不同原發(fā)灶部位對(duì)mCRC藥物治療策略的影響

不同原發(fā)灶部位mCRC

藥物治療策略01左半與右半結(jié)腸癌的生物學(xué)特性及預(yù)后概述02不同治療方案左右半結(jié)腸療效差異032016ASCO:CALGB/SWOG80405左右半數(shù)據(jù)04轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(K)RAS野生型左半治療策略05轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(K)RAS野生型右半治療策略06轉(zhuǎn)移性右半結(jié)腸癌治療的探索主要內(nèi)容右半結(jié)腸左半結(jié)腸胚胎起源不同中原腸后原腸主要血供不同腸系膜上動(dòng)脈腸系膜下動(dòng)脈功能不同利用有效的袋狀往返運(yùn)動(dòng)吸收消化物中的大部分剩余水分主要運(yùn)動(dòng)特點(diǎn)為蠕動(dòng)，隨著剩余廢料向直腸推進(jìn)變得更加固化，對(duì)其起潤(rùn)滑作用基因譜不同在基因表達(dá)方面方面，成人左右半結(jié)腸>165種基因呈>2倍、49種基因呈>3倍的差異CarethersJM.Gastroenterology.2011;141(2):411-442.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015;41(3):300-308.左右半結(jié)腸雖同為結(jié)腸但為兩個(gè)臟器如何劃分左右半結(jié)/直腸癌？1.BenedixF,etal.DisColonRectum.2010;53(1):57-64.2.BufillJA.AnnInternMed.1990;113(10):779-788.3.ChengL,etal.AmJClinOncol.2011;34(6):573-580.4.WangF,etal.ChinJCancer.2015;34(9):384-393.5.CALGB/SWOG80405.updateddatapresentat2016ASCOmeeting.6.MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.右半結(jié)腸癌：盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸近端2/3左半結(jié)直腸癌：橫結(jié)腸遠(yuǎn)端1/3、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸1,2右半結(jié)腸癌：盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸左半結(jié)直腸癌：脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸1-4右半結(jié)腸癌：盲腸、升結(jié)腸、肝曲左半結(jié)直腸癌：脾曲、降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸5,6目前左右半結(jié)直腸癌尚無(wú)絕對(duì)統(tǒng)一的分界右半及左半腸癌的主要區(qū)別回顧性分析包含6個(gè)薈萃分析，12個(gè)回顧性，62個(gè)觀察研究和7個(gè)追加支持文章

BRAF,v-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源物B1;CIMP,cytosine-鳥(niǎo)苷(CpG島甲基化表型;MSI,微衛(wèi)星不穩(wěn)定性;TNM,美國(guó)癌癥腫瘤聯(lián)合委員會(huì)，腫瘤-淋巴-轉(zhuǎn)移階段;LeeGH,etal.EurJSurgOncol2015;41:300–308比例較低上升女性多見(jiàn)年齡較大流行病學(xué)更高下降男性多見(jiàn)年齡較小腺癌↓、粘液癌↑、未分化癌↑、印戒細(xì)胞癌↑低分化↑息肉狀腫瘤↓腫瘤呈環(huán)形生長(zhǎng)↓膨脹性腫瘤邊緣多見(jiàn)組織學(xué)和腫瘤特征腺癌↑、粘液癌↓、未分化癌↓、印戒細(xì)胞癌↓低分化↓息肉狀腫瘤↑腫瘤呈環(huán)形生長(zhǎng)↑侵潤(rùn)性腫瘤邊緣多見(jiàn)因腫瘤、便秘及急診入院↓因腫瘤相關(guān)癥狀、疼痛及肛周出血/大便潛血入院↑合并癥↑腫瘤分期較晚僅肝或（和）肺轉(zhuǎn)移↓，轉(zhuǎn)移至其他部位↑臨床表現(xiàn)及癥狀因腫瘤、便秘及急診入院↑因腫瘤相關(guān)癥狀、疼痛及肛周出血/大便潛血入院↓合并癥↓腫瘤分期較早僅肝或（和）肺轉(zhuǎn)移↑，轉(zhuǎn)移至其他部位↓BRAF

mt↑MSI微衛(wèi)星不穩(wěn)定↑信號(hào)傳導(dǎo)通路突變頻率↑生物學(xué)特征BRAFmt↓EGFR或HER2擴(kuò)增、EREG↑染色體不穩(wěn)定信號(hào)傳導(dǎo)通路突變頻率↓左半（降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸、直腸）60%*以脾曲為界右半（升結(jié)腸、橫結(jié)腸）40%左右半結(jié)直腸癌的發(fā)病率不同1.PriceTJ,etal.Cancer.2015;121(6):830-835.2.BenedixF,etal.DisColonRectum.2010;53(1):57-64.3.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015;41(3):300-308.盲腸14.6%升結(jié)腸9.2%肝曲3.1%橫結(jié)腸6.2%脾曲2.8%降結(jié)腸3.9%乙狀結(jié)腸21.9%直腸乙狀結(jié)腸結(jié)合部6.8%直腸26.7%注：4%原發(fā)部位未知本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于南澳大利亞的登記數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)是一項(xiàng)于2006年2月開(kāi)始對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌人群進(jìn)行登記的數(shù)據(jù)，包括所有診斷為癌轉(zhuǎn)移的患者，不管是否在治療和接受何種療法。研究采集數(shù)據(jù)截止日期為2013年2月12日，共對(duì)2972例患者進(jìn)行了分析。研究中右半結(jié)腸癌包括盲腸至橫結(jié)腸，左半結(jié)直腸癌包括脾曲至直腸1右半結(jié)腸癌（33.5%）左半結(jié)直腸癌（61.7%）左半結(jié)直腸癌在CRC中所占比例更高1-3左右半結(jié)直腸癌因生物學(xué)特征不同，預(yù)后也不同結(jié)直腸癌發(fā)生的分子通路1.BettingtonM,etal.Histopathology.2013;62(3):367-386.2.MissiagliaE,etal.AnnOncol.2014;25(10):1995-2001.3.LeeGH,etal.EurJSurgOncol.2015Mar;41(3):300-308.結(jié)直腸癌高度突變和MSICpG島甲基化表型(CIMP)BRAF突變鋸齒狀腺瘤樣息肉途徑MAPK級(jí)聯(lián)通路激活染色體不穩(wěn)定(CIN)HER1和HER2擴(kuò)增EGF信號(hào)傳導(dǎo)Wnt信號(hào)傳導(dǎo)隱窩樣和混合亞型發(fā)生率低預(yù)后差預(yù)后好右半左半2016ASCO——SEER分析顯示：

在Ⅲ/Ⅳ期右半結(jié)腸癌的生存期顯著低于左半結(jié)直腸癌PresentedByDeborahSchragat2016ASCOAnnualMeeting（abstract3505)右半結(jié)腸癌左半結(jié)腸癌直腸癌差值右半

vs左半2000-2012年所有Ⅳ期患者的中位OS（月）9.515.515.56右半結(jié)腸癌左半結(jié)腸癌直腸癌差值右半

vs左半2000-2012年所有Ⅲ期患者的中位OS（月）62.593.585.53101左半與右半結(jié)腸癌的生物學(xué)特性及預(yù)后概述02不同治療方案左右半結(jié)腸療效差異032016ASCO:CALGB/SWOG80405左右半數(shù)據(jù)04轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(K)RAS野生型左半治療策略05轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(K)RAS野生型右半治療策略06轉(zhuǎn)移性右半結(jié)腸癌治療的探索主要內(nèi)容既往數(shù)據(jù)顯示：

mCRC患者接受單純化療，左右半結(jié)腸OS有所差異FuFIRI:irinotecan80mg/m2asa0.5-hinfusionfollowedbyfolinicacid500mg/m2appliedover2hand5fluorouracil2000mg/m2administeredasa24-hinfusion.mIROXregimen(mIROX):irinotecan80mg/m2asa0.5-hinfusionsixtimesweeklyplusoxaliplatin85mg/m2as2-hinfusionondays15and29ofeachcycleFIRE-1研究

擴(kuò)展分析mCRC(n=423)年齡18-75既往無(wú)化療FuFIRIq49dmIROXq49dR1;1左半(n=341)vs.右半(n=82)緩解率PFSOS腫瘤部位FuFIRImIROX右半OS，月12.514.5左半OS，月25.020.4ModestDP,etal.AntiCancerDrugs2014;25(2):212-218DISEASESOFTHECOLON&RECTUMVOLUME53:1(2010)Wangetal.ChineseJournalofCancer(2015)34:24

J.C.vonEinem,JCancerResClinOncol(2014)140:1607–1614HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).HoutsA,etal.Poster.ASCOGI.2016(abstr550)既往數(shù)據(jù)顯示：mCRC患者接受西妥昔單抗，左右半結(jié)腸OS差異顯著OS：月(K)RASWT或EGFR表達(dá)患者KRAS狀態(tài)未經(jīng)選擇KRAS野生KRAS野生RAS野生KRAS野生n=127n=78n=77n=33n=100n=46n=30n=137n=92n=43LenzHJ,etal.2016ASCOAbstract3515.

HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).HoutsA,etal.Poster.ASCOGI.2016(abstr550)既往數(shù)據(jù)顯示：mCRC患者接受貝伐珠單抗，左右半結(jié)腸OS差異不明顯OS：月(K)RASWT或ITT患者ITT人群ITT人群RAS野生KRAS野生n=113n=75n=109n=79n=162n=79n=39n=12701左半與右半結(jié)腸癌的生物學(xué)特性及預(yù)后概述02不同治療方案左右半結(jié)腸療效差異032016ASCO:CALGB/SWOG80405左右半數(shù)據(jù)04轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(K)RAS野生型左半治療策略05轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(K)RAS野生型右半治療策略06轉(zhuǎn)移性右半結(jié)腸癌治療的探索主要內(nèi)容Impactofprimarytumorlocationon

OverallSurvivalandProgressionFreeSurvival

inpatientswithmetastaticcolorectalcancer:

AnalysisofCALGB/SWOG80405(Alliance)AVenook,DNiedzwiecki,FInnocenti,BFruth,CGreene,BHO’Neil,JShaw,JAtkins,LEHorvath,BPolite,JAMeyerhardt,EMO’Reilly,RGoldberg,HSHochster,CDBlanke,RSchilsky,RJMayer,MBertagnolli,HJLenzforSWOGandtheALLIANCECALGB/SWOG80405的左右半數(shù)據(jù)結(jié)果預(yù)測(cè)作用預(yù)后作用KRASwtN=1025Right1°mOSLeft1°mOSHR95%CI(adjusted*)P(adjusted*)Allpts19.433.31.55(1.32,1.82)P<0.0001Cet16.736.01.87(1.48,2.32)P<0.0001Bev24.231.41.32(1.05,1.65)P=0.01“19.3MONTHSISABIGDIFFERENCE!!”BIOLOGICSIDEOFPRIMARYHR95%CIP(adjusted*)AnybiologicOSandPFSCetvBev;leftCetBev;right1.53(1.13,2.08)

Pint=0.005CetvBevOSLeft0.82(0.69,0.96)p=0.01PFS

0.84(0.72,0.98)CetvBevOSRight

1.26(0.98,1.63)

p=0.08PFS1.26(1.00,1.62)*Adjustedforbiologic,protocolchemotherapy,prioradjuvanttherapy,priorRT,age,sex,synchronousdisease,inplaceprimary,livermetastases結(jié)論：野生型患者無(wú)論何種治療方式，左半比右半有更好的OS結(jié)論：西妥昔單抗和貝伐珠單抗一線(xiàn)治療在左右半中有不同的療效VenookAP,etal.2016ASCOAbstract350401左半與右半結(jié)腸癌的生物學(xué)特性及預(yù)后概述02不同治療方案左右半結(jié)腸療效差異032016ASCO:CALGB/SWOG80405左右半數(shù)據(jù)04轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(K)RAS野生型左半治療策略05轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(K)RAS野生型右半治療策略06轉(zhuǎn)移性右半結(jié)腸癌治療的探索主要內(nèi)容80405研究顯示在左半結(jié)腸中：

KRASWT左半結(jié)腸mCRC西妥昔單抗較貝伐珠單抗OS獲益近5個(gè)月，而PFS獲益有限（12.4movs11.2mo）

右側(cè)（R）定義為盲腸至結(jié)腸肝曲左側(cè)（L）定義為結(jié)腸脾曲至直腸橫位（T）定義為結(jié)腸肝曲至脾曲P=0.01HR=0.8236mon=35631.4mon=376是否與后續(xù)治療、治療順序有關(guān)？VenookAP,etal.2016ASCOAbstract3504然而在(K)RAS野生患者中,左半結(jié)腸癌整體預(yù)后更好

需考慮患者的長(zhǎng)期治療策略治療策略耐受性靈活性生活質(zhì)量/患者偏好社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素年齡體力狀態(tài)器官功能合并癥患者特征治療特征腫瘤特征臨床表現(xiàn)/腫瘤負(fù)荷/腫瘤部位RAS突變狀態(tài)BRAF突變狀態(tài)ESMOGuideline2015從分子標(biāo)志物角度看左半結(jié)腸治療選擇：

HER2擴(kuò)增病例原發(fā)灶部位多位于左半結(jié)腸SeoAN等1：HERACLES285%的病例位于左半結(jié)直腸PLoSONE9(5):e98528LancetOncol.2016Apr20.pii:S1470-2045(16)00150-9HER2擴(kuò)增是抗EGFR單抗療效負(fù)向預(yù)測(cè)因子BertottiA,etal.CancerDiscov2011;2.JClinOncol34,2016(suppl;abstr3517)ASCO2016Ab35172

隊(duì)列1檢測(cè)方法：IHC/ISHRAS/BRAFWT患者中HER2擴(kuò)增比例：14/97（14%）隊(duì)列2檢測(cè)方法：NGSRAS/BRAFWT患者中HER2擴(kuò)增比例：37/99（37%）臨床提示：原發(fā)灶位于左半結(jié)腸、RAS/BRAFWT

mCRC是否需進(jìn)一步檢測(cè)HER2以排除不能從EGFR單抗治療中獲益的患者01左半與右半結(jié)腸癌的生物學(xué)特性及預(yù)后概述02不同治療方案左右半結(jié)腸療效差異032016ASCO:CALGB/SWOG80405左右半數(shù)據(jù)04轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(K)RAS野生型左半治療策略05轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(K)RAS野生型右半治療策略06轉(zhuǎn)移性右半結(jié)腸癌治療的探索主要內(nèi)容在(K)RAS野生患者中,右半結(jié)腸癌的預(yù)后更差右半OS短,接受整體治療機(jī)會(huì)更少,一線(xiàn)治療方案選擇尤為重要SchragD,etal.2016ASCOAbstract3505HeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).VenookAP,etal.2016ASCOAbstract3504

HoutsA,etal.Poster.ASCOGI.2016(abstr550)右半結(jié)腸mCRC長(zhǎng)期生存：

三項(xiàng)H2H研究顯示貝伐珠單抗較西妥昔單抗OS數(shù)值更高HR=1.26n=79n=39n=30n=43n=150n=143P=0.08P值未報(bào)告P值未報(bào)告右半結(jié)腸mCRC近期療效：

貝伐珠單抗較西妥昔單抗PFS數(shù)值更長(zhǎng)，ORR數(shù)值更高BevvsCetFIRE-3(RASWT)CALGB80405(KRASWT)PFS(months)8.8vs6.99.6vs7.8ORR（%）48.7vs46.7NAHeinemannV,etal.Presentedat:ASCO.2014(abstr3600).VenookAP,etal.2016ASCOAbstract3504P值未報(bào)告P值未報(bào)告右半結(jié)腸接受抗EGFR療效不佳可能的因素同抗EGFR治療的PFS相關(guān)的因素多因素分析HR(95%CI)P右側(cè)1.32(0.81-2.16)0.27BRAF突變1.96(1.04-3.70)0.04NRAS突變1.97(1.16-3.33)0.01CIMP高1.80(1.02-3.17)0.04右半腫瘤使用抗EGFR治療的PFS更差這一效應(yīng)似乎是由同抗EGFR治療療效相關(guān)的生物學(xué)因素驅(qū)動(dòng)的（BRAF、NRAS、CIMP，…）KRAS12/13WTCIMP-HCIMP-LEREG/AREG低表達(dá)*27/34(79%)32/69(46%)右側(cè)左側(cè)33/68(49%)CMS1免疫型5/61(8%)22/68(32%)CMS2標(biāo)準(zhǔn)型37/61(61%)6/68(9%)CMS3代謝型2/61(3%)7/68(10%)CMS4間質(zhì)型17/61(28%)KRAS12/13WT右側(cè)左側(cè)EREG/AREG低表達(dá)37/49(76%)20/48(42%)右半腫瘤同CMS1&3相關(guān)右半腫瘤中EREG/AREG表達(dá)較低LeeMS,etal.2016ASCOAbstract3506.01左半與右半結(jié)腸癌的生物學(xué)特性及預(yù)后概述02不同治療方案左右半結(jié)腸療效差異032016ASCO:CALGB/SWOG80405左右半數(shù)據(jù)04轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(K)RAS野生型左半治療策略05轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(K)RAS野生型右半治療策略06轉(zhuǎn)移性右半結(jié)腸癌治療的探索主要內(nèi)容TRIBE研究顯示：

BRAFMT患者接受三藥化療聯(lián)合貝伐珠單抗是可選擇的方案Loupakis,etal.ASCO2015中位OS（月）n貝伐珠單抗+FOLFIRI貝伐珠單抗+FOLFOXIRIHR(95%CI)p值治療意向人群(ITT)50825.829.80.80(0.65–0.98)0.030RAS及BRAF可評(píng)估人群35724.928.60.84(0.66–1.07)0.159RAS及BRAFWT9333.541.70.77(0.46–1.27)0.522*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)BRAFMT2810.719.00.54(0.24–1.20)RASWT12126.837.10.78(0.51–1.20)0.658*RASMT23623.927.30.88(0.65–1.18)*交互的P值初治，不可手術(shù)mCRC

(N=508)貝伐珠單抗+

FOLFIRI*

(n=256)貝伐珠單抗+FOLFOXIRI*

(n=252)R貝伐珠單抗+

5-FU/LV

(n=114)貝伐珠單抗

+5-FU/LV

(n=130)PDPD誘導(dǎo)維持*Upto12cyclesBRAF抑制劑治療mCRC進(jìn)行中TRIBE研究提示：

右半結(jié)腸癌患者接受三藥化療聯(lián)合靶向治療可能獲益更多LoupakisF,etal.NEnglJMed.2014;371(17):1609-1618.支持貝伐珠單抗+FOLFOXIRI支持貝伐珠單抗+FOLFIRIPFS低強(qiáng)度高強(qiáng)度預(yù)后差的患者都應(yīng)給予最強(qiáng)的治療方案?氟尿嘧啶類(lèi)藥物+貝伐珠單抗雙藥化療+貝伐珠單抗雙藥化療+西妥昔單抗三藥化療（FOLFOXIRI）+貝伐珠單抗三藥化療（FOLFOXIRI）+西妥昔單抗？是否預(yù)后差的患者都應(yīng)該把握一線(xiàn)的機(jī)會(huì)，

給予最強(qiáng)的治療方案？2015年ASCO公布抗PD-1治療

在MSI-H腫瘤患者中的療效2015ASCOLBA100.生化緩解率1002003004005002001000-100時(shí)間(天)腫瘤標(biāo)志物變化(%)MSI-L

CRCMSI-H

CRCMSI-H非CRC2015ASCOLBA100.腫瘤緩解MSI-H

CRCMSI-LCRCMSI-H非CRCN132510ORR62%0%60%DCR