ACEI與糖尿病高血壓治療指南

ACEI與糖尿病高血壓治療指南

最新共識糖尿病/腎病流行病學糖尿病/腎病高血壓控制新目標糖尿病/腎病蛋白尿降壓藥物對糖尿病/腎病蛋白尿心血管事件的影響對腎功不全/糖尿病患者降壓共識(美國腎臟病基金會2000年）福辛普利(蒙諾)對糖尿病/腎病高血壓的應用討論提要10/28/20242Type2Diabetes,

thedevelopmentofdefinitionDiabetesmellitus:-GlucosecentricityDiabesity:-Diabetes+ObesityDiabetesmellipidtus:-FFA－LipotoxicityDiabetesDyslipidemiaHypertensionObesityType2Diabetes,

complexdiseaseDysmetabolicsyndrome:

WHOworkingdefinition(1998)Type2diabetes,IGTandinsulinresistanceOtherconditions:Hypertension(BP

140/90mmHg)Dyslipidemia(TG

1.7mmol/L)Centralobesity(Waist

86cm;BMI28)Microalbuminuria(20-200g/min)

骨骼肌中的胰島素信號傳遞P85PI-3K漿膜葡萄糖轉運因子4胰島素受體SypGrb2IRS-1轉運因子脂肪合成糖原合成IRS-1PC-1世界各國糖尿病患病率預測預測患病率(百萬)01020304050607080非洲美洲東地中海歐洲東南亞西太平洋年份199520002025WorldHealthOrganization,1997.2型糖尿病患者的高血壓患病率高血壓的定義為

160/95mmHg(WHO)或

140/90mmHg(JNCV)高血壓患病率(%)050100世界衛(wèi)生組織JNCV正常白蛋白尿(n=323)微量白蛋白尿(n=151)大量白蛋白尿(n=75)所有2型糖尿病患者(n=549)Parvingetal,1996.糖尿病患者中合并高血壓即使在新診斷出的糖尿病患者中...合并高血壓會使以下情況雙倍出現(xiàn)微量白蛋白尿左心室肥大心肌梗塞的心電圖征兆和明顯的心血管事件病史Kaplan,1997.蒙諾(福辛普利）：對腎小球濾過率無不良影響糖尿病患者中合并高血壓抑制劑對蛋白尿的改善有關-FFA－LipotoxicityCentralobesity(Waist86cm;BMI28)Diabesity:糖尿病相關終點 -24（-38~-8）*蒙諾與氨氯地平治療達到血壓控制目標*的患者比例(n=29)糖尿病/腎病高血壓控制新目標:130/80mmHg中風 -44（-65~-11）*有誘發(fā)高滲性非酮癥性昏迷的可能蛋白尿與腎衰發(fā)病率關系注意，ACE抑制劑不會影響腎臟自動調節(jié)功能嚴格降壓比強化降糖對心血管事件的影響糖尿病合并高血壓與糖尿病腎病的關系

在接受透析與腎移植的病人中42%的病例系糖尿病所致；在這些患者中，超過90%的病例合并有高血壓

糖尿病患者中的高血壓發(fā)病率是非糖尿病患者的2倍

在顯性糖尿病腎病患者中，合并高血壓者高達85%內(nèi)容提要糖尿病/腎病流行病學糖尿病/腎病蛋白尿降壓藥物對糖尿病/腎病蛋白尿心血管事件的影響對腎功不全/糖尿病患者降壓共識福辛普利(蒙諾)對糖尿病/腎病高血壓的應用

糖尿病/腎病高血壓控制新目標10/28/202411單藥治療一般不能達到強化降壓的目標對腎功不全/糖尿病患者降壓共識ParvingH-Hetal.ParvingH-Hetal.對糖尿病患者的代謝能帶來有益的影響-Glucosecentricity嚴格降壓比強化降糖對心血管事件的影響蛋白尿與腎衰發(fā)病率關系Type2Diabetes,

complexdisease在糖尿病患者中能降低CV事件005 90比80 1.PAI-1（纖維蛋白溶酶原激活因子抑制物-1）(mL/min/year)UKPDS重要發(fā)現(xiàn)：嚴格控制血壓

與非嚴格控制血壓對2型糖尿病的影響最近的HOPE研究與MICRO-HOPE研究發(fā)現(xiàn)：糖尿病/腎病高血壓控制新目標:130/80mmHg

多項隨機臨床試驗對JNC-VI目標進行了評估

1997年，JNC-VI公布血壓控制目標：130/85mmHg

基于臨床研究新目標認為:130/80mmHg的血壓控制目標更有助于阻止腎病的進展以及降低心血管病的發(fā)生危險

目前，隨機雙盲、安慰劑對照、長期隨訪(超過3年)的臨床研究以及臨床研究薈萃分析針對糖尿病/腎病提出了新的血壓控制目標UKPDS重要發(fā)現(xiàn)：嚴格控制血壓

與非嚴格控制血壓對2型糖尿病的影響 嚴格控制血壓非嚴格控制血壓

(N=758) (N=390)血壓控制目標(mmHg) <150/85 <180/105實際血壓控制水平(mmHg) 144/82 154/87 與非嚴格控制血壓相比，嚴格控制對臨床終點發(fā)生危險的降低（%）死亡

-32（-51~-6）*糖尿病相關終點 -24（-38~-8）*中風 -44（-65~-11）*微血管終點 -37（-56~-11）**P<0.05UKPDS：嚴格降壓比強化降糖的意義更大嚴格降壓比強化降糖對心血管事件的影響0-10-20-30-40-50臨床事件下降（%）*****與強化血糖控制相比，P<0.05

病例數(shù)N＝1428TightGlucoseControl強化血糖控制TightBPControl嚴格血壓控制中風任何糖尿病終點糖尿病死亡微血管并發(fā)癥HOT研究：達到不同降壓目標的

糖尿病患者的心血管事件發(fā)生率事件 事件數(shù) 事件數(shù)/1000病人年 P值 比較 相對危險度重大心血管事件90mmHg45 24.4 90比85 1.32(0.84-2.06)85mmHg34 18.6 85比80 1.56(0.91-2.67)80mmHg22 11.9

0.005 90比80 2.06(1.24-3.44)重大心血管事件，包括靜止期心肌梗塞90mmHg48 26.2 90比85 1.13(0.75-1.71)85mmHg42 23.3 85比80 1.42(0.89-2.26)80mmHg30 16.4

0.005 90比80 1.60(1.02-2.53)心血管死亡90mmHg48 26.2 90比85 0.99(0.54-1.82)85mmHg42 23.3 85比80 3.0(1.29-7.13)80mmHg30 16.4

0.005 90比80 3.0(1.28-7.08)HOT研究發(fā)現(xiàn)

血壓水平降至最低的患者中發(fā)生心血管事件的概率也最低在糖尿病患者中，血壓降至80mmHg以下較血壓降至

90mmHg以下可進一步降低主要心血管事件達51%

嚴格降壓的安全性問題

進一步降壓是否會增加急性心臟或神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，降低心血管系統(tǒng)的長期益處?過去5年發(fā)表的文獻（包括HOT與UKPDS38）

均表明:在2型糖尿病合并高血壓的病人中,血壓降至<85mmHg的水平并不增加心血管與腎臟的不良反應血壓控制對糖尿病及非糖尿病腎病GFR的影響0-2-4-6-8-10-12-149598101104107110113116119r=0.69;P<0.05130/85140/90GFR(mL/min/year)平均動脈壓MAP(mmHg)未治療的高血壓討論提要糖尿病/腎病流行病學糖尿病/腎病高血壓控制新目標降壓藥物對糖尿病/腎病蛋白尿心血管事件的影響對腎功不全/糖尿病患者降壓共識福辛普利(蒙諾)對糖尿病/腎病高血壓的應用

糖尿病/腎病蛋白尿10/28/202419蛋白尿蛋白尿被認為是糖尿病腎病的標志，

--是獨立的心血管疾病危險因素蛋白尿與腎病蛋白尿與腎衰發(fā)病率關系1008060402000123452型糖尿病1型糖尿病腎衰發(fā)生率(%)蛋白尿發(fā)生后(年)白蛋白尿與無白蛋白尿患者的無缺血性心臟病生存期比較蛋白尿與缺血性心臟病0123456789101009896949290生存率(%)(年)無白蛋白尿白蛋白尿2型糖尿病中蛋白尿及中風和CHD事件發(fā)生危險1.00.90.80.70.60.500102030405060708090中風CHD事件P<0.001發(fā)生率

(%)CV死亡率的生存曲線月ABCOverall:P<0.001010203040A:尿蛋白<150mg/LB:尿蛋白150–300mg/LC:尿蛋白>300mg/LMiettinenHetal.Stroke.1996;27:2033–2039蛋白尿的治療問題

近期的臨床研究證實:蛋白尿較基線水平降低30%可顯著延緩腎病的進展

PARADE(Proteinuria,Albuminuria,RiskAssessment,

Detection,Elimination)報告認為:降壓藥物應同時具備降血壓和減少蛋白尿的雙重功效

CCB宜在聯(lián)合ACE抑制劑基礎上使用

二氫吡啶類CCB在一項研究中不能降低CV事件,而在聯(lián)用ACE抑制劑的研究中能降低CV事件,可能與ACE

抑制劑對蛋白尿的改善有關討論提要糖尿病/腎病流行病學糖尿病/腎病高血壓控制新目標糖尿病/腎病蛋白尿對腎功不全/糖尿病患者降壓共識福辛普利(蒙諾)對糖尿病/腎病高血壓的應用

降壓藥物對糖尿病/腎病蛋白尿心血管事件的影響10/28/202425當前降壓藥物的應用情況1234AASK(<92mmHgMAP)降壓藥物使用數(shù)UKPDS

(<85mmHg-Diastolic)ABCD

(<75mmHg-Diastolic)MDRD(<92mmHgMAP)HOT(<80mmHg-Diastolic)糖尿病合并高血壓的治療注意事項：降壓不升高血糖不升高血脂

(中心環(huán)節(jié)，不抑制胰島素分泌)

-阻滯劑研究證實能降低CV事件與死亡率在糖尿病患者中能降低CV事件副作用：對糖尿病患者的代謝方面可能存在不良影響當每分鐘心率超過84次時，ACE抑制劑聯(lián)用-阻滯劑

可加強血壓控制-阻滯劑-阻滯劑有助于達到降壓目的，但對心血管及腎臟

方面未能顯示獨特的保護作用-阻滯劑能有效降壓對糖尿病患者的代謝能帶來有益的影響在發(fā)生心力衰竭的患者中，不能降低白蛋白尿與心

血管死亡率新近一項隨機交叉研究發(fā)現(xiàn)：在糖尿病患者中，不

管降壓程度如何，

-阻滯劑對蛋白尿的影響為中性利尿劑噻嗪類利尿劑具有降低腦卒中、心血管事件、改善腎內(nèi)血流動力學、延緩糖尿病腎病的發(fā)展，減輕蛋白尿長期利尿劑可減低血容量、降低糖耐量，升高總膽固醇和甘油三酯、尿酸水平大劑量噻嗪類利尿劑可引起低血鉀、低血鎂、室性心律紊亂和猝死

噻嗪類利尿劑的副反應抑制胰島素分泌血糖升高血脂惡化發(fā)生低血鉀可抑制胰島素分泌有誘發(fā)高滲性非酮癥性昏迷的可能注意:血肌酐達到2-3mg/dl,可用速尿需監(jiān)測血K+，BUN,Cr利尿劑鈣通道拮抗劑(CCBs)偏向于應用非雙氫類吡啶鈣拮抗劑,而且以長效鈣拮抗劑為好氨氯地平、地爾硫卓、非洛地平、尼卡地平、尼索地平、尼群地平、長效硝苯地平、維拉帕米等CCB藥物對腎臟影響不一致

CCB的作用參數(shù) 二氫吡啶類 非二氫吡啶類*白蛋白尿/蛋白尿 系膜體積增加（糖尿病）腎小球硬化?

腎臟自動調節(jié)§ 喪失 部分喪失*無影響；降低**僅當血壓降低及接收低鹽膳食時降低?資料來自動物模型?！熨Y料來自動物實驗與人實驗注意，ACE抑制劑不會影響腎臟自動調節(jié)功能**在2型糖尿病治療中ACE抑制劑受到重視

JNC-VI與WHO高血壓防治指南指出：2型糖尿病患者的降壓方案應首選ACE抑制劑最近的HOPE研究與MICRO-HOPE研究發(fā)現(xiàn)：

在糖尿病亞組患者中，4.5年隨訪結果提示應用ACE

抑制劑可以顯著降低腎病的發(fā)生危險達24%(P=0.027)，

而這一結果超出單純血壓的降低糖尿病腎病/蛋白尿治療指南一覽治療指南ADA,2001AHA,1999歐洲糖尿病政策組,1999WHO-ISH,1999JNC-VI,1997ADA共識,1993BP目標(mmHg)<130/85<130/85<130/80<130/85最適〈120/80“最適目標未知”開始藥物治療BP(mmHg)–≥140/90–≥140/90≥130/85≥140/90一線用藥ACEI(所有糖尿病腎病;T2D和微量白蛋白尿伴高血壓；微量白蛋白尿伴或不伴高血壓)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病)ACEI(糖尿病腎病,高血壓,微量白蛋白糖尿病)二線用藥BB襻利尿劑利尿劑,BB,ARB利尿劑,CCB阻滯劑,ARB利尿劑,CCB,BBACEI與其它降壓藥物治療2型糖尿病和蛋白尿的比較

(CCB)(BB)

非ACEI

ACEI

蛋白尿4.13.03ACEIvs.常規(guī)治療Walkeretal(n=86)9.66.43ACEvs.常規(guī)治療Lebovitzetal(n=46)1.4(CCB)

3.3(BB)1.05ACEIvs.CCBvs.BBBakrisetal(n=52)6.57.03ACEIvs.

vsBBNielsenetal(n=36)5.55.55ACEIvs.

vsCCBEstacioetal(n=83)1.22.02ACEIvs.

vsCCBFogarietal(n=51)非ACEIACEI

GFR下降隨訪(年)治療研究者ParvingH-Hetal.CurrOpinNephrolHypertens2001;10:515-522.血管緊張素II誘導的腎損傷的機制

增高血壓，出球小動脈壓力和腎小球囊內(nèi)壓

增加腎小球系膜對大分子的內(nèi)流量

增加蛋白尿

小管-間質損害

增加醛固酮，鈉的重吸收

刺激內(nèi)皮素TGF-

,PDGF（血小板衍生生長因子）PAI-1（纖維蛋白溶酶原激活因子抑制物-1）

刺激了原癌基因的生長ACEI腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)心血管系統(tǒng):血管收縮心肌肥厚重塑腎臟:腎素水鈉潴留腎上腺素:醛固酮兒茶酚胺腦:交感興奮ADH血管緊張素原乳糜酶、組織蛋白酶血管緊張素Ⅰ血管緊張素ⅡAT-1AT-2AT-4血管收縮PAI-1EDHF內(nèi)皮素氧應切力無活性肽緩激肽血管舒張t-PANO前列環(huán)素氧應切力ACE

TabibiazarR,2001不同分子對內(nèi)皮功能的影響緩激肽強力擴血管血小板集聚

纖溶平衡內(nèi)膜增厚

梗死灶大小

胰島素敏感

NO釋放

前列環(huán)素

T-PA生成

氧應切力

oxLDL毒性作用

血管緊張素強力縮血管血小板集聚

NO降解

?PAI-1

內(nèi)皮素I-1

氧應切力

內(nèi)皮素強力縮血管平滑肌增生

動脈粥樣硬化

AI

AII轉化

生物學效應作用機理TabibiazarR,2001血管緊張素受體阻滯劑有3項研究證實與安慰劑相比ARB可以延緩糖尿病腎病的進程至今未有ARB與ACEI直接比較的臨床研究證實ARB的腎臟保護功能優(yōu)于或等于ACEI在應用ACE抑制劑出現(xiàn)副作用時ARB可代替前者發(fā)揮抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的作用討論提要糖尿病/腎病流行病學糖尿病/腎病高血壓控制新目標糖尿病/腎病蛋白尿降壓藥物對糖尿病/腎病蛋白尿心血管事件的影響福辛普利(蒙諾)對糖尿病/腎病高血壓的應用

對腎功不全/糖尿病患者降壓共識10/28/202441針對腎功能不全和/或糖尿病患者的降壓意見血壓超過降壓目標15/10mmHgScr<1.8mg/dL血壓超過降壓目標15/10mmHgScr

1.8mg/dLACE抑制劑/噻嗪類利尿劑ACE抑制劑+襻利尿劑血壓仍不能達到目標(130/80mmHg)加長效鈣通道阻滯劑(增加至中等劑量)若達標，轉而用固定劑量的聯(lián)合制劑基礎心率

84加小劑量的-阻滯劑或,-阻滯劑加其他亞組的CCB(若已用維拉帕米或地爾硫卓則可用氨氯地平類藥物，反之亦然)血壓仍不能達到目標（130/80mmHg)若未曾使用，則夜間加長效-阻滯劑或向臨床高血壓?？漆t(yī)師咨詢基礎心率<84血壓仍不能達到目標（130/80mmHg)對腎功能不全患者的特殊考慮增加ACE抑制劑劑量可能獲得額外益處腎臟排泄為主的降壓藥物應調整劑量肝腎雙通道排泄的降壓藥物可以優(yōu)先考慮討論提要糖尿病/腎病流行病學糖尿病/腎病高血壓控制新目標糖尿病/腎病蛋白尿降壓藥物對糖尿病/腎病蛋白尿心血管事件的影響對腎功不全/糖尿病患者降壓共識福辛普利(蒙諾)對糖尿病/腎病高血壓的應用10/28/202445蒙諾(福辛普利)

更適合糖尿病高血壓患者的長效ACE抑制劑機制蒙諾(福辛普利）－－唯一雙通道代償清除的ACE抑制劑蒙諾腎排泄44%肝排泄46%在各種人群中，蒙諾經(jīng)肝腎代償清除蒙諾(福辛普利）肝腎代償清除

適合腎功能不全的患者16位輕、中、重度腎功能損害患者靜注14C-蒙諾后的總體、腎臟、肝臟清除率的平均值(

標準差)清除率(ml/min)161284016128401612840輕中重輕中重

輕中重

總體清除

腎清除

肝清除

1.01.21.41.61.82.00123456789治療時間(月)蛋白尿(g/天)蒙諾20mg－安慰劑安慰劑－蒙諾20mg/天安慰劑安慰劑蒙諾蒙諾交叉交叉*與基線相比p=0.017**Maschioetal,1994.蒙諾(福辛普利）：顯著減少蛋白尿蒙諾(福辛普利）：更有效降低尿微量白蛋白100806040200基線三個月十二個月二十四個月蒙諾與氨氯地平降低尿微量白蛋白比較***氨氯地平5-10mg/天(n=24)蒙諾10-20mg/天(n=29)*相比基線，P<0.05尿白蛋白(mg/天)Fogarietal,1997.蒙諾(福辛普利）：對腎小球濾過率無不良影響2001000125010007505002500腎小球濾過率未增加腎血流量不變基線治療與基線水平比，P>0.05n=9;蒙諾劑量:10-40mg/天，平均治療3個月腎小球濾過率(ml/min)腎血流量(ml/min)FACET

FosinoprilAmlodipine

CardiovascularEventsTrial

福辛普利氨氯地平心血管事件研究FACET:蒙諾(福辛普利）氨氯地平的降壓療效相仿蒙諾與氨氯地平治療達到血壓控制目標*的患者比例0102030405060患