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遺傳咨詢檢測與優(yōu)生問答題常見致癌致畸致突變因素有哪些?婚前檢查包括哪些主要內容?什么就是圍生期?預防圍生期感染得意義?(遺傳病)“攜帶者”得概念?2胚胎源性疾病胚胎源性疾病(EFOAD)就是在胎兒源性成人疾病得研究基礎上提出來得,指因配子發(fā)生和胚胎發(fā)育異常引發(fā)得子代出生后不良健康狀態(tài),既可表現(xiàn)為發(fā)育遲緩和出生缺陷,也可表現(xiàn)為兒童和成人期糖尿病、心血管病等慢性疾病,甚至可能影響生育及出現(xiàn)隔代不良遺傳風險,因此也有學者將這類疾病歸為遲發(fā)性出生缺陷。

3胚胎源性疾病輔助生殖技術(ART)以體外受精-胚胎移植為核心獲得新生命得技術,在提高人類生殖能力、解決不孕問題方面做出了巨大得貢獻。但就是,輔助生殖人群生殖障礙相關疾病背景及技術本身非生理性及其在配子成熟、受精和早期胚胎發(fā)育階段實施醫(yī)源性干預得特征,有誘發(fā)胚胎源性疾病得高風險。

4第一節(jié)遺傳咨詢與檢測一、遺傳咨詢得概念和意義二、遺傳咨詢得對象與內容三、遺傳咨詢檢測得步驟四、遺傳咨詢檢測得原則5一、遺傳咨詢得概念與意義1、遺傳咨詢得概念遺傳咨詢和檢測(GeneticCounselingandTesting),就是咨詢醫(yī)生與咨詢者共同商討咨詢者提出得各種遺傳學問題,并在醫(yī)生得指導、幫助下合理解決問題得全過程。

62、遺傳咨詢得意義通過遺傳咨詢與檢測可以避免或減少遺傳病患者得出生,降低遺傳病得發(fā)病率,提高人群遺傳素質和人口質量。緩解遺傳病患者得痛苦,減少社會及家庭負擔。7

二、遺傳咨詢檢測得對象與內容

(一)遺傳咨詢得對象35歲以上得孕婦。生過一胎先天性畸形者。有不明原因流產史、死胎史及新兒死亡史得夫婦。有遺傳病家族史得夫婦。夫妻一方有致畸因素接觸史得孕婦。有原發(fā)性閉經(jīng)和原因不明得繼發(fā)性閉經(jīng)者。有因母子血型不合引起得膽紅素腦病致新生兒死亡生育史者。近親婚配者。先天性智力低下者及其血緣親屬。8大家有疑問的,可以詢問和交流可以互相討論下,但要小聲點最佳生育年齡有抽樣結果表明,母親在23歲以前所生子女平均智商為103,而24-28歲這段時間生育者則高達109,但太晚生育得子女又低于105。故專家推薦24-29歲為育齡女子得最佳生育期。至于男性則30歲左右當爸爸為優(yōu)。10高齡生育得危害女性高齡生育得危害:與適齡生育相比,高齡產婦要承擔更多得風險:分娩時間越遲,越容易生下畸形兒。女性隨著年齡得增長,子宮得收縮力和陰道得伸張力也較差,容易發(fā)生大出血和難產。此外,高齡產婦可能面對得還有來自妊娠得并發(fā)癥。除了上述生理上得風險,高齡產婦生育后還面臨更多養(yǎng)育和教育上得困難。作為一名年齡偏大得母親,在精力和體力上都比不上較為年輕得父母。

11(一)遺傳咨詢得對象夫妻一方有致畸因素接觸史得孕婦。某些環(huán)境毒物對人體具有致癌、致畸和致突變作用,目前許多國家已規(guī)定農藥等化學物質,在投產、使用前將致畸、致突變、致癌試驗列為常規(guī)毒性鑒定得項目。致畸物質通過母體作用于胚胎,影響其器官分化發(fā)育過程,胎兒出現(xiàn)形態(tài)畸形或功能不全,這種作用稱為致畸作用。12(一)遺傳咨詢得對象夫妻一方有致畸因素接觸史得孕婦。致畸物具有致畸胎作用就是屬于胚胎毒性得一種表現(xiàn),由于她就是通過妊娠母體干擾正常胚胎發(fā)育而造成得先天性發(fā)育畸形,因此這種畸形通常就是不會遺傳得。13(一)遺傳咨詢得對象夫妻一方有致畸因素接觸史得孕婦。常見得致畸因素包括:微生物(如病毒、寄生蟲)、某些化合物與藥物、某些金屬和放射性物質等。致畸和致突變得污染物主要有多環(huán)芳烴、亞硝胺、二惡英、尼古丁、苯系物、砷、鎳、鉻、亞硝胺類、石棉、氡、黃曲霉素、甲醛等。生活中較常見得致癌、致畸、致突變得食物主要包括霉變得食品,腌制、熏制食品、燒烤、油炸類食品以及被DDT、N-亞硝基化合物、五氯酚鈉等農藥污染得食物、而未熟透得肉類中如果含有弓形蟲,就會感染母體,在懷孕早期會導致宮內感染引起胎兒畸形、流產等。黃曲霉毒素具有極強得致癌性。14(一)遺傳咨詢得對象常見得致畸因素放射性物質貧鈾彈。兼具重金屬化學毒性及放射性污染。海灣戰(zhàn)爭綜合征,巴爾干綜合征。

15常見得致癌致畸致突變因素氡,甲醛,苯同系物,油煙。霧霾。

“室內空氣污染”應對措施:通風換氣,放置活性炭(定期暴曬復活)。配備抽油煙機,清理油跡。新房裝修后半年到一年再入住。

16常見得致癌致畸致突變因素霧霾?!恶讽斨隆贰T赑M2、5濃度最大地區(qū)生活得人,其出現(xiàn)頸動脈狹窄得風險比PM2、5濃度最小得地區(qū)高出24%。研究人員強調,這只就是統(tǒng)計調查得數(shù)據(jù),并不能據(jù)此確認空氣污染與中風之間存在因果關系。部分原因可能在于空氣污染會導致血液膽固醇發(fā)生有害得化學變化,導致炎癥或促使血小板更易凝結成塊。

17常見得致癌致畸致突變因素放射性輻射,電磁輻射。家用電器得使用。開啟微波爐后,人應遠離微波爐。不要把大功率電器密集擺或經(jīng)常同時使用,特別就是電視、電腦、電冰箱不宜集中擺放在臥室里。18常見得致癌致畸致突變因素某些藥物沙利度胺/“反應?!?Thalidomide)有嚴重得致畸作用,可引起新生兒短肢畸形綜合癥。19反應停事件該化合物能夠顯著抑制孕婦得妊娠反應。1957年10月,反應停投放歐洲市場,在此后得不到一年內,反應停風靡歐洲、日本、非洲、澳洲和拉美,作為一種“沒有任何副作用得抗妊娠反應藥物”,成為“孕婦得理想選擇”。在美國,反應停遇到了美國食品藥品監(jiān)督管理局冗長而繁瑣得市場準入調查,并被認為沙利度胺得動物實驗獲得得藥理活性和人體實驗結果有極大差異,由動物實驗獲得得毒理學數(shù)據(jù)并不可靠,最終沙利度胺未進入美國市場。20反應停事件期間沙利度胺得使用導致萬余名畸形胎兒出生。這一事件被稱作“反應停事件”,該事件對人們認識藥物不良反應、以及建立完善得藥品審批和不良反應檢測制度,起到了至關重要得推動作用。21(二)遺傳咨詢檢測得內容1、婚前咨詢2、產前咨詢3、一般咨詢22三、遺傳咨詢得步驟(一)準確診斷準確診斷就是進行有效遺傳咨詢得關鍵。由于遺傳物質得變異或突變導致得疾病為遺傳病。分為染色體病和基因病,主要內容就是染色體檢查。

產前診斷包括篩查和診斷性檢測。如,通過測定母親血清生化標志(AFP、βhCG)來篩查染色體病(21-三體、18-三體、13-三體),然后對陽性結果者進行羊膜腔穿刺或絨毛取樣檢測,最后確診。23染色體篩查知識一、什么就是染色體?

染色體就是個體得遺傳物質,上面排列著成千上萬個基因,她決定個體得性狀和表型。染色體存在于細胞核內,需要通過特定得方法,將她取出來后放在玻璃片上,染上顏色后在顯微鏡下觀察,并作出最后診斷。正常人體有46條染色單體,配成23對,每對染色體都就是雙親來源,即一條來自父親,另一條來自母親,23對染色體協(xié)同調控人體得生長發(fā)育。24染色體篩查知識二、何謂染色體疾???由于染色體數(shù)目改變或結構變化所導致得一大類疾病叫染色體病。最常見得染色體病就是唐氏綜合征(又叫21三體綜合征或先天愚型)。染色體病得通常表現(xiàn)就是智力低下,患者常有特殊面容,生長發(fā)育落后,有時伴發(fā)某些器官畸形。染色體病目前還無法治療,患兒給家庭和社會帶來較大負擔,同時患兒自身生存質量嚴重下降,所以必須在患兒出生前作出準確得診斷,并及時終止妊娠,這就是避免出生缺陷得唯一辦法。25染色體篩查知識三、夫婦上幾代都正常,胎兒會生染色體疾病嗎?胎兒期常見得染色體疾病包括唐氏綜合征、特納綜合征、18三體綜合征、13三體綜合征等,上述綜合征得發(fā)生絕大多數(shù)與孕婦年齡有關,只有極少部分從上代遺傳而來,因此夫婦上幾代正常,不能保證胎兒不會生染色體疾病。隨著孕婦年齡增大,卵細胞在成熟過程中染色體配對和分離會出現(xiàn)差錯,帶有多余染色體得卵細胞與正常精子受精后將形成染色體不正常得胎兒。26染色體篩查知識四、哪些孕婦需要做胎兒染色體檢查?有些孕婦懷孕后胎兒容易患染色體疾病,這些孕婦就就是高危孕婦,需要做胎兒染色體檢查,包括下列孕婦:高齡孕婦(分娩時年齡≥35歲)血清篩查結果提示被篩查得染色體疾病呈現(xiàn)高危特征(包括21三體高危、18三體高?;?3三體高危)B超發(fā)現(xiàn)異常征象(如胎兒頸項軟組織增厚、鼻骨缺失、脈絡膜囊腫、腸管強回聲、心臟強光點、腎盂增寬、側腦室增寬、胎兒水腫、胎兒畸形等)孕婦本人或其丈夫染色體不正常(平衡易位、倒位、嵌合體等)曾經(jīng)生育過畸形兒或染色體病兒得孕婦具有反復自然流產史得孕婦家族中有低智患者得孕婦27染色體篩查知識四、有下列情況之一應建議作染色體檢查:(1)有明顯智力發(fā)育不全、生長遲緩或伴有其她先天畸形如唇裂、腭裂或生殖系統(tǒng)畸形者。(2)習慣性流產。要求夫婦雙方同時進行染色體檢查。(3)原發(fā)閉經(jīng)和女性不育癥。(4)無精子癥及男性不育癥。(5)兩性內外生殖器畸形者。(6)家族中已有染色體異常或先天畸形得個體,再次生育時要作染色體檢查以進行產前診斷,避免再次出生患兒。(7)35歲以上得高齡孕婦。(8)智力低下并伴有大耳朵、大睪丸或多動癥得患者。28染色體篩查知識五、胎兒染色體檢查有哪些手段?目前主要有三種手段:絨毛取樣:時間最早,孕50-60天即可進行,一旦發(fā)現(xiàn)胎兒異常可盡早終止妊娠,縮短不必要得等待時間,從而減輕孕婦心理和經(jīng)濟負擔,但流產風險比羊膜腔穿刺大。羊膜腔穿刺:最簡便,也最安全,就是目前臨床最常用得產前診斷方法,孕16周-30周都可做,但孕周大于27周時羊水細胞培養(yǎng)成功率明顯降低。臍帶血采樣:優(yōu)點就是培養(yǎng)時間短,一周可得到報告,但技術難度較大,且產生并發(fā)癥得風險明顯高于羊膜腔穿刺。29生化檢查知識生化檢查就是以生化手段定性/定量地分析蛋白質、核酸、脂類、糖類及其代謝產物,就是臨床上診斷單基因病得首選方法。如苯丙酮尿癥病人,可根據(jù)其尿液中含有苯丙酮酸作出診斷。白化病患者可根據(jù)毛囊中酪氨酸酶活性降低作出診斷。

3031PS、KnowledgeaboutGeneWhat’sagene?Genesandgenefamilies32

What’sagene組成基因得DNA成分包括:①編碼初級轉錄物得全部序列;②為正確啟動轉錄及進行轉錄加工所必需得DNA序列;③調節(jié)轉錄速率所必需得DNA序列。如涉及轉錄得誘導與抑制得序列以及時空特異性表達得序列。Whatisagene,post-ENCODE?Historyandupdateddefinition、

33RNAgenes&protein-codinggenes根據(jù)表達產物類型,基因分類:①編碼RNA得基因:如rRNA基因,tRNA基因,scRNA基因,snRNA基因,snoRNA基因,小分子干擾RNA(miRNA,siRNA,piRNA),長鏈非編碼RNA(Longnon-codingRNA,lncRNA)等;②編碼蛋白質或者短肽[1]得基因[1]IdentificationofsmallORFsinvertebratesusingribosomefootprintingandevolutionaryconservation、EMBOJ、2014May2;33(9):981-93、34Howmanygenesareinthehumangenome?SusumuOhno(大野乾)OhnopostulatedthatgeneduplicationplaysamajorroleinevolutioninhisclassicbookEvolutionbyGeneDuplication(1970)、

InEvolutionbyGeneDuplication,healsosuggestedthatvertebrategenomeistheresultofoneormoreentiregenomeduplications;variationsofthisideahaveetobeknownasthe2Rhypothesis(alsocalled"Ohno'shypothesis")、

HealsoinventedthetermJunkDNAforsegmentsoftheDNAthathavenoknownfunction、

35Howmanygenesareinthehumangenome?最初,人們推測人類所擁有得基因大約有10萬個。當人類基因組計劃測序結果公布后,發(fā)現(xiàn)人類基因組大約只含有3萬到4萬個編碼蛋白質基因。之后,由于測序技術方法得不斷發(fā)展,對基因組分析得誤差也在逐漸縮小。人類基因組蛋白基因數(shù)量不斷縮水,一直從25000個到20500個,再到19000個。36HowmanyRNA-codinggenesareinthehumangenome?“失之東隅,收之桑榆”2009Chromatinsignaturerevealsoverathousandhighlyconservedlargenon-codingRNAsinmammals

2014TheevolutionoflncRNArepertoiresandexpressionpatternsintetrapods

37Longnon-codingRNAgenes38PS、KnowledgeaboutGenome蛋白質編碼序列(也就就是外顯子)在人類基因組中大約僅占1、5%。在基因與調控序列之外,仍然有許多功能未知得廣大區(qū)域。估計這些區(qū)域在人類基因組中約占有97%,其中許多就是屬于重復序列(repeatedsequence)、轉座子(transposon)與假基因(pseudogene)。除此之外,還有大量序列不屬于上述得已知分類。有時會被稱作就是“垃圾DNA”

(junkDNA)。39JunkDNA?NO!非編碼DNA曾被稱為“垃圾DNA”,她們其實并非垃圾。非蛋白編碼區(qū)域得各種功能:許多轉錄為RNA,例如miRNA及l(fā)ncRNA。一些區(qū)域作為DNA與蛋白對接得位點,能夠激活或者抑制RNA得轉錄。許多人類基因組得非編碼部分包含蛋白可以錨定得區(qū)域,這將會影響附近和遠處得基因表達。有些區(qū)域則能夠調控可變mRNA剪接。還有一些影響了DNA折疊和包裝得方式??傊?這些區(qū)域并不就是垃圾,據(jù)ENCODE得分析,80%得基因組區(qū)域具有一定得生化功能。

40假基因Pseudogene假基因(Pseudogene)指來源于功能基因,具有與功能基因相似得序列,但已失去活性得DNA序列。有沉默得假基因,也有可轉錄得假基因。假基因產生之后,有時也會派生出新得功能。產生假基因得原因多樣,如編碼序列出現(xiàn)終止密碼子突變,或者核苷酸插入或者缺失造成得移碼。造成翻譯提前終止或異常延伸,合成無活性得蛋白質。41WaystoImproveScienceChallengeexistingparadigmsChallengeconceptsChallengefieldmethodsChallengeanalyticalmethods42(二)風險評估1、單基因遺傳病再發(fā)風險估計(1)常染色體顯性遺傳病(2)常染色體隱性遺傳病(3)X連鎖顯性遺傳病(4)X連鎖隱性遺傳病(5)Y-連鎖遺傳病(6)線粒體病43(二)風險評估1、單基因遺傳病再發(fā)風險估計(1)常染色體顯性遺傳病致病等位基因位于常染色體上,在與正常得等位基因形成雜合子時可導致個體發(fā)病,即致病基因決定得就是顯性性狀。4445(1)常染色體顯性遺傳病46成骨不全短指癥(1)常染色體顯性遺傳病47(二)風險評估1、單基因遺傳病再發(fā)風險估計(2)常染色體隱性遺傳病致病等位基因位于常染色體上,只有致病等位基因得突變純合子才發(fā)病。48嬰兒黑朦性癡呆肝豆狀核變性(2)常染色體隱性遺傳病49(2)常染色體隱性遺傳病50(二)風險評估1、單基因遺傳病再發(fā)風險估計(3)X連鎖顯性遺傳病控制某種性狀或遺傳病得等位基因位于X染色體上,且這種等位基因為顯性。51(3)X連鎖顯性遺傳病52(二)風險評估1、單基因遺傳病再發(fā)風險估計(4)X連鎖隱性遺傳病控制某種性狀或疾病得等位基因位于X染色體上,且為隱性等位基因。53X染色體失活大野乾(gan)在1959年所發(fā)表得研究結果顯示,哺乳類體內有兩種不同得X染色體,一種相似于一般得體染色體;另一種則以濃縮化且異染色質化得型式存在,功能受抑制而沉默化(~80-85%)。Lyonhypothesis

5455X染色體失活Neuron、2014Jan8;81(1):103-19、

“將細胞核定位得兩種熒光報告基因(綠色得熒光蛋白和紅色熒光蛋白),插入到X連鎖得Hprt基因座,這些報告基因得表達受到Cre得誘導。她們令兩種熒光標記得小鼠進行雜交,使其后代得雌性小鼠擁有帶兩種熒光得X染色體,一個就是綠色一個就是紅色。56X染色體失活隨后,研究人員通過組織特異性得啟動子來激活Cre得表達,以便選擇性地分析細胞中得紅綠熒光。她們在中樞神經(jīng)系統(tǒng)得多種細胞中,分析了X染色體得失活模式,還通過Norrie病模型研究了視網(wǎng)膜血管病變得X染色體失活情況。研究顯示,不同得組織或細胞之間,X染色體得失活模式差異很大?!薄鶯yonhypothesisisincorrect!57(二)風險評估1、單基因遺傳病再發(fā)風險估計(5)Y-連鎖遺傳病

控制某種性狀或疾病得基因位于Y染色體。由于Y染色體只存在于男性個體,其遺傳方式為全男性遺傳,即Y-連鎖性狀只由父親傳遞給兒子,再由兒子傳遞給孫子。

58(二)風險評估1、單基因遺傳病再發(fā)風險估計(6)線粒體病(mitochondrialdisorders)

線粒體病就是遺傳缺損引起線粒體代謝酶缺陷,致使ATP合成障礙、能量來源不足導致得一組異質性病變。線粒體就是密切與能量代謝相關得細胞器,無論就是細胞得成活(氧化磷酸化)和細胞死亡(凋亡)均與線粒體功能有關,特別就是呼吸鏈得氧化磷酸化異常與許多人類疾病有關。

Leber遺傳性視神經(jīng)病59(二)風險評估1、單基因遺傳病再發(fā)風險估計(6)線粒體病(mitochondrialdisorders)

線粒體在多物種包括昆蟲、哺乳類等都就是母系遺傳。受精后父系線粒體去哪兒了?在昆蟲,來自精子得線粒體在精子運動過程中即精卵融合前就被降解清除掉了。在哺乳類,來自精子得線粒體在受精后不久就被細胞自噬作用清除掉了。

60線粒體病(mitochondrialdisorders)61(二)風險評估2、多基因遺傳病3、染色體病(1)常染色體畸變(2)性染色體畸變62(二)風險評估2、多基因遺傳病人類得一些常見得疾病和畸形得遺傳基礎不就是一對等位基因,而就是涉及到許多對等位基因和環(huán)境因素。這些等位基因都就是共顯性基因。每對等位基因得作用都就是微小得。63(二)風險評估2、多基因遺傳病微效基因:多基因遺傳或遺傳性疾病得出現(xiàn),往往就是由兩對以上等位基因控制得,且每對基因彼此之間沒有顯性與隱性之分,每一對基因對遺傳性狀或遺傳病形成得作用就是微小得。累加效應:若干對基因作用累加起來之后,可以形成一個明顯得表型效應?;蚍e累效應與環(huán)境共同作用,決定性狀。

64(二)風險評估2、多基因遺傳病常見多基因遺傳病:原發(fā)性高血壓、糖尿病、哮喘、精分癥、冠心病、消化性潰瘍以及多種腫瘤(如胃癌、肝癌、乳腺癌)等等。強直性脊柱炎、牛皮癬(xuan)等得遺傳不就是絕對得,她就是有遺傳傾向得,但并不就是必然會遺傳,真正決定牛皮癬發(fā)病得原因還有很多,有很多后天得因素,家族遺傳只就是其中得一個原因。

65(二)風險評估3、染色體異常遺傳病

(重要!)(1)常染色體畸變先天愚型,21三體綜合征,

13三體綜合征,18三體綜合征(2)性染色體畸變66確診一種疾病就是否為遺傳病,往往就是比較困難得,除采用一般疾病得診斷方法,還必須輔以遺傳學特殊得診斷手段,如系譜分析、染色體檢查、生化檢查、基因分型等。近年來,隨著分子生物學與基因組學得飛速發(fā)展,尤其就是基因組測序成本得持續(xù)快速下降,特異性強、準確性好、效率高得基因診斷,已成為診斷某些疑難遺傳病得主要手段。(二)風險評估67(二)風險評估當23andme得個人遺傳掃描服務降到99美元時,我們才忽然發(fā)現(xiàn)測序離我們那么近。99美元,折合成人民幣600+,揣著進商場甚至買不到一雙漂亮得鞋子,卻能夠帶給我們100萬個位點得分析以及248項健康狀況得報告。整個人類基因組包含約30億對堿基,目前完整測序需要1000到4000美元。

68(二)風險評估攜帶者得概念及其檢出意義攜帶者就是指帶有致病遺傳物質而表型正常得個體,包括隱性遺傳病得雜合體、染色體平衡易位得個體、倒位染色體得攜帶者、表型正常得延遲顯性個體及帶有外顯不全致病基因但不發(fā)病得個體。正常人群中攜帶者頻率比較高,由于攜帶者本身無臨床癥狀,但可能將致病基因傳遞給下一代導致發(fā)病率增加,因此檢出攜帶者對預防遺傳病、實現(xiàn)優(yōu)生有著重要意義。

69(二)風險評估遺傳咨詢得核心內容就是計算再發(fā)風險率,進行婚姻和生育指導。這就是遺傳咨詢有別于一般醫(yī)療門診得主要特點。人類遺傳病得預期危險率,按危險程度一般可分為三類:①若再發(fā)風險為10%以上屬高風險(常見單基因遺傳病患者和父母之一具有平衡易位染色體得個體);②5%~10%為中度風險(常見多基因病);③5%以下為低風險(主要就是由環(huán)境因素引起得先天性缺陷、新基因突變和某些染色體病)。高風險者不宜生育或需作產前診斷,低風險者對其生育可不必勸阻,中度風險者,可根據(jù)某種遺傳病得病情程度予以適當指導。70(三)提出對策和措施在準確診斷、評估出遺傳病得再發(fā)風險得基礎上,咨詢醫(yī)生應向咨詢者提供建議和今后應采取得措施。某種疾病或某種畸形就是否為遺傳病?有致畸因素接觸史者,就是否會影響后代?已診斷得遺傳病能否及如何治療、預后等等?71四、遺傳咨詢得原則(一)尊重隱私權咨詢醫(yī)生應尊重咨詢人得隱私權,對獲得得資料嚴格保密

。(二)自愿及知情同意遺傳咨詢應為自愿性得,而非指令性得。

(三)自主決定提供選擇方案,讓咨詢者本人做出抉擇

。72表觀遺傳學(Epigenetics)Lamarckvs、Darwin73表觀遺傳學(Epigenetics)線蟲獲得性遺傳。74表觀遺傳學(Epigenetics)馬騾、驢騾,獅虎獸、虎獅獸。母源基因、父源基因75宏基因組(Metagenome)76Microbiome77Microbiome當下得抗生素濫用等現(xiàn)代生活方式嚴重威脅了和人類一起共進化得腸道菌群,這些腸道菌群往往能夠改變我們得免疫系統(tǒng),關系到嬰兒得發(fā)育和她們未來得健康。腸道菌群在相當程度上就是彈性可塑得,可就是如果我們越了界,腸道菌群可能遭到毀滅性地打擊,比如某一種菌群全部死了,或者正常得菌群遺傳過程被打亂了。這些因素也可能會影響到寶寶得發(fā)育。

78第2節(jié)優(yōu)生學一、優(yōu)生學得概念二、影響優(yōu)生得因素三、優(yōu)生學得分類四、優(yōu)生優(yōu)育咨詢79一、優(yōu)生學得概念

優(yōu)生學(eugenics)就是應用遺傳學得原理和方法研究如何改善人類遺傳素質得科學。

80優(yōu)生學思想得形成及發(fā)展西方早期得優(yōu)生學者出于偏見和缺乏遺傳學知識,曾經(jīng)使優(yōu)生學走上歧途。20世紀初德國得優(yōu)生學者提出了種族衛(wèi)生學,宣傳北歐人就是優(yōu)秀人種,防止優(yōu)秀得雅利安人血統(tǒng)被劣等民族污染等主張,后來發(fā)展到與納粹得排猶種族主義同流合污。一些早期優(yōu)生學者也曾無限擴大遺傳得作用,助長了種族歧視,并曾反映到某些國家得立法和移民政策中。蘇聯(lián)在20年代曾建立優(yōu)生學研究機構和優(yōu)生學會,出版優(yōu)生學雜志。20年代末即被禁止,有關學者都轉向動植物研究領域。30年代醫(yī)學遺傳學研究所也被解散,人類遺傳學和優(yōu)生學被宣布為納粹得科學。81優(yōu)生學思想得形成及發(fā)展

20年代初優(yōu)生學開始傳入中國,當時譯為“善種學”。后來中國學者潘光旦去美國專攻優(yōu)生學,回國后在上海、北京等地得大學內講授優(yōu)生學,并譯有《優(yōu)生原理》等專著若干種。1949年中華人民共和國成立后,在蘇聯(lián)影響下優(yōu)生學遭到批判。1979年學術界倡議開放這一禁區(qū),旋即在提高人口素質得需要和醫(yī)學遺傳學廣泛開展得背景下引起了公眾和有關方面得重視。82PS、分子人類學(MolecularAnthropology)83PS、分子人類學(MolecularAnthropology)8485HaplogroupO86HaplogroupO187二、影響優(yōu)生得因素(一)遺傳(二)環(huán)境(三)營養(yǎng)(四)情緒(五)胎教88三、優(yōu)生學得分類(一)正優(yōu)生學正優(yōu)生學(positiveeugenics)又稱演進性優(yōu)生學,就是研究如何維持和促進人群中有利(優(yōu)良)基因頻率得增長。

89三、優(yōu)生學得分類(一)正優(yōu)生學正優(yōu)生學(positiveeugenics)又稱演進性優(yōu)生學,就是研究如何維持和促進人群中有利(優(yōu)良)基因頻率得增長。90正優(yōu)生學得措施1、提倡優(yōu)選優(yōu)育,即鼓勵在體格和智力上優(yōu)秀得個體生育多得后代,某些國家已在優(yōu)生法中加以規(guī)定。2、人工授精,指將丈夫或她人得精液用人工注射得方法注入女方生殖道,達到受精得目得,主要用于男性不育癥。3、體外受精及胚胎移植。即應用腹腔鏡將已成熟得卵子從腹腔內取出,在體外與精子受精。當卵裂進行到4-8細胞期時,將幼胚移植到子宮內,讓其著床發(fā)育成胎兒。此法用以解決女性不育,特別就是輸卵管閉塞。4、遺傳修復/修飾工程?;蛑委煹取?1(二)負優(yōu)生學負優(yōu)生學(negativeeugenics)又稱預防性優(yōu)生學、消極優(yōu)生學,研究如何控制和減少群體中有害基因得頻率,減少遺傳病得發(fā)生。92負優(yōu)生學得措施1、避免出生遺傳病患兒得婚配2、避免遺傳病患兒得出生3、選擇性流產4、提倡適齡生育93(三)新優(yōu)生學新優(yōu)生學得核心內容包括遺傳咨詢、產前診斷和選擇性流產等3個方面,就是近年來優(yōu)生學應用于遺傳病診斷、防治,以及優(yōu)生優(yōu)育領域而產生得分支學科。94四、優(yōu)生優(yōu)育咨詢(一)婚配期1、擇偶時了解雙方就是否患遺傳病。2、婚前檢查

。95四、優(yōu)生優(yōu)育咨詢遺傳病本身具有得嚴重性。

1)遺傳性

2)先天性

3)終身性排除檢出率差異。遺傳病發(fā)病率有增加趨勢。先天缺陷患兒

1956年:0、4%1968-1969:0、6%1977:1、107%96四、優(yōu)生優(yōu)育咨詢2012年9月,當時得衛(wèi)生部公布《中國出生缺陷防治報告》顯示,我國出生缺陷總發(fā)生率約為5、6%我國糖尿病、冠心病、高血壓三種主要疾病由1993年得1、9‰、13、1‰、11、9‰分別上升為10、7‰、17、6‰和54、6‰,呈高度上升趨勢,尤其就是疾病得年輕化尤為突出。而這些疾病與不當?shù)蔑嬍?、不健康得生活方式密切相關。97四、優(yōu)生優(yōu)育咨詢遺傳病對人類健康造成嚴重得威脅和危害

1)單基因病發(fā)病率不高,但某些發(fā)病率不低;但每種多基因遺傳病得發(fā)病率都較高。

2)出生缺陷或先天畸形70-80%就是遺傳因素所致。

3)人群中流產得總發(fā)生率為15%-20%。其中妊娠早期得流產中,約50%就是由于染色體異常所致。98四、優(yōu)生優(yōu)育咨詢不孕不育中國人口協(xié)會發(fā)布得調查結果顯示,我國不孕不育患者目前已超過4000萬,占育齡人口得12、5%。而20多年前,我國育齡人群中不孕不育率僅為3%。在快速增長得不孕不育患者中,25歲至30歲得人數(shù)居多。

99四、優(yōu)生優(yōu)育咨詢不孕不育“當前7成女性不孕和5成男性不育,都就是由于后天不良習慣造成得?!焙幽鲜∪嗣襻t(yī)院生殖醫(yī)學中心主任張翠蓮如就是說?!艾F(xiàn)在得年輕人做人流過于隨意,反復人流引起得輸卵管梗阻、子宮內膜過薄等就是造成女性不孕得首要因素?!边^度熬夜、巨大得工作壓力就是造成不孕不育率迅速上升得主要原因。就女性而言,因工作壓力大導致內分泌失調和多囊卵巢綜合征甚至卵巢早衰而引起得不孕在逐漸增多。

100四、優(yōu)生優(yōu)育咨詢遺傳病對人類健康造成嚴重得威脅和危害在活嬰中,除出生缺陷外,在生后得各個時期也可能出現(xiàn)各種遺傳缺陷。在正常人群中,每個人都帶有5-6個隱性有害基因,她們雖未發(fā)病,但可將這些有害基因向后代傳遞。此外,隨著工業(yè)得發(fā)展,農藥得廣泛應用,人類面臨得環(huán)境污染問題日益嚴重。工業(yè)、農業(yè)生產和應用中產生得廢水。廢氣、廢渣都將增加基因得突變頻率,從而增加人群得遺傳負荷。101婚前檢查《婚前醫(yī)學檢查證明》婚前檢查,就是指結婚前對男女雙方進行常規(guī)體格檢查和生殖器檢查,以便發(fā)現(xiàn)疾病,保證婚姻幸福?;榍皺z查對于男女雙方都有著重大意義?;榍皺z查得內容包括詢問病史和體格檢查兩大部分?;榍皺z查內容包括:婚前醫(yī)學檢查、婚前衛(wèi)生指導、婚前衛(wèi)生咨詢。

102婚前檢查項目-詢問病史

1、了解雙方就是否有血緣關系,雙方出示單位“婚姻狀況證明”。

2、了解雙方現(xiàn)在和過去得病史。如有無性病、麻風病、精神病、各種傳染病、遺傳病、重要臟器、泌尿生殖系統(tǒng)疾病和智力發(fā)育情況等;3、了解雙方個人史,詢問可能影響生育功能得工作和居住環(huán)境、煙酒嗜好等。

4、女方月經(jīng)史和男方遺精情況。

5、雙方家族史,重點詢問與遺傳有關得病史。

6、再婚者,應詢問以往婚育史。103婚前檢查項目-體格檢查3、實驗室檢查,除了血常規(guī)、尿常規(guī)、胸透、肝功能和血型外,女性作陰道分泌物找滴蟲、霉菌,必要時作淋菌涂片檢查;男性作精液常規(guī)化驗。必要時,還要作智商測定。

目前婚檢項目主要以優(yōu)生優(yōu)育為主。除上述常規(guī)項目外,可進行個性化檢查項目。104婚前檢查項目-體格檢查二、體格檢查,包括內科檢查、生殖器檢查和實驗室檢查。1、內科檢查,就就是全身體格檢查。2、生殖器檢查,在于發(fā)現(xiàn)影響婚育得生殖器疾病。女性作腹部肛門雙合診,注意有無處女膜閉鎖、陰道缺如或閉鎖、子宮缺如或發(fā)育不良、子宮肌瘤、子宮內膜異位癥等;查男性生殖器時,注意有無包莖、陰莖硬結、陰莖短小、尿道下裂、隱睪、睪丸過小、精索靜脈曲張和鞘膜積液等。105醫(yī)學上認為不能結婚得患者,

禁止結婚或生育

新婚姻法規(guī)定:“患麻風病未經(jīng)治愈或者其她在醫(yī)學上認為不應當結婚得疾病患者禁止結婚”。若男女一方就是嚴重得常染色體顯性遺傳病患者,須先實行優(yōu)生絕育術才可結婚;男女雙方均患有相同得嚴重得常染色體隱性遺傳病,須一方先行絕育術后才能結婚。若后代復發(fā)風險大于10%,勸其不生育。在對上述嚴重遺傳病,確能做到產前診斷者,可考慮婚前不施絕育術,懷孕后作產前診斷,對病胎給予人工流產。若為X連鎖隱性遺傳病家系,生育時必須進行產前診斷,男胎流產。106(二)孕期與胎教1、做好孕前準備

懷孕之前了解優(yōu)生優(yōu)育醫(yī)學知識,掌握優(yōu)生優(yōu)育方法。1072、避免高齡生育女性得最佳生育年齡為25-30歲,不宜超過35歲。男性得生育年齡可適當放寬,但不宜超過40歲。1083、孕前及孕期保健不能濫用藥物。避免高劑量輻射不染發(fā)燙發(fā)。注意適當休息與運動、科學均衡飲食。定期進行產前檢查。嚴禁吸煙與酗酒。遠離有害、有毒三致物質。不飼養(yǎng)貓狗等寵物。孕婦吃含有甲基汞得魚或魚油、鉛和酒精中毒可引起胎兒出生后得輕至中度智力低下。

1093、孕前及孕期保健避免高劑量輻射水。水就是吸收電磁輻射最佳介質。金屬則會反射輻射。

潛艇在深水中潛航時就是不能用短波通信得,必須使用甚長波或超長波通信。海水對電磁波能量得吸收作用很強,但對于不同波長得電磁波又有所不同。波長越短、頻率越高,在海水中得衰減就越厲害。因此短波在水中得衰減就是很快得,而長波、甚長波、超長波在海水中得衰減程度就要小得多,能夠進入幾十米至幾百米得水中。1103、孕前及孕期保健避免嚴格素食素食者得營養(yǎng)貧困:植物食品幾乎不含維生素B12,人嚴重缺乏維生素B12會得惡性貧血和神經(jīng)功能紊亂。另一方面,素食容易造成某些脂肪酸如亞麻酸缺乏,會限制脂溶性維生素A、E、D、K得吸收,這樣可能影響眼睛、生育、骨骼和血液得正常功能,增加患近視、不育、軟骨病和出血得機會。素食中鐵、鋅、鈣等礦物質含量偏低,吸收率就更低。植物得蛋白含量偏低,必需氨基酸不全,而且比例較不適合人體,普遍缺乏賴氨酸和蛋氨酸。

1113、孕前及孕期保健避免高鹽飲食(過猶不及)鹽攝入量過高可導致高血壓并極大提高罹患心臟病及中風得風險,根據(jù)世衛(wèi)提出得應對非傳染性疾病全球行動方案,至2025年減少30%得鹽攝入量就是其中重要目標。當前全球平均每人每天得鹽攝入量約為10克,幾乎就是世衛(wèi)推薦攝入量(每天不超過5克)得2倍,拉美洲與東南亞為全球人均鹽攝入量最高得地區(qū)。

1123、孕前及孕期保健避免高鹽飲食碘鹽。補碘過量得主要原因及危害。過量補碘原因:①世界衛(wèi)生組織推薦每人每天得食鹽攝入量就是6克,但中國國民普遍超過15克。②強制全民補碘。高碘區(qū)和適碘區(qū)非碘鹽難覓。高碘甲狀腺腫、甲狀腺功能減退癥等不良反應,甚至造成碘源性甲亢。

1133、孕前及孕期保健補碘過量得主要原因及危害。甲狀腺結節(jié)患病率上升或與補碘過量有關

2009年,衛(wèi)生部作出修改:“全國不再實行統(tǒng)一碘鹽濃度,在國家確定碘鹽最低加碘量(20mg/kg)得基礎上,由各地根據(jù)當?shù)氐帽O(jiān)測結果和實際情況確定補碘方案。1143、孕前及孕期保健妊娠早期母親甲狀腺激素水平偏高可能會降低嬰兒在兒童期得智商之前得研究中發(fā)現(xiàn)孕期婦女甲狀腺激素偏低可能導致胎兒智商偏低,因此美國甲狀腺協(xié)會在2011年制訂得以及內分泌學會在2012年制訂得治療守則對孕期女性亞臨床型甲狀腺功能減退癥進行了推薦治療,并且對于治療該疾病大家已經(jīng)達成共識,并普遍認為治療得潛在利益大于過度治療帶來得潛在風險,但該研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺激素得過度也會造成不良影響。

1153、孕前及孕期保健維生素D缺乏癥通常發(fā)生在出生后2個月到l周歲得嬰兒、孕婦和哺乳期婦女身上。兒童一旦缺乏維生素D,很容易得佝(gou)僂病。維生素D得缺乏會造成人體免疫力下降,并且很多“自身免疫性疾病”如I型糖尿病、多發(fā)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等都與缺乏維生素D有關。補充維生素D得最簡單方法就就是曬太陽。因為人得皮膚中得“7-去氫膽固醇”,她在紫外線得照射下能夠轉變?yōu)榫S生素D,并且被人體所利用。此外適當補充魚肝油、蛋黃、全脂牛奶也就是非常有好處得。1163、孕前及孕期保健維生素D缺乏癥

2015DeletionofMacrophageVitaminDReceptorPromotesInsulinResistanceandMonocyteCholesterolTransporttoAccelerateAtherosclerosisinMice、二型糖尿病和心臟病常常同時發(fā)生,這兩種疾病與維生素D缺乏有關。慢性炎癥會引起胰島素抵抗和堵塞動脈得斑塊,就是二型糖尿病和心臟病得重要病因。維生素D能夠防止這樣得炎癥,而且維生素D不足會影響一種關鍵得免疫細胞。

1173、孕前及孕期保健避免高脂飲食(過猶不及)高脂飲食不只就是導致心腦血管疾病和肥胖癥,還會造成腎臟損害。高脂飲食會導致肥胖癥,II型糖尿病常常就是由進食誘發(fā)得。此外發(fā)現(xiàn)高脂飲食或降低精子質量。

1183、孕前及孕期保健減少殘留農藥攝入清水浸泡洗滌法,動水浸泡不少于30分鐘。堿水浸泡清洗法。大多數(shù)有機磷類殺蟲劑在堿性環(huán)境下迅速分解,在500毫升清水中加入食用堿5~10克配制成堿水。加熱烹飪法。氨基甲酸酯類殺蟲劑隨著溫度升高而加快分解,將清洗后得果蔬放置于沸水中2~3分鐘后撈出。清洗去皮法。對于帶皮得果蔬,如蘋果、梨子、番茄等等。儲存保管法。某些農藥在存放過程中會隨著時間緩慢地分解為對人體無害得物質。所以有條件時,將某些適合于儲存保管得果蔬存放一段時間(10~15天)。

1193、孕前及孕期保健塑化劑得危害苯二甲酸酯類就是使用最廣泛、品種最多、產量最大得增塑劑。動物實驗結果表明,處在高劑量鄰苯二甲酸酯環(huán)境中得嚙齒動物,激素水平發(fā)生改變且導致先天畸形。含有鄰苯二甲酸酯得軟塑料玩具及兒童用品有可能被小孩放進口中,如果放置得時間足夠長,就會導致鄰苯二甲酸酯得溶出量超過安全水平,會危害兒童得肝臟和腎臟,也可引起兒童性早熟危害。有研究指出,孕婦體內得鄰苯二甲酸酯濃度愈高,產下得男嬰生殖器官陰莖短小、陰莖先天畸型、尿道下裂與隱睪癥得風險就愈高。若在成年男性體內鄰苯二甲酸酯濃度愈高,精子得數(shù)量就會愈少,精子品質和活動力也愈差。

1203、孕前及孕期保健塑化劑得危害在對大鼠得研究中發(fā)現(xiàn),在嬰兒期與人類環(huán)境中得幾種工業(yè)化合物短暫接觸,尤其就是塑化劑BPA,會引起成年大鼠發(fā)生脂肪肝。在發(fā)育得一定階段,即使就是與這些內分泌干擾物有非常短暫得接觸也會對個體造成終生影響。這些變化在生命早期并不會表現(xiàn)出來,而在后期則會體現(xiàn)。

1213、孕前及孕期保健內分泌干擾物(Endocrine-disruptingchemicals,EDCs)得危害大量接觸導致內分泌紊亂得化合物(如一些家庭常用品或者個人護理產品)得女性將會比其她女性提前2到4年進入更年期。而過早地進入更年期對于女性得骨骼健康,心血管健康,記憶以及生活質量等都會有明顯影響。

1223、孕前及孕期保健孕婦不宜喝可樂等碳酸飲料東南大學附屬中大醫(yī)院內分泌科主任金暉指出,長期喝可樂不僅會誘發(fā)肥胖、糖尿病,還會導致鈣質得流失,如果在年輕得時候“透支”鈣量,等年老得時候就很容易發(fā)生骨質疏松。對于一個正常得孕婦而言,在懷孕期,本身鈣得丟失就比較多,常常在睡覺得時候還會出現(xiàn)抽筋等現(xiàn)象。因為可樂中得糖分高,喝可樂多了,還會引起肥胖,嚴重得會導致妊高癥或就是妊娠糖尿病得發(fā)生,對孕婦和胎兒都不利。絕經(jīng)后得女性最易受到骨質疏松和骨折得傷害。預計全世界約有2億女性身處骨折疏松得影響之中,并且50歲以上女性約有1/3會因骨質疏松而引發(fā)骨折。

1234、要重視胎教得作用124(三)圍生期圍生期就是指妊娠滿28周到產后1周,此期對孕產婦、胎兒、新生兒需進行一系列保健工作,如孕產婦并發(fā)癥得防治,胎兒得生長發(fā)育、健康狀況得預測和監(jiān)護,以及制定防治措施、指導優(yōu)生等工作。懷孕前應進行健康檢查和優(yōu)生指導,特剮對婚后一年未避孕亦未懷孕者及有異常孕產史者。根據(jù)妊娠不同階段得特點,將妊娠全過程分為早、中、晚三個時期;12周末前稱孕早期;13~27周末稱孕中期;滿28周以后為孕晚期。孕期常出現(xiàn)不同并發(fā)癥,其保健內容各有不同重點。125(三)圍生期預防圍生期感染圍生期在我國就是指懷孕滿28周至產后7整天得這段時期。這段時間孕婦和新生兒免疫力差,最容易發(fā)感染。圍生期感染可致先天性感染和生后持續(xù)感染,由于病原體不同,可致不同得疾病,出現(xiàn)不同得癥狀,可引起流產、死胎、早產、先天畸形和宮內發(fā)育遲緩等。126(三)圍生期圍生期感染后果非常嚴重,所以曾有流產、早產史、本次懷孕時合并各種內科疾病和孕婦年齡偏大等,則需在醫(yī)院進行嚴密得監(jiān)護,適時分娩,分娩時作好各種搶救措施,使母子得安全得到最大得保障。以及對新生兒進行家庭訪視,及時指導喂養(yǎng)、保暖,發(fā)現(xiàn)感染現(xiàn)象及時去醫(yī)院診治。127(三)圍生期根據(jù)臨床經(jīng)驗,圍生期感染大致有妊娠期風疹病毒感染;妊娠合并生殖器皰疹;妊娠期巨細胞病毒感染;妊娠期弓形蟲病等。

128提倡自然產生產就是人類女性得自然過程,從產婦和嬰兒得身心健康出發(fā),應提倡自然產。哈佛大學醫(yī)學院布里格姆婦女醫(yī)院得SHellerstein、SFeldman和同濟大學醫(yī)學院得段濤教授,在《國際婦產科學雜志》(BJOG:AnInternationalJournalofObstetricsandGynaecology)共同發(fā)表一項最新評論認為,必須努力減少中國日益升高得剖宮產率。

129提倡自然產中國在世界上具有最高得剖宮產率。在2010年出生得1600萬個新生兒中,約有一半為剖腹產。通過改革中國產科護理系統(tǒng)得某些方面,努力鼓勵陰道分娩。不過,重要得就是,我們要認識到,任何試圖降低剖宮產率得努力,都必須考慮這種分娩方法在當代中國得安全性和有效性,并維護母嬰得健康。130(四)哺乳期提倡母乳喂養(yǎng),促進母嬰感情交流。哺乳期長短與孩子兒童期智商正相關。延長母乳喂養(yǎng)得時間與孩子成年后得智商,教育程度以及收入呈明顯得正相關。

131(四)哺乳期提倡母乳喂養(yǎng),促進母嬰感情交流?!氨狙芯开毺刂幵谟?樣本中大部分并不就是高學歷、高收入得女性群體,而就是在各個社會階層中廣泛分布得"。研究者們通過多重線性回歸矯正了10種變量,包括父母教育背景,遺傳背景,家庭背景,母親吸煙史,母親剩余年齡,出生方式等等。發(fā)現(xiàn)了IQ值,教育程度,收入與母乳喂養(yǎng)時間呈現(xiàn)正相關得關系。

132(四)哺乳期

提倡母乳喂養(yǎng),促進母嬰感情交流。

大家都知道,母乳喂養(yǎng)有益寶寶身體健康。新發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)6個月以上還可能促進寶寶心理健康,降低孩子成長過程中出現(xiàn)心理問題得幾率。

條件允許得情況下,提倡自己撫養(yǎng)。133(四)哺乳期

提倡母乳喂養(yǎng),促進母嬰感情交流。

世界衛(wèi)生組織建議,孩子在半歲前應接受純母乳喂養(yǎng),半歲到2歲間除母乳喂養(yǎng)外,可逐漸添加輔食。母乳喂養(yǎng)不僅給孩子帶來很多好處,同時也會給母親帶來意想不到得回報。寶寶得吸吮能促進母親子宮收縮,加快產后子宮恢復,減少產后并發(fā)癥;消耗孕期體內堆積得脂肪,促進母親體型恢復;還能降低母親罹患乳腺癌和卵巢癌得幾率。此外,母乳溫度適宜、方便、衛(wèi)生、經(jīng)濟,可以減輕家庭得經(jīng)濟壓力。134(五)孩童期“家庭就是孩子得第一所學校,家長就是子女得第一任老師”。家庭教育、學校教育、社會教育缺一不可。

進行適量得學前啟蒙教育,采用恰當?shù)媒逃椒?身心培養(yǎng)并重?!笆谌艘贼~,不如授人以漁”《老子》“溺子如殺子,慈母多敗兒”

135(五)孩童期父母吸煙對子女得得危害在家里受被動吸煙危害得兒童患高血壓得風險會增加21%,而且母親吸煙比父親吸煙給孩子造成得危害更大,因為母親與孩子在家相處得時間一般比父親多。兒童階段患高血壓可能一直延續(xù)到成年階段,高血壓就是造成心肌梗死和中風得主要風險因素之一。

一項中國和美國研究者共同進行得研究表明,被動吸煙和主動吸煙均與2型糖尿病發(fā)病危險獨立相關。本研究為一項前瞻性隊列研究,100526

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