醫(yī)療藥品管理 相關(guān)附件第三十八章抗菌藥物概論

醫(yī)療藥品管理相關(guān)附件第三十八章抗菌藥物概論第三十八 抗菌藥物概第一 抗菌藥物的基本概（MIC（MBC 殺菌 這類藥不僅能抑制微生物生長繁殖，而且能殺滅之，如青霉素類化療指數(shù)(chemotherapeuticindex)理想的化療藥物一般必須具有對(duì)宿50）5%致死量（LD5）95%有效量（ED95）的比來衡量。這一比例關(guān)系稱為化療指數(shù)。化療指數(shù)愈大，表明藥物的毒性愈小，療效愈大，臨床應(yīng)用的價(jià)值也可能愈高。抗菌后效應(yīng)(post-antibioticeffect，PAE)PAEPAE第二 抗菌藥物的作用機(jī)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成 細(xì)菌細(xì)胞膜外是一層堅(jiān)韌的細(xì)胞壁，能抗御菌體內(nèi)強(qiáng)大的滲透壓具有保護(hù)和維持細(xì)菌正常形態(tài)的功能細(xì)菌細(xì)胞壁主要結(jié)構(gòu)成分是胞壁粘肽由N-乙酰葡萄糖（GNAc和與五肽相連的N-乙酰胞壁重復(fù)交替聯(lián)結(jié)而成胞壁粘肽的生物合成可分為胞漿內(nèi)胞漿膜與胞漿外三個(gè)階段。胞漿膜階段的粘肽合成可被萬古霉素和桿菌肽所破壞，它們能分別抑制MNAc-五肽與脂載體結(jié)合并形成直鏈?zhǔn)亩蔷酆衔锖途酆衔镛D(zhuǎn)運(yùn)至膜外受體的過程及脫磷酸反應(yīng)青霉素與頭孢菌素類抗生素則能阻礙直鏈?zhǔn)亩蔷酆衔镌诎麧{外的交叉聯(lián)接過程。青霉素等的作用靶位是胞漿膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs， 而制霉菌素和二性霉素等多烯類抗生素則僅能與真菌胞漿膜中固醇類物質(zhì)結(jié)合70S30S50S影響葉酸及核酸代謝磺胺類與甲氧芐啶（TMP）可分別抑制二氫葉酸第三 細(xì)菌的耐藥獲得性耐藥性的生物化學(xué)表 ⑴降低外膜的通透性：細(xì)菌可通過G⑵產(chǎn)生滅活酶：滅活酶有兩種，一是水解酶，如βPABA耐藥基因的轉(zhuǎn)移獲得性耐藥可由基因突變而產(chǎn)生，并能垂直傳遞給第四 抗菌藥物應(yīng)用的基本原抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合用藥的目的在于：發(fā)揮藥物的協(xié)同抗菌作二類和第三類合用可獲得增強(qiáng)或相加作用第四類慢效抑菌藥與第一類可以合用第二十九 β-內(nèi)酰胺類抗生素（β-lactams）β-內(nèi)酰胺環(huán)的一第一 分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)㈠青霉素類5窄譜青霉素類GV耐酶青霉素類以注射用甲氧西林和口服、注射用氯唑西林、氟氯西林廣譜青霉素類以注射、口服用氨芐西林口服用阿莫西林為代表。能適㈡頭孢菌素類β-內(nèi)酰胺類β-㈣β㈤β青霉素結(jié)合蛋白（penicillinbindingproteins，PBPs，從而阻礙細(xì)胞壁粘PBPsβ-內(nèi)酰胺類藥的作用靶位。PBPs。影響抗菌作用的主要因素：①藥物透過革蘭陽性菌細(xì)胞壁或陰性菌脂PBPsβ（trappingmechanism；?PBPs氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)PBPsβ第二 青霉素青霉素G素（benzylpenicillin，是天然青霉素，側(cè)鏈為芐基。常用其鈉鹽或鉀鹽，在青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體病時(shí)可有癥狀加劇現(xiàn)象，稱為赫氏反應(yīng)（Herxheimerreaction唑西林（oxacillin，）（cloxacillin）（flucloxacillin⑴氨芐西林（ampicillin）對(duì)青霉素敏感的金葡菌等的效力不及青霉素GG。對(duì)革蘭陰性菌有較強(qiáng)的作用，與氯霉素，四⑵阿莫西林（amoxycillin）為對(duì)位羥基氨芐西林，抗菌譜與抗菌活性與道感染（尤其是肺炎球菌所致）羧芐西林（carbenicillin）其抗菌譜與氨芐西林相似。特點(diǎn)是對(duì)綠膿桿ticarcillinpiperacillinazlocillinG-第三 頭孢菌素類抗生（β-內(nèi)酰胺酶所破壞；?對(duì)腎臟有一定毒性。β-內(nèi)酰胺酶有較高穩(wěn)定性；④對(duì)同的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）過血腦屏障，并在腦脊液中達(dá)到有效濃度。多數(shù)頭孢菌素的血漿t1/2（0.5～2.0t1/28第四 其他β-內(nèi)酰胺類抗生fiCfi-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。（moxalactam肟相仿，對(duì)革蘭陽性和陰性菌及厭氧菌，尤其脆弱擬桿菌的作用強(qiáng)，對(duì)fi-內(nèi)氨曲南（aztreonam）fi-內(nèi)酰胺類抗生素，第五 β-內(nèi)酰胺酶抑制劑及其復(fù)方制 acid，棒酸）為氧青霉烷類廣譜fi-內(nèi)酰胺酶抑制劑，抗菌譜廣，但抗菌活性低。與多種fi-內(nèi)酰胺類抗菌素合用時(shí)，抗菌（timentin，舒巴坦（sulbactam，青霉烷砜）fi-內(nèi)酰胺酶抑制劑，對(duì)金葡他唑巴 抑酶作用強(qiáng)于前兩者 1415林可霉素（lincomycin）由鏈絲菌（S.-lincolensis）產(chǎn)生，克林霉素t1/22～2.590%經(jīng)尿排出。萬古霉素（vancomycin）和去甲萬古霉素（demethylvancomycin）屬多肽（90%多粘菌素包括多粘菌素B（polymyxin B）及多粘菌素E（polymyxin ，colistin，第四十一 氨基糖苷類抗生70S30S（P10，使mRNAA70S（<1%中毒水平。肌內(nèi)注射后氨基甙類吸收迅速且完全。30～90耳毒性臨床反應(yīng)可分為二類：一為前庭功能損害，另一為耳蝸神經(jīng)損腎毒性氨基糖苷類主要經(jīng)腎排泄并在腎（尤其是皮質(zhì)部）蓄積，主要過敏反應(yīng)氨基糖苷類可以引起嗜酸粒細(xì)胞增多，各種皮疹，發(fā)熱等過G，應(yīng)引起警惕。妥布霉素 DNA二重感染正常人的口腔、鼻咽、腸道等都有微生物寄生，菌群間維對(duì)骨、牙生長的影響四環(huán)素類能與新形成的骨、牙中所沉積的鈣相結(jié)其他長期大量口服或靜脈給予（1～2g）可造成嚴(yán)重肝臟損多西環(huán) 米諾環(huán)第二 氯霉素70S （norfloxacin（fluoroquinolones 7（如諾氟沙星 N-1（環(huán)丙沙星）或噁嗪基團(tuán)（氧氟沙星）可擴(kuò)大抗菌DNADNADNA2A21DNAmRNA拓樸異構(gòu)酶Ⅱ（topoisomerase。氟喹諾酮類藥對(duì)人體細(xì)胞拓樸異構(gòu)酶Ⅱ影（14%～30%（5%～10%，大多吡哌酸（pipemidicacid，PPA）第二 磺胺類抗菌磺胺類藥是三十年代發(fā)現(xiàn)的能有效防治全身性細(xì)菌性感染的第一類化療藥、具有療效良好，使用方便、性質(zhì)穩(wěn)定、價(jià)格低廉等優(yōu)使療效明顯增強(qiáng)，抗菌范圍增大?；酋０坊弦粋€(gè)氫原子(R1；②細(xì)菌對(duì)各種磺胺藥間有交磺胺嘧啶（sulfadiazine，SD） TMP（0.5g/日以上）長期用藥可本類藥物抗菌譜廣，且不易產(chǎn)生耐藥性，對(duì)多種細(xì)菌的抑菌濃度為5～（furadantin50%t1/22050～（5% 一、抗HIVHIVHIV-1HIV-2HIVCD4+細(xì)RNADNA，然后病毒DNAHIVDNAHIVHIVHIV核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑HIVAIDSmRNA，抑制阿昔洛韋（acyclovir）DNA10160DNAIIIHSV（單純皰疹病毒）DNADNAHSVRNA（virazoleHIV第二 抗真菌BDNA（triazolesDNA 抗結(jié)核藥（antituberculousdrugs）中療效高、不良反應(yīng)少、患者較易接（rimifon【抗菌作用】異煙肼對(duì)結(jié)核桿菌有高度選擇性，抗菌力強(qiáng)，在試管中B6B6GABA（rifampin0.018mg/L，口服治療量DNARNAmRNARNA乙胺丁醇（ethambutol）Mg2+RNA對(duì)氨水楊酸（para-aminosalicylicacid，PAS）其鈉鹽和鈣鹽，口服吸收831/2～1/3，利福噴汀劑量與利福平相同，每周用1～2 聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥可提高療效、降低毒性、延緩耐藥性，并可交叉消滅適 是指用藥劑量要適當(dāng)?shù)诙?抗麻風(fēng)病本類藥最常用的是氨苯砜（dapsone，DDS），此外，還有苯丙砜（acedapsone 主要用于控制癥狀的抗瘧藥氯喹、奎寧、青蒿素，能殺滅紅細(xì)胞內(nèi)主要用于控制復(fù)發(fā)和傳播的藥物伯氨奎等。主要用病因性預(yù)防的抗瘧藥?氯喹（chlorquine）424～48小時(shí)內(nèi)發(fā)作停止，48～72DNADNARNARNAPH能刺激胰島100%。與氯喹只有10%左右。?伯氨喹（primaquine）8乙胺嘧啶（pyrimethamine） 甲硝唑（metronidazole）二氯尼特（diloxanide）通常用其糠酸酯(diloxanidefuroate),是目前最 注射等缺點(diǎn)。70乙胺嗪（diethylcarbamazine）的枸櫞酸鹽稱海群生(hetrazan)第四 抗蠕蟲90%以上，尤其適用于上述蠕第四十七 抗惡性腫瘤藥第一 抗惡性腫瘤藥的作用及分（一）影響核酸（DNA，RNA）一類型作用的藥物又可分為①阻止嘧啶類核苷酸形成的抗代謝藥，如56-巰嘌呤等。?抑制二氫葉酸（二）DNAC（三）RNAD（四）L-門冬酰胺酶。（五）分裂增殖，這部分細(xì)胞在腫瘤全部細(xì)胞群的比例稱為生長比率（growthfraction，GF，GF周期非特異性藥物（cellcyclenon-specificdrugs）主要?dú)缭鲋臣?xì)，A、B。周期特異性藥物（cellcyclespecificdrugs）僅對(duì)增殖周期中的某一C。 S-氟尿嘧啶（dTMPRNA中干擾蛋白質(zhì)合成，故對(duì)其他各期細(xì)胞也有作用。6-頸嘌呤（6-mercaptopurine,6-MP）6NH2SH（6-thiouricacid）t1/2（amethopterin MTX也可阻止嘌呤核苷酸的合成，因?yàn)猷堰虱h(huán)上的第2和第8碳原子是由FH4攜帶的一碳基團(tuán)（如-CHO-，=C-）所供給，故能干擾RNA和蛋白質(zhì)的合成。少量通過膽道從糞排出。MTXMTX（3～5～25g/m2MTX干擾其復(fù)制，使細(xì)胞死亡。S【體內(nèi)過程】因不穩(wěn)定，口服易破壞。靜脈注射（5～10mg/kg）20DNA（一）烷化劑（alkylatingagents）又稱烴化劑，是一類化學(xué)性質(zhì)很活潑的化合Cl、分子間環(huán)化，形成不隱定的乙撐亞胺離子（叔胺后，即刻打開環(huán)鏈而形成具有活性的碳鎓（caubonium）DNA－N－77－N－7N（6）DNA氮芥（aldophosphamidemustard（myleran80%～90%（二）C（mitomycinC,MMC）化學(xué)結(jié)構(gòu)中有乙撐亞胺及氨DNA博來霉素（平陽霉素，bleomycin,BLM）DNAG2MS/G2G2（三）順鉑（順氯氨鉑，cisplatin,DDP）DNADNA90%，110%，主要以原形經(jīng)腎排泄，排泄較慢。D（dactinomycin,DACT）DDNAG1G1S中藥物濃度較高。2410%～20%由尿中排出，50%～90%阿霉素（doxorubicin,adriamycin，ADM，多柔比星）DNARNADNA550mg/m2DNARNA為夾竹桃科長春花（VincaroseaL.）植物所含的生物堿。M【臨床應(yīng)用】VLBVCR鬼臼毒素（podophyllotoxin）是植物西藏鬼臼（PodophyllusemodiiWall）的有效成分，經(jīng)改造半合成又得依托泊甙（鬼臼乙叉甙，足草乙甙，etoposid,vepesid,VP16VP16DNADNAVP16mRNAtRNAL60%，但不持久。常見的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)及精神7三氧化二砷治療急性早幼性粒細(xì)胞白血?。ˋPL）第三 聯(lián)合應(yīng)用抗腫瘤藥物的原根據(jù)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)規(guī) 增長緩慢的實(shí)體瘤，其G0期細(xì)胞較多，G0從抗腫瘤藥物的作用機(jī)制考慮?從藥物的毒性考 多數(shù)抗腫瘤藥均可抑制骨髓而潑尼松長春新堿?從抗瘤譜考 ?給藥方法第四十八 影響免疫功能的藥胞并進(jìn)行增殖。BIgG、IgM、效應(yīng)期致敏小淋巴細(xì)胞或抗體再次與抗原相反應(yīng)，產(chǎn)生細(xì)胞免疫或體液影響免疫功能的藥物有兩類：免疫抑制藥(immunosuppressivedrugs)能抑第一 免疫抑制T2（interleukin2,IL-2）,環(huán)環(huán)孢素在臨床上主要用于防止異體器官或骨髓移植時(shí)排異等不利的免疫其毒性反應(yīng)主要在肝與腎，在應(yīng)用過程中宜監(jiān)測(cè)肝、腎功能。