重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病課件

重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病重癥病人的凝血紊亂

（獲得性凝血病）

重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病2凝血的生理學(xué)生理的凝血機(jī)制▲“內(nèi)源性”與“外源性”雙途徑論▲“啟動(dòng)”與“放大”雙階段論▲“細(xì)胞表面模式”論生理的抗凝機(jī)制▲人體三大天然抗凝物質(zhì)▲內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝機(jī)制纖維蛋白溶解系統(tǒng)重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病3經(jīng)典理論—

“內(nèi)源”與“外源”雙途徑論重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病4現(xiàn)代理論—

“啟動(dòng)”與“放大”雙階段論重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病5生理的抗凝機(jī)制天然的三大抗凝物質(zhì)▲蛋白C（PC）▲抗凝血酶（AT）▲組織因子途徑活化抑制物（TPAI）其它抗凝物質(zhì)血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）的抗凝作用重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病6

蛋白C由肝臟合成，被凝血酶或凝血酶/血栓調(diào)理素復(fù)合體激活為APC，并在蛋白S的輔助下滅活Ⅴa和Ⅷa。APC還具有抑制Ⅹa與血小板結(jié)合、滅活纖溶酶原激活抑制物、促進(jìn)纖溶酶原激活物釋放等其它作用。

重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病7抗凝血酶一種主要由肝臟和內(nèi)皮細(xì)胞合成的糖蛋白，對絲氨酸蛋白酶有抑制作用，故對多數(shù)諸如Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、凝血因子的激活具有抑制作用。但單獨(dú)AT的抑制活性很低，而與硫酸乙酰肝素（HS）或肝素結(jié)合后其抑制速度可被提高達(dá)千倍以上。

重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病8組織因子途徑活化抑制因子由內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的一種糖蛋白，在血漿中以游離型和與脂蛋白結(jié)合型兩種形式存在，但發(fā)揮抗凝作用的是游離型。TFPI的抗凝作用的步驟是：先與Ⅹa結(jié)合形成Ⅹa-TFPI復(fù)合物，然后再與Ⅶa-TF復(fù)合物結(jié)合為Xa-TFPI-Ⅶa-TF四合體，從而使Ⅶa-TF失去活性。

重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病9纖維蛋白溶解系統(tǒng)重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病10內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病11內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病12促凝/抗凝平衡維持機(jī)體穩(wěn)定ATIIIClottingFactorsTissuefactor*PAI-1AntiplasminTFPIProt.CProt.SProcoagulantAnticoagulantFibrinolyticSystem重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病13凝血系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查血小板計(jì)數(shù)：正常對照參考值100～300×109/L；出血時(shí)間（BT）：正常對照參考值1～3min（Duke法）或1～6min（Ivy法），主要決定于血小板數(shù)量也與血管收縮功能有關(guān)。血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L將導(dǎo)致BT延長；＜30×109/L導(dǎo)致BT無限延長；活化凝血時(shí)間（ACT）：正常參考值1.14～2.05min，為內(nèi)源性凝血途徑狀態(tài)的篩選試驗(yàn)，延長見于凝血因子減少及抗凝物質(zhì)（如肝素、雙香豆素或纖溶產(chǎn)物）增加；縮短可見于高凝早期；激活的部分凝血活酶時(shí)間（APTT）：正常參考值31.5～43.5s，為反映內(nèi)源性凝血途徑的試驗(yàn)。凝血因子減少或抗凝物質(zhì)增加導(dǎo)致APTT延長；縮短可見于高凝早期；重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病14凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶原時(shí)間比值（PTR）和國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）：是為反映外源性凝血途徑的試驗(yàn)。PT正常參考值11～14s（Quick一期法）。為使結(jié)果更準(zhǔn)確，采用受檢者與正常對照的比值，稱為PTR，正常參考值為0.82～1.15。為進(jìn)一步達(dá)到國際統(tǒng)一，又引入國際敏感度指數(shù)（ISI）對PTR進(jìn)行修正，即INR=PTRISI，正常參考值與PTR接近。凝血因子減少或抗凝物質(zhì)增加可導(dǎo)致上述三項(xiàng)試驗(yàn)延長，而高凝則導(dǎo)致縮短；凝血酶時(shí)間（TT）：是測定凝血酶將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白的時(shí)間，正常參考值為16～18sec。纖維蛋白原含量不足（＜100mg/dl）或有抗凝物質(zhì)，如肝素、纖維蛋白裂解產(chǎn)物存在下，可使TT延長；重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病15纖維蛋白原含量（Fig、Fbg）：正常參考值為2.0～4.0g/L，下降提示消耗增加。敏感性較低，較嚴(yán)重的消耗方導(dǎo)致其下降；纖維蛋白原降解產(chǎn)物（FDP）：ELISA法正常參考值＜10mg/L。包括纖維蛋白原和纖維蛋白降解產(chǎn)物，對反映纖溶的特異性較差；D-二聚體（D-dimmer）：膠乳凝集法陰性，ELISA法正常參考值＜400μg/L。D-二聚體只來自纖維蛋白降解產(chǎn)物，對診斷繼發(fā)性纖溶疾病有特異性高，并對鑒別原發(fā)性纖溶有重要價(jià)值；血漿魚精蛋白副凝試驗(yàn)（3P試驗(yàn)）：魚精蛋白能夠使纖維蛋白單體聚合成膠狀或條狀物。3P試驗(yàn)可檢出＞50μg/ml的纖維蛋白單體，故具有較高的敏感性。重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病16獲得性凝血病的定義及意義定義：

▲繼發(fā)于其它病癥的凝血紊亂獲得性凝血病的臨床意義▲凝血病伴隨許多病理過程，成為影響重癥病人預(yù)后潛在的，甚至決定性的因素；

▲目前已知，凝血系統(tǒng)與炎癥反應(yīng)系統(tǒng)在基因上具有同源性。由于炎癥反應(yīng)是機(jī)體抗病的基本反應(yīng)，故凝血系統(tǒng)激活幾乎存在于所有病癥，但其臨床意義則取決于不同病癥和病況。

重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病17獲得性凝血病的分類稀釋性凝血病因血液被嚴(yán)重稀釋而導(dǎo)致，主要由于嚴(yán)重失血而未補(bǔ)充足夠的凝血物質(zhì)功能性凝血病

因凝血物質(zhì)功能受損而導(dǎo)致，主要見于合并低溫和酸中毒的重癥病人消耗性凝血病因血液高凝而引發(fā)，主要見于特殊組織損傷或炎癥反應(yīng)性疾病重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病18稀釋性凝血病在嚴(yán)重失血的病人，如果僅給予普通液體和紅細(xì)胞復(fù)蘇，而沒有給予足夠的凝血物質(zhì)，便可發(fā)生稀釋性凝血病。凝血障礙的表現(xiàn)取決于凝血物質(zhì)缺乏的嚴(yán)重程度，并與相關(guān)檢查呈線性關(guān)系：▲血小板﹤100×109，出血時(shí)間延長；﹤30×109，出血時(shí)間將無限延長，并可發(fā)生自發(fā)性出血；▲凝血因子﹤正常30%（？）導(dǎo)致凝血時(shí)間延長

重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病19功能性凝血病

凝血物質(zhì)數(shù)量和質(zhì)量基本正常，但特殊的病理環(huán)境導(dǎo)致血小板和凝血因子功能障礙。作為酶觸反應(yīng)，血小板和凝血因子行使正常功能需要有適宜的環(huán)境（溫度、酸堿度），故引發(fā)功能性凝血病的主要原因有：低溫（＜35℃

）：見于長時(shí)間暴露在低溫環(huán)境下、休克、輸入大量低溫液體；酸中毒：見于休克和大量輸血。重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病20消耗性凝血病與彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）為同義語由血液高凝所引發(fā)，從而造成凝血物質(zhì)的耗竭國際血栓止血學(xué)會(huì)DIC專業(yè)委員會(huì)將DIC定義為：

DIC是不同原因所造成的，以血管內(nèi)凝血激活并喪失局限性為特征的獲得性的綜合征。它來自或引發(fā)微血管損傷，嚴(yán)重時(shí)將導(dǎo)致器官衰竭。該定義強(qiáng)調(diào)了三個(gè)要點(diǎn)：彌漫性的凝血、微血管損傷和器官衰竭，而出血、繼發(fā)纖溶均未提及。重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病21引發(fā)DIC的常見原因任何使血液處于持續(xù)高凝狀態(tài)的病癥均具有引發(fā)DIC的風(fēng)險(xiǎn)，包括：組織損傷：如肺挫裂傷、腦損傷、羊水栓塞、死胎滯留等惡性腫瘤：急性白血病、腫瘤播散等嚴(yán)重創(chuàng)傷休克大量輸血嚴(yán)重感染炎癥反應(yīng)性疾病重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病22創(chuàng)傷病人DIC與非DIC的比較重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病23創(chuàng)傷病人DIC與非DIC的比較重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病24Sepsis導(dǎo)致血液高凝和纖溶抑制重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病25凝血活化與炎癥反應(yīng)相互促進(jìn)炎癥反應(yīng)凝血活化CrossTalk炎癥反應(yīng)和凝血活化同屬機(jī)體對病損打擊的反應(yīng)，而且具有“交叉對話”的性質(zhì)，相互加強(qiáng)，是正反饋的關(guān)系重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病26凝血紊亂是sepsis重要的病理組分重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病27Sepsis預(yù)后與纖溶抑制有關(guān)重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病28獲得性凝血病的診斷病史▲稀釋性凝血病有嚴(yán)重的失血性休克且沒有補(bǔ)充足夠凝血物質(zhì)的病史▲低溫性凝血病有暴露于低溫環(huán)境、休克、大量輸注低溫液體病史▲消耗性凝血病有引發(fā)DIC的多種因素臨床表現(xiàn)出血傾向，消耗性凝血病早期可有高凝表現(xiàn)，器官衰竭實(shí)驗(yàn)室檢查重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病29血液學(xué)的實(shí)驗(yàn)室診斷稀釋性凝血病的各項(xiàng)指標(biāo)均異常低溫性凝血病以PT、APTT正常為特征DIC診斷指標(biāo)的篩選（美國麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)中心）▲敏感性（%）：血小板計(jì)數(shù)（97）、FDP（100）、

D-二聚體（91）▲特異性（%）：Fbg（100）、SC（73）、D-二聚體（68）▲診斷效率（%）：FDP（87）、D-二聚體（80）、AT

（70）

重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病30DIC實(shí)驗(yàn)診斷指標(biāo)的評價(jià)DIC實(shí)驗(yàn)室診斷主要在兩個(gè)方面：凝血物質(zhì)減少、繼發(fā)性纖溶。凝血因子的檢查價(jià)值不大，主要用于抗凝治療監(jiān)測和指導(dǎo)藥物劑量調(diào)整。炎癥反應(yīng)導(dǎo)致Fig增加而掩蓋被消耗真相，故敏感性差但特異性很高。FDP敏感高但特異性差，D-二聚體較敏感且特異性高。血小板和D-二聚體是診斷DIC最重要的指標(biāo)。重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病31血小板降低和D-二聚體升同時(shí)存在，結(jié)合病史DIC基本可以確診。僅有血小板降低而D-二聚體正常，可作進(jìn)一步檢查：▲纖維蛋白單體（FM）：纖維蛋白原的裂解產(chǎn)物（A和

B），間接反映凝血酶的活化程度?！w維蛋白（原）裂解產(chǎn)物（FSP）：纖維蛋白（原）被纖溶酶裂解的產(chǎn)物，間接反映了纖溶酶的活性。DIC的FM和FSP應(yīng)該全部升高，否則DIC可能性不大。3P試驗(yàn)對纖維蛋白單體敏感性高，可作DIC的篩選檢查。

DIC實(shí)驗(yàn)診斷的分析重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病32血液高凝早期預(yù)警凝血酶－抗凝血酶復(fù)合物（TAT）：活化的凝血酶與抗凝血酶不可逆的結(jié)合物，升高提示凝血酶活性增強(qiáng)。凝血酶原片斷1＋2（F1+2）：凝血酶原經(jīng)Ⅹa因子裂解形成凝血酶過程中產(chǎn)生的分子片斷，升高提示凝血酶產(chǎn)生增加。纖溶酶－抗纖溶酶復(fù)合物（PAP）：纖溶酶與其天然抑制物－α抗纖溶酶結(jié)合的產(chǎn)物，升高提示纖溶活動(dòng)增強(qiáng)。

重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病33稀釋性和酸中毒性凝血病的治療對稀釋性凝血病的治療是補(bǔ)充血小板和凝血因子迄今沒有普遍接受的補(bǔ)充方法，主要基于個(gè)人經(jīng)驗(yàn)對酸中毒性凝血病的治療是糾正酸中毒SSC指南的糾酸閾值是7.15~7.20，但如果出現(xiàn)凝血病，可以適當(dāng)提高pH。重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病34低溫性凝血病的治療研究顯示：快速復(fù)溫優(yōu)于緩慢復(fù)溫，但并發(fā)癥來勢更猛、更兇險(xiǎn)。有效控制并發(fā)癥是成功復(fù)溫的關(guān)鍵重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病35DIC的治療去除引發(fā)DIC的誘因是最根本和有效的治療，即使病情已經(jīng)十分嚴(yán)重，也不應(yīng)該放棄有可能用外科方法去除病灶的努力；輸注血小板、新鮮冰凍血漿、冷沉淀、凝血酶原復(fù)合物、纖維蛋白原等被消耗的凝血物質(zhì)，但這些補(bǔ)充治療應(yīng)該在抗凝治療開始后進(jìn)行；全身及器官支持；抗凝治療。重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病36DIC的抗凝治療肝素仍是抗凝藥物的首選；原則是早用、療程足，約1周左右，取決于病情控制情況；近年較主張使用低劑量，推薦的劑量是，成人約6000～12000μ/d，或300～600μ/h，連續(xù)靜滴；可以靜脈或皮下，連續(xù)或間斷給藥，使用靜脈途徑時(shí)推薦連續(xù)給藥；應(yīng)常規(guī)監(jiān)測APTT,以按照維持其在正常對照的1.5～2.5倍的標(biāo)準(zhǔn)調(diào)整肝素劑量；每8小時(shí)復(fù)測實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，評估療效并調(diào)整治療方案。

重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病37重癥DIC或合并酸中毒者應(yīng)適當(dāng)增加肝素用量；而合并肝、腎損害應(yīng)減少用量；大手術(shù)后和血小板＜30Х109/L不是抗凝的絕對禁忌癥，顱出血和尚未控制的嚴(yán)重出血是絕對禁忌癥；不主張進(jìn)行抗纖溶的治療；對激素治療存在爭議；其它抗凝藥物可在發(fā)生HIT時(shí)使用；有用低分子肝素取代普通肝素的趨勢。重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病38有限的研究顯示低肝優(yōu)于普通肝素藥物凝血象改善器官功能改善出血改善副作用率安全率普通肝素25.78.218.510.974.4LMWH32.520.533.34.993.4普通肝素與LMWH治療DIC的療效比較（%）重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病39獲得性凝血病可以同時(shí)存在酸中毒低溫凝血病死亡三角重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得性凝血病40

重點(diǎn)總結(jié)生理凝血過程有經(jīng)典的“內(nèi)源性和外源性”雙途徑理論和現(xiàn)代的“啟動(dòng)和擴(kuò)大”雙階段理論。后一理論認(rèn)為，幾乎所有凝血過程都是由外源凝血啟動(dòng)，而通過內(nèi)源凝血擴(kuò)大。細(xì)胞表面模式理論認(rèn)為凝血擴(kuò)抪是在細(xì)胞表面進(jìn)行的，生理凝血在血小板表面，病理凝血在單核細(xì)胞表面。促凝/抗凝、纖溶/抗纖溶的平衡維持著血液正常功能。生理狀態(tài)下，抗凝功能居優(yōu)勢；病理狀態(tài)下，促凝功能占優(yōu)勢。內(nèi)皮細(xì)胞在維持凝血生理狀態(tài)中發(fā)揮重要作用。重癥醫(yī)學(xué)資質(zhì)培訓(xùn)-獲得