統(tǒng)計學：隊列研究的設計與分析

隊列研究的設計與分析

(thedesign&analysisofcohortstudy)要求：1.掌握相對危險度和歸因危險度的意義、計算以及置信區(qū)間的估計；掌握暴露人年數(shù)、人年發(fā)病率、發(fā)病概率和累計發(fā)病概率的意義、區(qū)別與計算。2.了解隊列研究的設計和注意問題。3.理解相對危險度的假設檢驗方法、M-H分層分析方法。流行病學調(diào)查分析方法

流行病學調(diào)查中常要了解暴露于某種因素（factor)對疾病的發(fā)生有無影響及其影響程度。研究者可以通過不同調(diào)查來收集資料：一種是在部分人發(fā)生疾病后，對病人（case）和非病人（又稱對照：control）調(diào)查其暴露于某危險因素的情況，這種調(diào)查稱為病例—對照研究（case-controlstudy）；另一種是按照是否暴露于某種因素而分成兩組后分別隨訪觀察他們的疾病發(fā)生情況，這種調(diào)查稱為隊列研究（cohortstudy）。病例—對照研究和隊列研究都是因果關系研究方法隊列研究過程合格對象暴露組疾病非疾病非暴露組疾病非疾病調(diào)查方向因果關系研究方法第一節(jié)隊列研究的基本概念

隊列研究（cohortstudy）是對不同暴露水平的對象進行追蹤觀察，確定其疾病發(fā)生情況，從而分析暴露因素與疾病發(fā)生之間的因

果關系。

1954年Doll、Hill和Peto在長達20多年的追蹤觀察研究中報道了英國男性和女性醫(yī)生吸煙與肺癌及其它疾病發(fā)病風險關系。一、隊列研究的定義與實例1.前瞻性隊列研究在研究開始，確定研究對象的暴露水平，然后隨訪各暴露水平人群的疾病發(fā)生情況。例17-1

為探討EB（皰疹）病毒與鼻咽癌發(fā)病的關系，廣東省中山市1986年進行了EB病毒普查，共檢查25~70歲居民41471人，其中38550人EB病毒抗體陰性，2921人陽性。EB病毒抗體陰性和陽性者分成兩個隊列（兩個暴露水平），分別隨訪了437579人年和20477人年，EB抗體陰性隊列共發(fā)生鼻咽癌54例，陽性隊列57例。前瞻性與回顧性的隊列研究2.歷史性隊列研究

在研究特殊人群時，常回顧性地收集歷史檔案，然后隨訪不同暴露水平人群的疾病發(fā)生情況。例17-2Lee和Fraumeni報告了蒙大拿銅冶煉廠工人呼吸系統(tǒng)腫瘤發(fā)生情況的研究，研究收集8045名1956年以前曾在該廠工作1年以上工人的出生日期和地點、社會保險號、工廠內(nèi)工作時間和工種，以及死亡時間和地點。隨訪到1963年為止，共有1877名工人死亡，722名工人失訪。3.疾病過程的隨訪研究

在臨床試驗中常隨訪接受不同治療措施的某疾病患者，觀察和比較他們的生存情況。這類研究的目的主要是比較接受不同治療措施患者的生存情況。例將符合手術治療適應癥的21例乳腺癌患者隨機分為兩組，一組10例單純接受手術治療，另一組11例在手術后還接受化療，隨訪3年。二、隊列研究的中常用指標1.暴露人年的計算

觀察的人數(shù)和時間的總和稱為人時數(shù)。例如，若對10人追蹤觀察（暴露）了5年，就是觀察（暴露）了50人年；若對1人追蹤觀察（暴露）了50年，也是觀察（暴露）了50人年。病例號診斷日期隨訪情況人年數(shù)11963.7.141972.1.22死于肝癌8.521964.2.71974.5.16隨訪情況良好，以后失去聯(lián)系10.331963.10.25從未隨訪過不計41962.5.151976.4.24死于車禍1451964.1.2到調(diào)查日（1988.6.1）仍存活，未發(fā)生肝癌24.45名乙型肝炎病人的診斷、隨訪記錄和人年數(shù)2.人時發(fā)病率（強度型）計算如果以年為計時單位，人年發(fā)病率P（也稱發(fā)病密度，是強度型指標）：例如：中山市為期12年的EB病毒抗體陰性隨訪隊列中，男性55~59歲年齡組共隨訪22879人年，有4例鼻咽癌在隨訪期間發(fā)病，其人年發(fā)病率為：

表示在為期12年的研究中，平均每十萬人年約發(fā)生17.48個鼻咽癌病人，或鼻咽癌的年發(fā)病率為17.48/10萬。3.發(fā)病概率（頻率型）

當隨訪人口比較穩(wěn)定，觀察時間較短，失訪人數(shù)極少時，發(fā)病概率q為：其中，N表示隊列研究的總人數(shù)，d表示隨訪期內(nèi)新發(fā)病例數(shù)。發(fā)病概率反映某一時點的人群發(fā)病的可能性大小，若有失訪，可用下式校正：其中，N0為期初觀察對象的人數(shù)，c為觀察期內(nèi)的失訪人數(shù)。4.累積發(fā)病概率

當隨訪時間較長，隨訪人口變動大，失訪增多時，采用累積發(fā)病率來計算人群中發(fā)病率的大?。憾ㄈ簤勖矸?。例17-5

中山市EB病毒抗體陰性隊列的每年年初隨訪人數(shù)、年發(fā)病人數(shù)和失訪人數(shù)見表，試計算5年的累積發(fā)病概率。

中山市EB病毒抗體陰性隊列鼻咽癌累積發(fā)病概率Qk（1/105）年份i期初人數(shù)N0發(fā)病數(shù)d失訪數(shù)c0校正數(shù)N0-c0/2發(fā)病概率qi1-qi累積發(fā)病概率Qk19883648651943638913.7499986.2613.741989362873320361278.3099991.7022.041990359642280358255.5899994.4227.621991356822436354655.6499994.3633.261992352442568349635.7299994.2838.98三、隊列研究中疾病與暴露關聯(lián)的指標1.相對危險度（relativerisk,RR）設暴露隊列的人時發(fā)病率為P1，非暴露隊列的人時發(fā)病率為P0，相對危險度為：

表示暴露與某危險因素的人群中，發(fā)病風險是非暴露人群發(fā)病風險的多少倍。例17-3

續(xù)例17-1，EB病毒抗體陽性人群的隨訪總暴露人年數(shù)為20477人年，鼻咽癌57例，人年發(fā)病率P1=57/20477=278.36/105（人/人年）；陰性人群的隨訪總暴露人年數(shù)為437579人年，鼻咽癌54例，人年發(fā)病率P0=54/437579=12.34/105（人/人年）。則相對危險度為：即，EB病毒感染人群發(fā)生鼻咽癌的風險是非感染人群發(fā)生鼻咽癌風險的22.56倍。說明EB病毒感染與鼻咽癌發(fā)病有密切關系。2.歸因危險度（attributablerisk,AR）

表示暴露于某危險因素的人群中，發(fā)病風險與非暴露人群發(fā)病風險相比較的絕對差值，反映暴露危險因素造成發(fā)病增加的絕對量。或者說人群中有多少發(fā)病率可以歸因于該暴露危險因素。歸因危險度比率（attributableriskpercent,ARP）在例17-3中，歸因危險度比率為：

歸因危險度比率表示在暴露人群中，有多大比例的疾病發(fā)生是由該暴露危險因素引起的，它提示如果消除了該危險因素，發(fā)病率下降的比率會是多少。本例中，如果能控制EB病毒感染，則觀察人群中鼻咽癌發(fā)病率會減少95.57%。3.人群歸因危險度（populationattributablerisk,PAR）

是指整個人群中暴露于某危險因素所引起的發(fā)病率增高部分（也稱病因?qū)W成數(shù)）。P為整個人群中發(fā)病率，P0為非暴露人群發(fā)病率。人群歸因危險度比率（population

attributableriskpercent,PARP）例如，中山市腫瘤發(fā)病登記系統(tǒng)結果顯示，中山市30~70歲居民的鼻咽癌發(fā)病率為

P=63.42/105（人/人年)，非暴露人群發(fā)病率P0=12.34/105（人/人年)，人群歸因危險度比率為：說明如果能完全控制EB病毒感染，中山市居民的鼻咽癌發(fā)病率將減少80.54%。四、隊列研究設計中應注意的問題1.暴露人群的選擇2.對照人群的選擇3.終結指標的選擇4.樣本含量估計第二節(jié)暴露隊列與非暴露隊列的比較

描述不同暴露水平對疾病發(fā)生或死亡的效應比較。例17-6

續(xù)例17-3，將資料整理成四格表：中山市EB病毒抗體陽性與陰性隊列的鼻咽癌發(fā)病率比較一、相對危險度的假設檢驗和區(qū)間估計隨訪人數(shù)發(fā)病數(shù)暴露人年數(shù)人年發(fā)病率（/10萬）抗體陽性5720477278.36抗體陰性5443757912.34合計11145805624.23相對危險度的RR假設檢驗對例17-6兩隊列的發(fā)病率作假設檢驗H0：RR=1.0（兩隊列的鼻咽癌發(fā)病率差異無顯著性）H1：RR≠1.0（兩隊列的鼻咽癌發(fā)病率差異有顯著性）α=0.05隊列發(fā)病數(shù)暴露人年數(shù)人年發(fā)病率（/10萬）暴露d1N1P1非暴露d0N0P0合計DNP相對危險度RR的95%置信區(qū)間—Miettinen法二、Mantel-Haenszel分層分析

各隊列的比較，目的在于描述不同暴露水平對疾病發(fā)生或死亡的效應。在分析危險因素與疾病關系時，常受到混雜因素（confounder）的影響，分析時若忽略這個問題，將會導致結果的偏倚?？幢?7-4，混雜的“虛假”性。設C表示混雜因素（C+和C-兩層），E表示暴露水平（E+暴露與E-非暴露） C+C-合并CE+E-E+E-E+E-發(fā)病8040558545未發(fā)病8440404844RR111.26（χ2=3.91,P<0.05）

結果顯示，如果按混雜因素C分成C+和C-兩層分別進行分析，兩者相對危險度RR=1，即疾病與暴露無關，而如果C不分層，有RR>1，經(jīng)檢驗，疾病與暴露有關具有統(tǒng)計學意義。這就是混雜因素C帶來的結果！RRM-H分層分析方法分層分析的基本思想是：按各層四格表分別估計預期死亡數(shù)，再匯總估計總的相對危險度并進行假設檢驗。例17-7

下表列出不同年齡組英國男性醫(yī)生肺癌死亡率與吸煙水平的資料，試探討肺癌死亡與不同吸煙水平的關系。英國男性醫(yī)生肺癌死亡率與吸煙水平的資料年齡組吸煙預期死亡數(shù)E的方差不吸煙合計N1d1EVN0d0Nd35~2310221.340.4411266034368255~633321.540.36190708240265~520175.801.00107806279775~3950119.861.768561480612合計385862218.543.56151071

該資料按年齡分層，每層構成暴露（吸煙）隊列與非暴露（不吸煙）隊列是否死于肺癌的四格表。算法步驟及結果

結果表明，在調(diào)整年齡因素影響后，吸煙者死于肺癌的危險性是不吸煙者的5.21倍。如果年齡不分層，直接用總隨訪人群的死亡率估計相對危險度，則不分層的結果

結果表明，在調(diào)整年齡因素影響后，吸煙者死于肺癌的危險性是不吸煙者的5.21倍。如果年齡不分層，直接用總隨訪人群的死亡率估計相對危險度，則M-H分層分析相對危險度的RR假設檢驗H0：RR=1.0（兩隊列的死亡率差異無顯著性）H1：RR≠1.0（兩隊列的死亡率差異有顯著性）

兩隊列的肺癌死亡率差異無統(tǒng)計學差異。

數(shù)據(jù)分析結果看，兩隊列的肺癌死亡率差別還是較大的（RR=8.61），由于不吸煙組的肺癌死亡數(shù)太少，抽樣誤差大，檢驗效能低，造成無統(tǒng)計學意義。三、劑量-反應關系分析（dose-responserelationship）

討論多個不同暴露水平對致病或致死的相關性分析，此處的“劑量”可以是：年齡、某元素含量、接觸等級等等。例17-8

蒙大拿銅冶煉廠工人砷暴露的年份（稱為劑量）與呼吸系統(tǒng)腫瘤死亡數(shù)資料見表，試分析呼吸系統(tǒng)腫瘤的死亡率與砷暴露年份有無統(tǒng)計學關系。砷暴露年份0.0~0.91.0~4.95.0~14.915+合計（0）（1）（2）（3）觀察死亡數(shù)51171334115觀察人年數(shù)56105769672231161682640死亡率（/10萬）90.90