醫(yī)學遺傳學課件：腫瘤遺傳學

腫瘤遺傳學

腫瘤遺傳學第一節(jié)腫瘤生物學一、腫瘤的發(fā)生與分類二、端粒與腫瘤端粒端粒酶三、表觀遺傳學與腫瘤DNA甲基化、基因組印記、組蛋白乙?；诙?jié)腫瘤的遺傳現象一、家族性癌與癌家族癌家族（cancerfamily）：一個家族在幾代中有多個成員發(fā)生同一器官或不同器官的惡性腫瘤。如癌家族G見圖13-1AD發(fā)病早、多發(fā)、雙親之一患癌、男女比例1：1家族性癌（familialcancer）:具有在家族中高發(fā)病率特征的癌癥。多基因遺傳二、單基因遺傳性腫瘤（一）視網膜母細胞瘤（RB）

遺傳型雙側或多發(fā)、早發(fā)、家族史、AD非遺傳型單側或單發(fā)、晚發(fā)見圖13-2、圖13-3遺傳型第一次生殖細胞，第二次體細胞非遺傳型第一次、第二次同一體細胞RB抑癌基因正常人RBRB(生殖細胞突變)→RBrb攜帶者（LOH）→rbrb純合子或rb半合子（二）Wilms瘤（腎母細胞瘤）（WT）

遺傳型非遺傳型單基因遺傳性癌前病變：一些單基因遺傳的疾病和綜合征中，有不同程度的惡性腫瘤傾向，大部分AD遺傳。如家族性結腸息肉綜合癥、基底細胞痣綜合癥第三節(jié)腫瘤的分子遺傳學基礎

一、癌基因(oncogene)能引起細胞惡性轉化的基因（一）癌基因的發(fā)現及類型病毒癌基因v-onc細胞癌基因c-onc或原癌基因proto-oncogene細胞癌蛋白的功能類型：（1）生長因子如SIS（2）生長因子受體如ERBB1（3）信號傳導因子如SRC、ABL、RAS（4）轉錄因子如MYC（5）細胞凋亡調控因子如BCL2（二）細胞癌基因的激活顯性致癌（1）基因突變（主要點突變）如K-RAS（2）基因擴增（3）染色體重排（含啟動子的插入）CML9q34處的c-ABL易位至22q11處，與該處的BCR1相連成BCR1-ABL融合基因，表達出融合蛋白，具有增強的酪氨酸激酶活性。

Burkitt淋巴瘤8q24處的c-MYC易位至14q32處，該處有IgH的強大的增強子，c-MYC表達增強.

二、腫瘤抑制基因（抑癌基因）（tumorsuppressorgene）調控細胞增殖與生長、維護細胞染色體完整與穩(wěn)定隱性致癌（一）p53基因野生型p53編碼一種轉錄活化因子，可激活RB、p16、p21、p27等基因，以競爭抑制CyclinE與CDK2的結合和抑制細胞內轉錄因子E2F的活性，使細胞不能由G1期進入S期，從而阻止細胞增殖。隱性純合子或半合子致癌（突變型p53對野生型p53的顯性抑制效應，雜合子類似純合突變。）（二）視網膜母細胞瘤基因（RB）RB蛋白質在未磷酸化時，與細胞內轉錄因子E2F相結合（抑制E2F），使細胞停止轉錄，細胞不能越過G1期控制點，所以不能進入S期，不能進行細胞增殖。（三）多重腫瘤抑制基因1（MTS1）（簡稱p16）和多重腫瘤抑制基因2（MTS2）（簡稱p15）

抑制G1→S（四）BRCA1基因和BRCA2基因乳腺癌（五）腫瘤轉移抑制因子（nm23）第四節(jié)染色體不穩(wěn)定與腫瘤一些疾病或綜合征由于其DNA修復缺陷等而致染色體不穩(wěn)定，易于發(fā)生斷裂或重排。（一）Bloom綜合癥（BS）（二）共濟失調毛細血管擴張綜合癥（AT）AT突變基因（三）Fanconi貧血（FA）（四）著色性干皮?。╔P）DNA切除修復缺陷紫外線皮膚癌第五節(jié)染色體異常與腫瘤一、腫瘤的染色體數目異常二、腫瘤的染色體結構異常非特異性標記染色體特異性標記染色體1．Ph染色體（費城染色體）圖慢粒CMLt(9;22)(q34;q11)特異性標記染色體22q-即Ph1染色體2．Burkitt淋巴瘤的染色體易位

t(8;14)(q24;q32)

特異性標記染色體14q+第六節(jié)腫瘤發(fā)生的遺傳學說一、單克隆起源假說克隆演化干系眾數二、二次突變假說（twomutationtheory）兩次突變分別發(fā)生在兩個等位基因解釋隱性遺傳的腫瘤抑制基因的致癌機制三、多步驟損傷學說多步過程