設(shè)備管理12典型劑型生產(chǎn)設(shè)備

掌握三滾筒式制丸機(jī)的結(jié)構(gòu)和工作過程，了解在包衣鍋內(nèi)泛制丸劑的方法，掌握丸劑的滴制原理。熟悉片劑生產(chǎn)的主要設(shè)備，理解沸騰造粒原理以及網(wǎng)孔式高效包衣機(jī)的特點(diǎn)，掌握單沖壓片機(jī)的結(jié)構(gòu)和壓片過程以及旋轉(zhuǎn)式多沖壓片機(jī)的工作原理。1熟悉間歇回轉(zhuǎn)式全自動膠囊填充機(jī)的結(jié)構(gòu)和工作過程。熟悉注射劑生產(chǎn)的主要設(shè)備，理解列管式多效蒸餾水機(jī)以及18工位連續(xù)回轉(zhuǎn)式超聲安瓿洗滌機(jī)的工作原理，掌握安瓿的灌封原理以及高溫滅菌箱的工作過程。熟悉典型的口服液劑生產(chǎn)設(shè)備。2塑制法是指將原輔料混合均勻后，經(jīng)擠壓、切割、滾圓等工序制備丸劑的操作。丸劑的塑制設(shè)備主要有丸條機(jī)、制丸機(jī)以及自動制丸機(jī)等。丸條機(jī)采用塑制法制備丸劑時，應(yīng)先將原輔料混合均勻，再制成可塑性丸塊，然后將丸塊制成粗細(xì)均勻的條狀以便于分粒制丸。大量生產(chǎn)時常用丸條機(jī)制備丸條，丸條機(jī)有螺旋式和擠壓式兩種，其中以螺旋式最為常用。制丸機(jī)滾筒式制丸機(jī)是通過滾筒上凸起的刃口和凹槽將丸條切割滾壓成丸劑，是常用的丸劑生產(chǎn)設(shè)備。目前，滾筒式制丸機(jī)主要有雙滾筒式和三滾筒式兩種，以三滾筒式最為常用。3圖12-1 螺旋式丸條機(jī)的結(jié)構(gòu)1-皮帶輪；2-加料斗；3-軸上葉片；4-螺旋輸送器；5-機(jī)架4圖12-2 雙滾筒式制丸機(jī)結(jié)構(gòu)示意圖1-滾筒；2-刃口；3-手搖柄；4-齒輪；5-導(dǎo)向槽；6-機(jī)架5圖12-3 三滾筒式制丸機(jī)結(jié)構(gòu)示意圖1，2，3-有槽滾筒；4-導(dǎo)向槽；5-機(jī)架；6-電動機(jī)6丸劑的泛制是利用一定量的粘合劑在轉(zhuǎn)動、振動、擺動或攪動下，使固體粉末粘附成球形顆粒的操作，又稱為轉(zhuǎn)動造粒。丸劑的泛制可在包衣鍋(圖12-10)內(nèi)進(jìn)行，方法是將適量的混合藥粉加入包衣鍋內(nèi)，然后使包衣鍋旋轉(zhuǎn)，再向鍋內(nèi)噴入適量的水或其他粘合劑，使藥粉在翻滾過程中逐漸形成堅(jiān)實(shí)而致密的小粒。此后間歇性地將水和藥粉加入鍋內(nèi)，使小粒逐漸增大，泛制成所需大小的丸劑。在泛制過程中，可用預(yù)熱空氣和輔助加熱器對顆粒進(jìn)行干燥。7煤氣輔助加熱器吸塵罩包衣鍋電加熱器角度調(diào)節(jié)器鼓風(fēng)機(jī)圖12-10普通包衣機(jī)的結(jié)構(gòu)85123467圖12-4丸劑的滴制原理物料貯槽電熱器分散裝置冷卻柱過濾器冷卻液槽循環(huán)泵9藥物與適宜的賦形劑混勻壓制而成的圓片狀或異形片狀的固體制劑稱為片劑，其主要生產(chǎn)工藝過程包括造粒、壓片、包衣和包裝等工序。原輔料經(jīng)粉碎、篩分、混合后制成軟材，再進(jìn)一步制成一定粒度的顆粒，以供壓片之用，該操作過程即為造粒。10濕物料圖12-5 搖擺式顆粒機(jī)1-接收盤；2-刮刀；3-管夾；4-篩網(wǎng)；5-加料斗；6-滾筒；7-膠帶輪；8-電動機(jī)；9-棘爪；10-手柄11圖12-6高效混合造粒機(jī)結(jié)構(gòu)示意圖盛料筒攪拌器桶蓋造粒刀控制器造粒電機(jī)攪拌電機(jī)傳動皮帶機(jī)座出料口12粘合劑輸送泵壓縮機(jī)袋濾器流化室鼓風(fēng)機(jī)空氣預(yù)熱器二次噴射氣流入口氣體分布器圖12-7沸騰造粒機(jī)的結(jié)構(gòu)13圖12-8 單沖壓片機(jī)的結(jié)構(gòu)和壓片過程1-下沖；2-上沖；3-加料斗；4-飼料靴；5-模圈；6-出片調(diào)節(jié)器；7-片重調(diào)節(jié)器142143567891011填充區(qū)壓片區(qū)出片區(qū)圖12-9旋轉(zhuǎn)式多沖壓片機(jī)的工作原理下沖圓形凸輪軌道下沖中模圓盤加料器上沖上沖圓形凸輪軌道上壓輪藥片出片調(diào)節(jié)器下壓輪片重調(diào)節(jié)器15煤氣輔助加熱器吸塵罩包衣鍋電加熱器角度調(diào)節(jié)器鼓風(fēng)機(jī)圖12-10普通包衣機(jī)的結(jié)構(gòu)16圖12-11流化床包衣機(jī)的工作原理氣體分布器流化室噴嘴袋濾器排氣口進(jìn)氣口換熱器17圖12-12網(wǎng)孔式包衣機(jī)的結(jié)構(gòu)和工作原理排氣管進(jìn)氣管噴嘴網(wǎng)孔包衣鍋外殼藥片熱空氣1廢氣2345618將藥物或藥物與輔料充填于空心膠囊或密封于軟質(zhì)囊材中的固體制劑稱為膠囊劑。常見的膠囊劑有硬膠囊、軟膠囊(膠丸)、緩釋膠囊、控釋膠囊和腸溶膠囊等，主要供內(nèi)服之用。本節(jié)以硬膠囊劑生產(chǎn)設(shè)備為例，介紹膠囊劑生產(chǎn)設(shè)備。膠囊填充機(jī)是硬膠囊劑生產(chǎn)的關(guān)鍵設(shè)備，常用的有半自動和全自動膠囊填充機(jī)。按工作臺運(yùn)動形式的不同，全自動膠囊填充機(jī)又可分為間歇回轉(zhuǎn)式和連續(xù)回轉(zhuǎn)式兩大類。藥物的充填方式很多，如插管定量法、模板定量法、真空定量法等。19現(xiàn)以間歇回轉(zhuǎn)式全自動膠囊填充機(jī)為例，介紹硬膠囊填充機(jī)的結(jié)構(gòu)和工作原理。間歇回轉(zhuǎn)式全自動膠囊填充機(jī)主要由機(jī)架、回轉(zhuǎn)臺、傳動系統(tǒng)、膠囊送進(jìn)機(jī)構(gòu)、粉劑充填組件、顆粒充填機(jī)構(gòu)、膠囊分離機(jī)構(gòu)、廢膠囊剔除機(jī)構(gòu)、膠囊封合機(jī)構(gòu)、成品膠囊排出機(jī)構(gòu)等組成?；剞D(zhuǎn)工作臺設(shè)有可繞軸旋轉(zhuǎn)的主工作盤，主工

作盤可帶動膠囊板作周向旋轉(zhuǎn)。圍繞主工作盤設(shè)有空膠囊排序與定向裝置、剔除廢囊裝置、拔囊裝置、閉合膠囊裝置、出囊裝置和清潔裝置等，如圖12-13所示。20圖12-13主工作盤及各區(qū)域功能示意圖排序與定向區(qū)拔囊區(qū)體帽錯位區(qū)藥物填充區(qū)廢囊剔除區(qū)膠囊閉合區(qū)出囊區(qū)8清潔區(qū)9-主工作盤21圖12-14排序裝置結(jié)構(gòu)與工作原理貯囊斗落料器簧片架卡囊簧片彈簧壓囊爪22(I)帽在上圖12-15(II)帽在下定向裝置結(jié)構(gòu)與工作原理1-順向推爪；2-定向滑槽；3-落料器；4-定向器座；5-壓囊爪

a、b、c、d分別表示定向過程中膠囊所處的空間狀態(tài)23(a)

接通真空前

(b)

接通真空后圖12-16 拔囊裝置結(jié)構(gòu)與工作原理1-上囊板；2-下囊板；3-真空氣體分配板；4-頂桿圖12-14 排序裝置結(jié)構(gòu)與工作原理24當(dāng)空膠囊體、帽分離后，上、下囊板孔的

軸線隨即錯開，藥物定量填充裝置即將定量藥物填充于下方的膠囊體中，完成藥物填充過程。藥物定量填充裝置的類型很多，常見的有：插管定量裝置模板定量裝置活塞-滑塊定量裝置真空定量裝置25(a)

間歇式

(b)

連續(xù)式圖12-17 插管定量裝置的結(jié)構(gòu)和工作原理1-定量管；2-活塞；3-藥粉斗；4-膠囊體26圖12-18 模板定量裝置的結(jié)構(gòu)和工作原理1-底盤；2-定量盤；3-劑量沖頭；4-粉盒圈；5-刮粉器；6-上囊板；7-下囊板27(a)

藥物定量

(b)

藥物填充

圖12-19 活塞-滑塊定量裝置的結(jié)構(gòu)與工作原理1-填料器；2-定量活塞；3-定量管；4-料斗；5-物料高度調(diào)節(jié)板；6-藥物顆粒或微丸；7-滑塊；8-支管；9-膠囊體；10-下囊板28(a)

取料過程(b)

填充過程圖12-20 真空定量裝置工作原理示意圖1-切換裝置；2-定量管；3-料槽；4-定量活塞；5-尼龍過濾器；6-下囊板；7-膠囊體29圖12-21 剔除裝置的結(jié)構(gòu)與工作原理1-下囊板；2-上囊板；3-膠囊帽；4-未拔開空膠囊；5-頂桿；6-頂桿架工作過程中個別空膠囊可能會因某些原因使得體帽未能分開，這些空膠囊會滯留于上囊板孔中，但并未填充藥物。為防止

這些空膠囊混入成品，應(yīng)在膠囊閉合前將其剔除。剔除裝置的結(jié)構(gòu)與工作原理如圖12-21所示，其核心構(gòu)件是一個可上下往復(fù)運(yùn)動的頂桿架，上面設(shè)有與囊板孔相對應(yīng)的頂桿。30圖12-22閉合裝置的結(jié)構(gòu)與工作原理彈性壓板上囊板下囊板頂桿31圖12-23出囊裝置的結(jié)構(gòu)與工作原理閉合膠囊上囊板下囊板出料頂桿32圖12-24清潔裝置的結(jié)構(gòu)與工作原理清潔裝置上囊板下囊板33水是藥物生產(chǎn)中用量最大、使用最廣的一種輔料，用于生產(chǎn)過程及藥物制劑的制備。按使用范圍的不同，制藥用水可分為飲用水、純化水、注射用水及滅菌注射用水四大類。其中純化水為

飲用水經(jīng)蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜方法制備而成的制藥用水。而注射用水則為純化水經(jīng)蒸餾提純后的水。多效蒸餾水機(jī)和氣壓式蒸餾水機(jī)是蒸餾法制水的常用設(shè)備，其中多效蒸餾水機(jī)又有列管式、盤管式和板式三種類型，以列管式最為常用。34此類蒸餾水機(jī)采用列管式多效蒸發(fā)器以制取蒸餾水。理論上，效數(shù)越多，能量的利用率就越高，但隨著效數(shù)的增加，設(shè)備投資和操作費(fèi)用亦隨之增大，且超過五效后，節(jié)能效果的提高并不明顯。實(shí)際生產(chǎn)中，多效蒸餾水機(jī)一般采用3~5效，圖12-25是四效蒸餾水機(jī)的工藝流程，其中最后一

效即第四效也稱為末效。35圖12-25 列管式四效蒸餾水機(jī)的工藝流程1，2，3，4-蒸發(fā)器；5-冷凝器36換熱器泵蒸發(fā)冷凝器蒸發(fā)室除沫器壓縮機(jī)電加熱器圖12-26氣壓式蒸餾水機(jī)的工作原理37圖12-27曲頸易折安瓿外形安瓿是盛放注射藥品的容器，常用規(guī)格有1mL、2mL、5mL、10mL和20mL五種。目前，我國所使用的都是曲頸易折安瓿(GB2637-1995)，其外形如圖12-27所示。安瓿在制造及運(yùn)輸過程中常常會被微生物及塵埃粒子所污染，因此在灌裝藥液之前需對安瓿進(jìn)行洗滌，且最后一次清洗必須用經(jīng)微孔濾膜精濾過的注射用水加壓沖洗，然后再經(jīng)干燥滅菌才能用于藥液的灌注。38圖12-28 安瓿沖淋機(jī)1-輸送帶；2-安瓿盤；3-多孔噴嘴；4-過濾器；5-循環(huán)泵；6-集水箱；7-電動機(jī)安瓿沖淋機(jī)是利用清洗液(通常為水)沖淋安瓿內(nèi)、外壁浮塵，并向瓶內(nèi)注水的設(shè)備，一般由傳送帶、淋水噴嘴及水循環(huán)系統(tǒng)三部分組成。圖12-28是一種簡單的安瓿沖淋機(jī)，它僅由傳送系統(tǒng)和供水系統(tǒng)組成。39圖12-29安瓿蒸煮箱箱體壓力表溫度計安全閥淋水排管密封圈箱內(nèi)溫度計小車導(dǎo)軌蒸汽排管40圖12-30安瓿甩水機(jī)安瓿固定桿安瓿盤離心框架網(wǎng)罩出水口剎車踏板電動機(jī)皮帶機(jī)架外殼41超聲安瓿洗滌機(jī)是一種利用超聲技術(shù)清洗安瓿的先進(jìn)設(shè)備，其工作原理是利用超聲波使浸于清洗液中的安瓿與液體的接觸界面處產(chǎn)生“空化”，使安瓿表面的污垢因沖擊而剝落，從而達(dá)到清洗安瓿的目的。利用超聲技術(shù)清洗安瓿既能保證外壁清潔，又能保證內(nèi)部無塵、無菌，這是其他洗滌方法無法比擬的。制藥生產(chǎn)中常使用連續(xù)操作的機(jī)器來適應(yīng)大規(guī)模處理安瓿的需要。圖12-31是常用的回轉(zhuǎn)式超聲安瓿洗滌機(jī)，它是運(yùn)用針頭單支清洗技術(shù)和超聲技術(shù)相結(jié)合的原理進(jìn)行工作的大型連續(xù)式安瓿洗滌設(shè)備。42圖12-3118工位連續(xù)回轉(zhuǎn)式超聲安瓿洗滌機(jī)的工作原理1-針鼓轉(zhuǎn)盤固定盤出瓶裝置安瓿斗推瓶器針管 超聲波洗滌槽

A、B、C、D-過濾器

E-循環(huán)泵F-吹除玻璃屑

G-溢流回收43注射液灌封是注射劑裝入容器的最后工序，亦是注射劑生產(chǎn)中最重要的工序，灌封區(qū)域環(huán)境及灌封設(shè)備對注射劑質(zhì)量有直接的影響。因此，灌封區(qū)域是整個注射劑生產(chǎn)車間的關(guān)鍵區(qū)域，要保持較高的潔凈度。同時，灌封設(shè)備的合理設(shè)計及正確使用注射劑對注射劑質(zhì)量也有直接的影響。拉絲灌封機(jī)是目前安瓿灌封的主要設(shè)備。根據(jù)安瓿規(guī)格的不同，拉絲灌封機(jī)有1~2ml、5~10ml和20ml三種機(jī)型，其機(jī)械結(jié)構(gòu)形式基本相同。安瓿灌封的工藝過程主要包括安瓿的排整、灌注、充氮和封口等工序，因此，安瓿灌封機(jī)一般由傳送、灌注和封口等部分組成，以完成安瓿灌封的各個工序操作。44傳送部分的作用是在一定的時間間隔(灌封機(jī)動作周期)內(nèi)，將定量的安瓿按一定的距離間隔排放于灌封機(jī)的傳送裝置上，并由傳送裝置輸送至灌封機(jī)的各個工位，完成相應(yīng)的工序操作，最后將安瓿送出灌封機(jī)。圖12-32 安瓿灌封機(jī)傳送部分的結(jié)構(gòu)與工作原理1-安瓿斗；2-梅花盤；3-安瓿；4-固定齒板；5-出瓶斗；6-偏心軸；7-移瓶齒板45灌注部分的作用是將規(guī)定體積的藥液注入到安瓿中，并根據(jù)需要向瓶內(nèi)充入惰性氣體，以提高藥液的穩(wěn)定性。圖12-33安瓿灌封機(jī)灌注部分的結(jié)構(gòu)與工作原理行程開關(guān)擺桿拉簧安瓿針頭針頭托架座針頭托架；單向玻璃閥壓簧針筒芯針筒單向玻璃閥螺絲夾貯液罐壓桿電磁閥頂桿座頂桿扇形輪凸輪46封口部分的作用是用火焰加熱已灌裝藥液的安瓿頸部，并使其熔融，然后采用拉絲封口工藝使安瓿密封圖12-34安瓿灌封機(jī)封口部分的結(jié)構(gòu)與工作原理壓瓶凸輪擺桿拉簧壓瓶滾輪燃?xì)鈬娮彀碴彻潭X板滾輪半球形支頭蝸輪蝸桿箱鉗座拉絲鉗氣閥凸輪47圖12-35安瓿洗灌封聯(lián)動生產(chǎn)線1-進(jìn)瓶斗；超聲波發(fā)生器電熱裝置超聲波清洗槽轉(zhuǎn)鼓水氣噴頭；出瓶器高效過濾器加熱元件風(fēng)機(jī)中效過濾器高效過濾器拉絲封口充氣灌封輸送網(wǎng)帶排風(fēng)機(jī)48無菌并符合藥典要求是針劑生產(chǎn)的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。因此，除采用無菌工藝生產(chǎn)的針劑外，其他針劑在灌封后均要進(jìn)行滅菌處理，以殺死可能混入藥液或附著于安瓿內(nèi)壁上的微生物，從而保證針劑的內(nèi)界質(zhì)量和用藥安全。安瓿的滅菌方法主要有濕熱滅菌法、微波滅菌

法和高速熱風(fēng)滅菌法，其中以濕熱滅菌法最為常用。一般情況下，1~2mL針劑多采用100℃流通的水蒸氣滅菌30min，10~20mL針劑則采用100℃流通的水蒸氣滅菌40min。對于某些特殊的針劑，應(yīng)根據(jù)藥品的性質(zhì)確定適宜的滅菌溫度和時間。49圖12-36高溫滅菌箱的結(jié)構(gòu)1-保溫層淋水排管箱體安全閥內(nèi)壁壓力表高溫密封圈箱門導(dǎo)軌蒸汽排管安瓿盤格車搬運(yùn)車格車軌道50對安瓿進(jìn)行澄明度檢查是確保針劑質(zhì)量的又一個關(guān)鍵工序。在針劑生產(chǎn)過程中，可能會帶入一些異物，如未濾除的不溶物、容器或?yàn)V器的剝落物以及空氣中的塵埃等，這些異物一旦隨藥液進(jìn)入人體，即會對人體產(chǎn)生不同程度的傷害，因此必須對安瓿進(jìn)行澄明度檢查，從而將含有異物的不合格安瓿剔除出去。經(jīng)滅菌檢漏后的安瓿用適度的光線照射，以人工或光電設(shè)備可進(jìn)一步判別是否存在破裂、漏氣、裝量過多或不足等問題。同時還可檢出空瓶、焦頭、泡頭或有色點(diǎn)、渾濁、結(jié)晶、沉淀以及其他異物等不合格安瓿。51人工燈檢主要是依靠目測檢查待測安瓿被振搖后藥液中微粒的運(yùn)動，從而將不合格安瓿檢測出來。按照我國GMP的規(guī)定，一個燈檢室只能檢查一個品種的安瓿。檢查所用的光源為40W的日光燈，并用擋板遮擋以避免光線直射入眼內(nèi)；工作臺及背景為不反光的黑色(檢查有色異物時用白色)，以提高對比度和檢測效率。檢測時，將待檢安瓿置于檢查燈下距光源約200mm處輕輕轉(zhuǎn)動，輕輕搖動安瓿，目測藥液內(nèi)有無異物微粒。人工目測法設(shè)備簡單，但勞動強(qiáng)度大，眼睛極易疲勞，檢出效果差異較大。52該檢查儀是利用旋轉(zhuǎn)的安瓿帶動藥液旋轉(zhuǎn)，

當(dāng)安瓿突然停止轉(zhuǎn)動時，藥液會在慣性的作用下繼續(xù)旋轉(zhuǎn)。在安瓿停止旋轉(zhuǎn)的瞬間，用光束照射安瓿，此時在背后的熒光屏上會同時出現(xiàn)安瓿及藥液的圖像。再利用光電系統(tǒng)采集運(yùn)動圖像中微粒的大小和數(shù)量的信號，并排除靜止的干擾物，從而檢查出含有異物的不合格安瓿，并將其剔除出去。53包裝工序是注射劑生產(chǎn)的最后一道工序，通常要完成安

瓿印字、裝盒、加說明書、貼標(biāo)簽等多項(xiàng)操作。目前，我國的注射劑生產(chǎn)多采用半機(jī)械化安瓿印包生產(chǎn)線，該生產(chǎn)線通常由開盒機(jī)、印字機(jī)、裝盒關(guān)蓋機(jī)