病毒學應答率分別為82%(42/51)和84%

(42/50）

治療168周，未發(fā)現(xiàn)TDF相關耐藥106研究達到HBV

DNA<400拷貝/ml的患者比例（%）Hepatol.

2014;60(4):715-22TDF或FTC/TDF治療ADV經治患者168周病毒學應答率（未完成治療=治療失敗)治療時間（周）研究設計：一項前瞻性、隨機、雙盲研究，納入ADV經治105例HBeAg陽性和陰性患者，HBVDNA≥1000拷貝/ml，基線平均HBVDNA為6.0log10拷貝/ml，58%的患者接受過或正在接受LAM治療?；€時ADV相關耐藥有16例，另有13例患者同時有LAM和ADV相關耐藥。隨機給予TDF單藥(n=53)或FTC/TDF(n=52)每天一次。治療24周或之后，HBVDNA≥400拷貝/ml的患者可選擇進入開放標簽的FTC/TDF繼續(xù)治療

。主要研究終點為48周時病毒學應答率，次要終點為168周時病毒學應答率。25BergT,ZoulimF,MoellerB,etal.Long-termefficacyandsafetyofemtricitabineplustenofovirDFvstenofovirDFmonotherapyinadefovir-experiencedchronichepatitisB

patients.2J6rtN236T

耐藥株與野生株的病毒動力學下降水平相似FTC/TDF

(n=9)周TDF

(n=5)0123

4681224與基線比較HBV

DNA中位變化值(log10

copies/mL)-6-5-4-3-2-10rtN236T

WT周0123

4681224與基線比較HBV

DNA中位變化值(log10

copies/mL)-6-5-4-3-2-10rtN236TWT26

SvarovskaiaES,CurtisM,ZhuYetal.HepatitisBviruswild-typeandrtN236TpopulationsshowsimilarearlyHBVDNAdeclineinadefovirrefractorypatientsonatenofovir-106研究

與基線野生株病毒感染患者相比，基線有rtN236T患者治療24周時的病毒學應答率相似；較基線相比，HBVDNA中位變化值分別為>3.7和>3.2

log10拷貝/ml（P=0.097）

基線rtN236T患者經TDF(n=5)和FTC/TDF(n=9)治療4周，病毒載量下降無顯著差異(p

=0.524)。研究設計：研究設計：該研究對105例ADV經治患者（TDF的106研究），評估基線rtN236T患者與基線野生株感染患者使用TDF或FTC/TDF治療時，早期病毒學動力學下降情況。采用AS-PCR方法檢測到基線有14例患者存在rtN236T，TDF組有5例，F(xiàn)TC/TDF組有9例。FTC/TDF在中國未被批準用于治療HBV感染basedregimen.JViralHepat.

2013;20(2):131-40.27ADV耐藥換用TDF單藥治療96周，病毒學應答率為64%，與TDF+ETV相當27LimYS,YooBC,ByunKS,etal.Tenofovirmonotherapyversustenofovirandentecavircombinationtherapyinadefovir-resistantchronichepatitisBpatientswithmultiple

drug

TDF單藥組與TDF+ETV聯(lián)合組治療48周和96周，未發(fā)現(xiàn)TDF相關耐藥治療時間（周）研究設計：韓國的一項多中心、隨機、開放研究，納入102例ADV基因型耐藥患者（HBVDNA＞60IU/ml，平均HBVDNA為3.38log10IU/mL），隨機分為TDF組（n=50）和TDF/ETV組（n=52），治療96周。24周中期分析，若兩組病毒學應答無顯著差異，則TDF/ETV組48周后轉為TDF單藥治療。主要研究終點：48周達到HBVDNA<15

IU/ml患者比例failure:resultsofarandomisedtrial.Gut.2015.pii:

gutjnl-2014-308435.達到HBV

DNA<15

IU/ml的患者比例（%）TDF組：62%TDF+ETV組：63.5%P=0.88TDF-TDF組：64%TDF+ETV-TDF：63.5%P=0.9628多藥經治29多藥治療失敗患者換用TDF單藥治療與加用LAM或ETV，病毒學應答率相當*NAs治療失敗定義為無應答（治療6個月后HBVDNA下降<2log10IU/ml）或不完全應答（NA治療≥6個月HBVDNA持續(xù)陽性）**完全病毒學應答：檢測下限為9

IU/ml28KimHJ,ChoJY,KimYJ,etal.Long-termefficacyoftenofovirdisoproxilfumaratetherapyaftermultiplenucleos(t)ideanaloguefailureinchronichepatitisBpatients.Korean

J研究設計：一項韓國回顧性研究，52例多藥治療失敗患者，這些患者采用不同挽救治療方案：TDF17例，TDF+LAM15例和TDF+ETV20例，中位治療時間34.5個月（6-55個月），主要終點：完全病毒學應答率累積CVR（n=17）（n=35）月InternMed

2015;30:32-41UsedbyGSKMedicalisPermitted

Only

TDF單藥和TDF+LAM或ETV聯(lián)合治療多藥治療失敗*患者48個月時總體累積CVR**為96.7%

TDF單藥和TDF+LAM或ETV聯(lián)合治療方案比較，病毒學療效無差異（P=0.51）30TDF-ETV聯(lián)合治療多藥耐藥的患者，強效抑制病毒1010108106104102514834282417BL36918212427LLD12 15時間

(月)42

40HBVDNA

(IU/mL)研究設計：一項多中心，開放標簽的歐洲隊列研究，納入57例多種（中位數(shù)為3）抗病毒藥物經治的患者，基線HBVDNA:1.5x104IU/mL，換用TDF+ETV治療，中位治療時間為21個月。主要終點：治療24周、48周和96周達到HBVDNA<80

IU/ml的患者比例study.JHepatol.2012

Mar;56(3):520-6.29.PetersenJ,RatziuV,ButiM,etal.Entecavirplustenofovircombinationasrescuetherapyinpre-treatedchronichepatitisBpatients:aninternational

multicentercohort

ETV+TDF治療多藥耐藥患者27個月，達到HBV

DNA檢測不到率*的患者比例為90%N

= 57 57*檢測下限（LLD）：80

IU/ml31TDF治療經治患者的臨床研究匯總20BergT,GaneEJ,JablkowskiMS,etal.NoDetectableResistancetoTenofovirDisoproxilFumarate(TDF)whenGivenAloneorinCombinationwithEmtricitabine(FTC)inChronicHepatitisB(CHB)PatientswithDocumentedResistancetoLamivudine(LAM):Final5YearResults.Hepatology.2015;62(Suppl1):1027A:abs.1678；22LuL,YipB,TrinhH,etal.

Tenofovir-basedversustenofovirandentecavircombinationtherapyinpatientswithentecavir-resistantchronichepatitisBwithmultipledrugfailure:resultsofarandomisedtrial.Gut.2015.pii:gutjnl-2014-308353；25BergT,ZoulimF,MoellerB,etal.Long-termefficacyandsafetyofemtricitabineplustenofovirDFvstenofovirDFmonotherapyinadefovir-experiencedchronichepatitisBpatients.JHepatol.2014;60(4):715-22；27LimYS,YooBC,ByunKS,etal.Tenofovirmonotherapyversustenofovirandentecavircombinationtherapyinadefovir-resistantchronichepatitisBpatientswithmultipledrugfailure:resultsofarandomisedtrial.Gut.2015.pii:gutjnl-2014-308435；28KimHJ,ChoJY,KimYJ,etal.Long-termefficacyoftenofovirdisoproxilfumaratetherapyaftermultiplenucleos(t)ideanaloguefailureinchronichepatitisBpatients.KoreanJInternMed2015;30:32-41；29PetersenJ,RatziuV,ButiM,etal.Entecavirplustenofovircombinationasrescuetherapyinpre-treatedchronichepatitisBpatients:aninternationalmulticentercohortstudy.JHepatol.2012

Mar;56(3):520-6.研究/作者患者類型患者例數(shù)治療方案：人數(shù)治療時間病毒學療效耐藥121研究20LAM耐藥患者280TDF：141FTC/TDF：1395年TDF：83%FTC/TDF：83%未發(fā)現(xiàn)TDF相關耐藥Lu

L等研究22ETV應答不TDF：2512個月TDF：86%佳 68 TDF+ETV：43TDF+ETV：84% -TDF：6YipB等研究23 ETV應答不 42 ETV+TDF：31佳 ETV+ADV：512個月TDF：100%ETV+TDF：97%

-

ETV+ADV：20%Lim

YS等研究24ETV耐藥90TDF：45TDF+ETV：4548周TDF：73%TDF+ETV：71%未發(fā)現(xiàn)TDF相關耐藥106研究25ADV經治患者105TDF：53FTC/TDF：52168周TDF：82%FTC/TDF：84%未發(fā)現(xiàn)TDF相關耐藥Lim

YS等研究27ADV耐藥102TDF：50TDF/ETV：5296周TDF-TDF：64%TDF+ETV-TDF：63.5%未發(fā)現(xiàn)TDF相關耐藥Kim

HJ等研究28多藥治療失敗52TDF：17TDF+LAM：

15TDF+ETV

：2048個月究29多藥經治57TDF+ETV27個月100% -均有較好的病毒學應答，且未發(fā)現(xiàn)TDF相關耐藥-：原文中未提及alternate

therapies

for

chronic

hepatitis

B

patients

with

partial

virological

response

to

entecavir.

J

Viral

Hepat.

2015;22(8):675-81；23

Yip

B,

Chaung

K,

Wong

CR,

et

al.Tenofovir

monotherapy

and

tenofovir

plus

entecavir

combination

as

rescue

therapy

for

entecavir

partial

responders.

Dig

Dis

Sci.

2012;57(11):3011-6；24

Lim

YS,

Byun

KS,

Yoo

BC,

et

al.

Tenofovir

monother3ap2yTDF長期治療各類經治患者目錄中國慢乙肝治療現(xiàn)狀1中國慢乙肝指南（2015年更新版）治療推薦2替諾福韋治療初治和經治患者的循證證據(jù)3替諾福韋長期治療安全性433102/103研究顯示：TDF治療初治患者8年各項腎臟不良事件*均≤2.2%Dataon

file不良事件,n

(%)總數(shù)(N=585)導致停用研究藥物13

(2.2)死亡12

(2.1)藥物相關嚴重不良事件7

(1.2)藥物相關3或4級不良事件6

(1.0)血清肌酐高于基線≥0.5

mg/dL13

(2.2)PO4<2.0

mg/dL10

(1.7)肌酐清除率<50

mL/min6

(1.0)因腎臟事件降低用藥劑量，中斷治療或停止治療?20

(3.4)原發(fā)性肝細胞癌(HCC)#14/641

(2.2)*腎臟不良事件：肌酐清除率<50ml/min或血磷<2mg/dl或血清肌酐較基線升高≥0.5mg/dl?劑量減量(n=18)，治療暫時中斷或停藥

(各1例患者)#累計8年7MarcellinP,GaneEJ,FlisiakR,etal.LongtermtreatmentwithtenofovirdisoproxilfumarateforchronichepatitisBinfectionissafeandwelltoleratedandassociatedwithdurable34virologicresponsewithnodetectableresistance:8yearresultsfromtwophase3

trials.Hepatology.2014;60(S1):313A,Abs.229TDF或ETV治療CHB患者，腎臟不良事件發(fā)生風險相似inpatientswithchronichepatitisB.JHepatol2011;55:1235-1240.;33CeylanB,YardimciC,FincanciM,etal.ComparisonoftenofovirandentecavirinpatientswithchronicHBVinfection.EurRevMedPharmacolSci.2013Sep;17(18):2467-73;34Do?anüB1,KaraB,Gümürdülü

Y,

et

al.

Comparison

of

the

efficacy

of

tenofovir

and

entecavir

for

the

treatment

of

nucleos