老年人藥物肝損傷診治

老年人藥物肝損傷診治藥物性肝損傷

(drug—inducedliverinjury,DILI)

指由藥物本身或其代謝物引起得肝臟損傷。隨著近年來患者服藥種類增加及醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)知能力得加強(qiáng),其發(fā)病率明顯上升。老年患者用藥復(fù)雜,而且其肝臟增齡性退化,肝臟藥物代謝酶活性也隨增齡而降低,肝功能處于臨界狀態(tài),故易發(fā)生藥物性肝損傷。主要內(nèi)容

藥物性肝損傷的流行病學(xué)

一、

肝損傷的機(jī)制

二、

臨床類型和表現(xiàn)

三、

藥物性肝損傷的診斷四、

藥物性肝損傷的治療原則五、一、流行病學(xué)在全球所有藥物不良反應(yīng)中,藥物性肝損傷得總發(fā)生率為10%-15%,暴發(fā)性肝衰5%;美國:老年人黃疸中,20%就是由藥物引起在暴發(fā)性肝衰竭者中,25%由于藥物所致,特別就是撲熱息痛過量,其病死率達(dá)50%以上。5一般人群中10％、老年人群中40％得肝炎為藥物性肝損傷其它肝損90％藥物性肝損傷10％藥物性肝損傷所占比例（一般人群）其它肝損60％藥物性肝損傷40％藥物性肝損傷所占比例（50歲以上人群）一、流行病學(xué)203例藥物性肝損害相關(guān)藥物肝損害構(gòu)成比(%)抗生素(包括抗真菌藥)降血糖類藥抗甲亢藥解熱鎮(zhèn)痛藥(包括抗風(fēng)濕)抗結(jié)核類鎮(zhèn)靜、抗驚厥類抗腫瘤藥心血管藥其她24、117、011、69、88、97、16、36、38、97患者比例總體平均20%以上腫瘤病人存在藥物肝損傷中藥占首位(26、1%),抗腫瘤藥物(17%);肝損傷得程度以輕-中度為主乏力、納差、尿黃、惡心和右上腹不適等88%治愈好轉(zhuǎn),死亡率為5、1%。藥物特點(diǎn)臨床表現(xiàn)

預(yù)后*對(duì)2000年至2005年因藥物性肝損傷而住院得276例病例進(jìn)行回顧性研究藥物性肝損傷得研究結(jié)果10易引起肝損害得化療藥物N＝105初步研究大家有疑問的，可以詢問和交流可以互相討論下，但要小聲點(diǎn)12易導(dǎo)致肝損害化療藥物常用于哪些腫瘤阿霉素環(huán)磷酰胺順鉑5-氟尿嘧啶以治療肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌和血液腫瘤得醫(yī)生為首選。13藥物種類與肝損程度

藥物性肝損傷得病因14藥物代謝機(jī)制藥物在肝內(nèi)進(jìn)行代謝,通過肝細(xì)胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上得微粒體內(nèi)一系列得藥物代謝酶(其中最重要得就是細(xì)胞色素P450),經(jīng)過氧化、水解等形式形成相應(yīng)得中間代謝產(chǎn)物(第一相),再與葡萄糖醛酸或其她氨基酸結(jié)合形成水溶性得最終產(chǎn)物(第二相),排出體外。發(fā)病機(jī)制15藥物本身或其代謝產(chǎn)物通過改變肝細(xì)胞膜得物理特性和/或化學(xué)特性,抑制細(xì)胞膜上得K+/Na+-ATP酶活性,干擾肝細(xì)胞得功能,在膽汁中形成不可溶性得復(fù)合物等不同途徑直接導(dǎo)致肝損傷,也可選擇性破壞細(xì)胞成分,或與大分子物質(zhì)共價(jià)結(jié)合,干擾細(xì)胞特殊代謝途徑,誘導(dǎo)免疫變態(tài)反應(yīng),間接地引起肝損傷。發(fā)病機(jī)制藥物肝損傷機(jī)制藥物性肝損傷得病理表現(xiàn)病理表現(xiàn)BECDA肝細(xì)胞壞死膽汁淤積細(xì)胞內(nèi)微脂滴沉積肝硬化慢性肝臟炎癥17三、臨床類型和表現(xiàn)1、病程:急性和慢性2、病理變化:肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型肝損類型分類肝損類型ALT或ALPALT/ALP肝細(xì)胞型僅有ALT>正常上限2倍或≥5膽汁瘀積型僅有ALP>正常上限2倍或≤2混合型ALT、ALP均>正常上限2倍和2~5(一)臨床類型有明顯臨床意義得肝臟血清檢測-

ALT水平升高超過正常范圍上限得8～10倍-用藥后血清ALT水平高于正常值上限3倍和TB高于正常上限2倍,而血清ALP正常。-既往無肝硬化,在26周內(nèi)出現(xiàn)肝功能惡化而導(dǎo)致得凝血功能障礙(INR≥1、5)及任何程度得意識(shí)改變,有緊急肝移植得指征。

肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞受到損傷藥物誘發(fā)得肝細(xì)胞性黃疸急性肝功能衰竭1、診斷標(biāo)準(zhǔn):有與藥物性肝損傷發(fā)病規(guī)律相一致得潛伏期:初次用藥后出現(xiàn)肝損傷得潛伏期一般在5～90d內(nèi),有特異質(zhì)反應(yīng)者潛伏期可<5d,慢代謝藥物(如胺碘酮)導(dǎo)致肝損傷得潛伏期可>90d。停藥后出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷得潛伏期≤15d,出現(xiàn)膽汁淤積性肝損傷得潛伏期≤30d。②有停藥后異常肝臟指標(biāo)迅速恢復(fù)得臨床過程:肝細(xì)胞損傷型得血清ALT峰值水平在8d內(nèi)下降>50%(高度提示),或30d內(nèi)下降≥50%(提示);膽汁淤積型得血清ALP或TB峰值水平在180d內(nèi)下降≥50%。③必須排除其她病因或疾病所致得肝損傷。④再次用藥反應(yīng)陽性:有再次用藥后肝損傷復(fù)發(fā)史,肝酶活性水平升高至少大于正常值上限得2倍。符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)得①+②+③,或前3項(xiàng)中有2項(xiàng)符合,加上第④項(xiàng),均可確診為藥物性肝損傷。2、排除標(biāo)準(zhǔn)①不符合藥物性肝損傷得常見潛伏期。即服藥前已出現(xiàn)肝損傷,或停藥后發(fā)生肝損傷得間期>15d,發(fā)生膽汁淤積型或混合性肝損傷>30d(除慢代謝藥物外)。②停藥后肝臟異常升高指標(biāo)不能迅速恢復(fù)。在肝細(xì)胞損傷型中,血清ALT峰值水平在30d內(nèi)下降<50%;在膽汁淤積型中,血清ALP或TB峰值水平在180d內(nèi)下降<50％。③有導(dǎo)致肝損傷得其她病因或疾病得臨床證據(jù)。如果具備第③項(xiàng),且具備第①、②項(xiàng)中得任何1項(xiàng),則認(rèn)為藥物與肝損傷無相關(guān)性,可臨床排除藥物性肝損傷。3、疑似病例主要包括下列2種狀況:①用藥與肝損傷之間存在合理得時(shí)序關(guān)系,但同時(shí)存在可能導(dǎo)致肝損傷得其她病因或疾病狀態(tài);②用藥與發(fā)生肝損傷得時(shí)序關(guān)系評(píng)價(jià)沒有達(dá)到相關(guān)性評(píng)價(jià)得提示水平,但也沒有導(dǎo)致肝損傷得其她病因或疾病得臨床證據(jù)。對(duì)于疑似病例建議采用國際共識(shí)意見得RUCAM評(píng)分系統(tǒng)(表1)進(jìn)行量化評(píng)估。附:臨床診斷1234567用藥后1--4周(或更長時(shí)間)出現(xiàn)肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損害得臨床表現(xiàn)甲、乙、丙、丁、戊等各型肝炎標(biāo)志均陰性,并能排除其她因素引起肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損傷?？捎邪l(fā)熱、皮疹、瘙癢等過敏表現(xiàn)發(fā)病初期外周血嗜酸性細(xì)胞上升(達(dá)6%以上)或白細(xì)胞增加淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)或巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制試驗(yàn)陽性再次應(yīng)用相同藥物,可再度發(fā)生肝損害(慎用此法)具有肝內(nèi)淤膽或肝細(xì)胞損害得病理改變,但不符合其她疾病所致凡具備上述1和2項(xiàng),再加其她得任何兩項(xiàng),即可考慮藥物性肝病。

發(fā)病時(shí)間差異太大大多數(shù)肝病醫(yī)師興奮點(diǎn)為病毒性肝炎,忽視藥物性肝損傷尚無完好確診方法和診斷標(biāo)準(zhǔn)臨床表現(xiàn)與用藥關(guān)系隱蔽診斷常常根據(jù)病史及排除法進(jìn)行4、臨床漏診得相關(guān)因素藥物肝毒性臨床監(jiān)測建議未曾報(bào)道有肝毒性得藥物,一般不需要監(jiān)測;可能有肝毒性得藥物,需要在用藥過程中監(jiān)測肝臟血清學(xué)指標(biāo),尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危險(xiǎn)因素時(shí),推薦至少每月監(jiān)測1次。對(duì)于血清轉(zhuǎn)氨酶升高達(dá)正常值上限2～5倍得無癥狀者,建議每1～2周監(jiān)測肝臟血清學(xué)指標(biāo)得動(dòng)態(tài)變化;如果血清轉(zhuǎn)氨酶水平繼續(xù)升高,或血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限1O倍,則肯定為急性肝損傷,需要立即停藥觀察。如果用藥后血清轉(zhuǎn)氨酶大于正常值上限3倍,血清膽紅素增高至正常上限2倍以上,而血清ALP正常,提示為肝細(xì)胞性黃疸,容易發(fā)展為急性肝功能衰竭,需要立即停藥,密切監(jiān)測病情變化、26藥物性肝損傷得預(yù)防原則1、在治療各種疾病得用藥過程中,特別就是患者原有肝病或患有累及肝臟得其她疾病時(shí),必須熟悉所用藥物得藥理作用和毒副反應(yīng);2、嚴(yán)格掌握用藥指征,禁止濫用和長期、大量用藥;3、對(duì)有可能肝損害得藥物,在使用過程中要定期檢查肝功能,以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)亞臨床肝損害,特別就是年長、營養(yǎng)不良,酗酒者尤要警惕;27藥物性肝病得預(yù)防原則4、凡有藥物性肝損害病史者,須避免再給與相同或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似得藥物;5、有下列情況之一應(yīng)果斷停藥:ALT超過正常值上限3倍;ALP超過正常值上限1、5倍。28藥物性肝損傷得治療原則1、立即停止使用導(dǎo)致藥物性肝病或有可能引起藥物性肝病得藥物。①清除胃腸殘留得藥物2、促進(jìn)體內(nèi)藥物得清除②促進(jìn)藥物在體內(nèi)得排泄3、如果患者因某種疾病而不能停用藥物或改用其她藥物時(shí),應(yīng)減少劑量或改變用法,同時(shí)給予適當(dāng)?shù)帽８嗡帯?/p>

29藥物性肝損傷得支持治療1、臥床休息2、攝入足量熱卡和蛋白質(zhì),維持水電平衡→減少體內(nèi)蛋白消耗→利于肝細(xì)胞再生和修復(fù)-成年人每日總熱量不少于2000kcal,除肝性腦病外,日供蛋白質(zhì)1、0-1、5g/kg,保證必需氨基酸、支鏈氨基酸得供給3、補(bǔ)充多種維生素-VitC;VitK;VitE;VitB1230藥物性肝損傷得治療非特異性:GSH、N-乙酰半胱氨酸、硫代硫酸納、甾體類激素、多烯磷脂酰膽堿

特異解毒劑:螯合劑、二巰丙醇、青霉胺、