北醫(yī)李睿醫(yī)考：高密度脂蛋白與心血管疾病預(yù)防的前生今世

1、 官網(wǎng)：前言高密度脂蛋白（HDL）含有的膽固醇（HDL-C）與冠心病風險呈反比，是預(yù)測心血管疾病風險的關(guān)鍵因素。盡管HDL具有預(yù)防動脈粥樣硬化作用，但是研究者尚不了解HDL與動脈粥樣硬化的因果關(guān)系。而人類遺傳學(xué)及相關(guān)臨床試驗的失敗經(jīng)歷加劇了人們的疑惑。盡管如此，諸如膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（CETP）抑制劑等升高HDL-C濃度的藥物已經(jīng)進入了后期臨床開發(fā)階段，而包括膽固醇逆轉(zhuǎn)運等促HDL功能的治療方案也進入了早期臨床研究階段。起源20世紀60年代，研究者通過超速離心法第一次分離出HDL，并對描述了其性質(zhì)。后來人們成功的在大樣本患者或大型流行病學(xué)研究中測量HDL（HDL-C）膽固醇含量從而分析HDL-C

2、與冠心病相關(guān)性，這很大程度歸功于含apoB脂蛋白沉淀技術(shù)方面的進步。弗雷明漢心臟研究（Framingham Heart Study）是第一個給出HDL-C與冠心病關(guān)系令人信服證據(jù)的臨床試驗。這些觀察性研究數(shù)據(jù)成為了著名 “好膽固醇HDL”理論的基石，并促使臨床治療開始關(guān)注HDL，傾向于升HDL-C治療。HDL動脈粥樣硬化保護作用最早于20世紀80年代至90年代由一系列動物實驗數(shù)據(jù)得出。這些臨床前數(shù)據(jù)與流行病學(xué)數(shù)據(jù)一致，強化了HDL心血管保護假說，使HDL成為動脈粥樣硬化治療新方案的明星靶點。與此同時，人們在血漿HDL-C濃度分子及生理調(diào)控機制方面有重大突破。全球?qū)嶒炇彝献鞯贸隽艘粋€全面但可

3、能尚不完整的HDL代謝途徑。1.HDL合成及成熟步驟如下：（1）HDL起源于肝臟及小腸，兩者可合成分泌apoA-。 apoA-經(jīng)過短暫的脂質(zhì)結(jié)合蛋白階段，繼而與膽固醇磷脂轉(zhuǎn)運體ABCA1（ATP結(jié)合盒A1）結(jié)合，后獲取脂質(zhì)形成幼稚HDL，其中ABCA1主要由干細胞及腸細胞分泌。（2）HDL進一步富含甘油三酯的脂蛋白水解的脂質(zhì)及載脂蛋白，正是這一環(huán)節(jié)使HDL與甘油三酯呈負相關(guān)。（3）卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）作用于HDL的膽固醇，生成膽固醇酯，膽固醇酯是成熟HDL顆粒的核心成分。2.兩條主要的HDL膽固醇酯代謝通路，及一個次要通路，如下：（1）由肝臟組織或生成類固醇組織經(jīng)HDL清道夫受體

4、B1（SR-B）直接攝取。SR-B具有選擇性，膽固醇酯代謝后，apoA-解離、循環(huán)再利用。（2）經(jīng)血漿CETP運送至含apoB脂蛋白。CETP不僅剝離HDL顆粒膽固醇酯成分，也促使HDL富含甘油三酸脂。經(jīng)CETP處理后HDL易受肝脂肪酶和內(nèi)皮脂肪酶的脂肪分解修飾，進而形成較小HDL顆粒，易于快速分解代謝。（3）次要通路位于腎臟，少量apoA-在脂質(zhì)結(jié)合蛋白階段后經(jīng)濾過作用入腎，并最終由近端小管細胞分解?？梢钥闯?，HDL代謝分解是一個龐大的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，因此，血漿HDL-C濃度是眾多步驟的共同作用結(jié)果，不應(yīng)將其視為反向膽固醇轉(zhuǎn)運的衡量指標。部分醫(yī)學(xué)及環(huán)境因素可影響體HDL代謝，如肥胖、2型糖尿病、炎

5、癥及吸煙等可降低HDL-C濃度，而雌激素、甲狀腺激素、運動鍛煉及酒精攝入可升高HDL-C。衍生雖然HDL假說受到了一定的挑戰(zhàn)，但是其作為心血管疾病預(yù)測因素價值不可撼動，這也是本文要強調(diào)的一點。全球不同類型、數(shù)量眾多的研究一致證明HDL-C是心血管事件獨立預(yù)測因素，且預(yù)測效能較強。在確診心血管疾病患者的二級預(yù)防方面，研究者也提供強有力的證據(jù)證明HDL-C心血管事件預(yù)測作用。但是在他汀時代，接受他汀治療患者的HDL-C與心血管事件的關(guān)系不甚清楚，且各研究結(jié)論出入較大。但是HDL-C在心血管風險模型中保持不變的中心地位說明HDL-C作為獨立心血管預(yù)測因素仍起到一定的作用。無論是AHA/ACC指南，還

6、是歐洲指南都在其風險模型中肯定了HDL-C的風險預(yù)測重要地位。有關(guān)HDL-C相關(guān)分析物的其他檢測方式也引發(fā)了人們的研究興趣，而這些因素的預(yù)測能力能否超過HDL-C始終是研究熱點。例如，許多研究比較了血漿apoA-、HDL亞組分HDL2、HDL3、HDL顆粒數(shù)量（HDL-P）等因素與HDL-C在心血管預(yù)測方面的效果。紛爭HDL假說面對兩大挑戰(zhàn)來自人類基因研究的數(shù)據(jù)及隨機對照試驗結(jié)果。1.人類基因研究在人類基因研究方面，研究者研究了諸多造成血漿HDL-C降低的遺傳病，包括apoA-、ABCA1及LCAT等基因遺傳病。研究者發(fā)現(xiàn)上述疾病雖然造成了患者HDL-C水平降低，但是HDL-C減少與早發(fā)冠心病

7、之間的相關(guān)性不明，更有研究者指出一些遺傳病患者HDL-C降低，但是這并不會加劇患者的動脈粥樣硬化風險。另一方面，近期對一些罕見突變的研究發(fā)現(xiàn)，雖然這些突變升高了患者HDL-C及apoA-濃度，但是這些變化似乎與冠心病保護作用無相關(guān)性。2.失敗的臨床試驗一些升HDL藥物的臨床試驗顯示，藥物并不能減少心血管事件。雖然這些研究各有缺陷，但是匯總分析的結(jié)果指出，HDL-C濃度本身未必能降低心血管疾病風險率。在“前他汀”時代研究者證明了煙酸類藥物可以升高HDL-C濃度，顯著降低患者膽固醇水平，但是在近期開展的AIM-HIGH及HPS2-THRIVE研究中，研究者在他汀背景下加用煙酸，結(jié)果顯示煙酸并不能減

8、少患者心血管事件。有關(guān)HDL假說的質(zhì)疑更多來自于CETP抑制劑的臨床經(jīng)驗。托徹普是第一個進入3期臨床試驗（ILLUMINATE研究）的CETP抑制劑，但是因為托徹普組患者過高的冠心病發(fā)病率及死亡率，該研究被迫過早收場。研究者指出托徹普對血壓及激素生成等環(huán)節(jié)具有脫靶效應(yīng)，這或可解釋服用托徹普后，患者雖然在HDL-C有所升高，但總體預(yù)后較差。更為糟糕還在后面，達塞曲匹3期臨床試驗dal-OUTCOMES研究依然顯示CETP抑制劑不能帶來治療收益?；谏鲜雠R床試驗數(shù)據(jù)，研究者現(xiàn)在更傾向于即使CETP抑制劑可以減少心血管事件，其機制或是降低LDL-C水平，而不是升高HDL-C。變革基于以上研究結(jié)果及各

9、方意見，研究者開始重組原有的HDL假說，并獲得了一個不同以往且更為精妙的理論HDL功能假說。新學(xué)說指出，HDL功能與動脈粥樣硬化保護作用存在因果關(guān)系，而不是已往認為的HDL本身，另一方面，HDL功能不能通過HDL-C濃度水平評估。作為HDL功能的一個重要方面，HDL的促細胞膽固醇外排能力最為著名，得到的研究較多，簡稱HDL膽固醇外排。研究者發(fā)現(xiàn)調(diào)整HDL-C濃度后，HDL膽固醇外排與冠心病呈顯著負相關(guān)，但仍需大型研究證實HDL膽固醇外排的預(yù)測作用。此外，巨噬細胞膽固醇逆向運輸，HDL與apoA-的抗炎、抗氧化等都是近幾年HDL功能假說的研究方向，研究者試圖證明這些因素與冠心病呈負相關(guān)，而且是獨

10、立于HDL-C之外的預(yù)測因素。未來本文作者認為現(xiàn)在還不能假設(shè)升高HDL-C可以降低心血管事件風險，也不能說HDL-C降低會升高心血管事件風險。但不是所有升HDL-C治療方案都注定要失敗，方案的成敗取決于升高HDL的機制、對HDL功能的作用以及對其他脂蛋白的影響。一個最明顯的例子就是上述提及的CETP抑制劑“滑鐵盧事件”，但是研究者發(fā)現(xiàn)CETP抑制劑降低了患者LDL-C及Lp（a）水平，而且下一步試驗研究者應(yīng)著眼于證實CETP抑制劑改善HDL功能的作用。1.部分研究者將研究中心由升高HDL-C轉(zhuǎn)為探索逆向膽固醇轉(zhuǎn)運通路，例如，輸注含apoA-的重組HDL顆?；蛑|(zhì)結(jié)合型HDL顆粒在臨床上已經(jīng)取得了進展。理論上，上調(diào)巨噬細胞外流通路具有動脈粥樣硬化保護作用，例如肝臟受體可在轉(zhuǎn)錄水平提高ABCA1及ABGA1水平，研究證實肝臟受體激動劑可促進巨噬細胞逆向膽固醇轉(zhuǎn)運，而且在動脈模型上抑制動脈粥樣硬化。但肝臟受體副作用為加重肝脂肪負荷。2.另一個治療方式為拮抗miRNA-33。miRNA-33可以靶向作用于ABCA1及ABGA1，并降低其表達水平。研究者發(fā)現(xiàn)在小鼠模型上拮抗miRNA-33可升高逆向膽固醇轉(zhuǎn)運并