藥物性肝病課件

藥物性肝病問題/機(jī)制/對策復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院王吉耀1CasePresentation患者，女性，56歲，因干咳、盜汗6月，皮膚黃染20天于2003年5月12日入院。入院前6個(gè)月患者出現(xiàn)干咳、盜汗、乏力、納差，體重明顯減輕，OT試驗(yàn)強(qiáng)陽性；入院前2月上海胸科醫(yī)院痰找抗酸桿菌陽性，血TB抗體陽性，胸片肺部未見明顯活動(dòng)病灶，診為“支氣管內(nèi)膜結(jié)核”給予INH、RFP、PZA、EMB聯(lián)合用藥，用藥當(dāng)日查肝功能正常。20天前出現(xiàn)惡心、嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物，無嘔血、黑便，無發(fā)熱、皮疹、腹痛，并出現(xiàn)皮膚鞏膜黃染，小便色黃如茶色，為進(jìn)一步診治收住。自發(fā)病來患者無全身搔癢，大便正常?；颊呒韧w健，否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史；無藥物、食物過敏史；無飲酒、輸血史；家族中無肝病史。2入院體格檢查：T:37.5℃，BP：110/70mmHg，R：18次/分，HR：80次/分。神清，輕度貧血貌，肝掌、蜘蛛痣陰性，皮膚鞏膜黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，頸無抵抗，撲翼樣震顫陰性，雙肺呼吸音清，心界正常大小，腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陰性，腸鳴音活躍，雙下肢無浮腫，NS（—）。輔助檢查：血常規(guī):WBC6.5×109/L，HB102g/L，RBC3.22×1012/L，PLT141×109/L。尿常規(guī)、大便常規(guī)正常，血肝炎病毒標(biāo)記物全套（—）。肝功能：A/G：24/32g/L，ALT：672U/L，AST：728U/L，ALP：790U/L，r-GT：570U/L，TB/CB：334/136ūmol/L，CHE：5322U/L。

3肝穿刺病理：鏡檢：肝穿刺標(biāo)本相當(dāng)于10余個(gè)小葉范圍，小葉結(jié)構(gòu)紊亂，肝細(xì)胞水樣變性及氣球樣變，胞質(zhì)內(nèi)膽汁淤積，實(shí)質(zhì)內(nèi)散在點(diǎn)狀壞死。門管區(qū)擴(kuò)大，中度炎癥，肝界板破壞形成碎屑壞死。網(wǎng)染示纖維輕度增生。鐵（－），銅（－）。

4本病例分析本例患者既往無肝炎病史，病毒的血清學(xué)檢查為陰性，基本上可以排除病毒性肝炎的可能，亦無酒精性肝病、代謝性肝病依據(jù)，影像學(xué)檢查排除了肝外膽道梗阻。組織學(xué)檢查無殊，而類似肝炎表現(xiàn)?；颊咴诮邮芸拱A藥后出現(xiàn)肝炎的癥狀，如皮膚鞏膜黃染，上腹不適，惡心，嘔吐，尿黃，肝功能異常，應(yīng)考慮由于藥物損傷肝細(xì)胞而引起可能。5診治經(jīng)過：入院后停用抗癆藥物，予保護(hù)肝功能的藥物：泰特1.2/日、易善復(fù)2支/日應(yīng)用，并予補(bǔ)充液體及能量：復(fù)方氨基酸、脂肪乳、維生素C,維生素B6應(yīng)用。經(jīng)治療后肝功能明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查示：A/G：36/33g/L，ALT：120U/L，AST：78U/L，ALP：90U/L，r-GT：56U/L，TB/CB：54/12ūmol/L，CHE：5000U/L。皮膚鞏膜黃染明顯減輕，入院30天后出院。最后診斷：藥物性肝炎6藥物性肝病的發(fā)生率據(jù)報(bào)道900多種藥物和化學(xué)毒素以及越來越多的中草藥可引起藥物性肝病法國10%的肝炎患者是藥物性肝病美國老年人的黃疸中20%由藥物引起藥物和毒素所致的暴發(fā)性肝衰竭占20-40%全球所有藥物不良反應(yīng)中，藥物性肝病的總發(fā)生率達(dá)到3-9%LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.7幾種藥物引起肝病的發(fā)生率發(fā)生率（1/100,000例病人）藥物200-2000異煙肼、氯丙嗪、丹曲林10-25雌激素5-50-200酮康唑1-10雙氯芬酸、舒林酸、苯妥英鈉、氯氟西林0.5-3阿莫西林/克拉維酸、呋喃妥因、特比萘酚、雙氯西林0.1-1米諾環(huán)素姚光弼,主編.臨床肝臟病學(xué).上?？茖W(xué)技術(shù)出版社,2004.3,P5148藥物性肝病的易患因素因素影響舉例年齡>60歲易患，病情重兒童多見異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水楊酸類性別女性多見男性多見氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林/克拉維酸、對乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量血濃度與劑量有關(guān)部分與劑量有關(guān)總劑量、療程、增加肝臟纖維化某些草藥抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、維生素A遺傳家族史與HLA明顯有關(guān)線粒體缺陷、家族史氟烷、苯妥英鈉、磺胺類阿莫西林/克拉維酸丙戊酸其他藥物反應(yīng)交叉過敏反應(yīng)異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬合并用藥異煙肼、磺胺對乙酰氨基酚9藥物性肝病的易患因素因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率增加，預(yù)后差對乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤肥胖增加發(fā)生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饑餓增加發(fā)生率對乙酰氨基酚肝臟病增加肝損傷海恩酮、培美林、抗結(jié)核藥、布洛芬糖尿病增加肝纖維化甲氨喋呤HIV/艾滋病過敏反應(yīng)增加磺胺藥腎功能減退增加肝毒性、纖維化四環(huán)素、甲氨喋呤肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安10藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制藥物壞死凋亡非免疫機(jī)制免疫機(jī)制P450安全代謝途徑排除適應(yīng)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶系環(huán)氧化酶活性代謝產(chǎn)物11兩種藥物性肝損傷的特征比較特征內(nèi)在肝損傷特發(fā)性肝損傷發(fā)生率高低可預(yù)知性是否劑量依賴性是否動(dòng)物的重現(xiàn)性是否宿主依賴性否是形態(tài)學(xué)表現(xiàn)多為壞死代謝或免疫異常舉例對乙酰氨基酚異煙肼氟烷苯妥英磺胺類丙戊酸12特發(fā)性藥物性肝病藥物代謝異常蛋白質(zhì)毒性產(chǎn)物作為抗原毒性產(chǎn)物免疫反應(yīng)T-淋巴細(xì)胞肝細(xì)胞藥物性肝病的臨床表現(xiàn)肝損傷特發(fā)性肝壞死13藥物性肝病的臨床表現(xiàn)急性藥物性肝病急性肝炎型肝內(nèi)膽汁淤積型急性脂肪肝型混合型慢性藥物性肝病慢性肝炎和肝硬化慢性肝內(nèi)膽汁淤積肝血管病變肝臟良性腫瘤和惡性腫瘤14急性藥物性肝病的主要特征肝細(xì)胞毒損害肝炎型：類似一般的病毒性肝炎脂肪肝型：靜脈滴注四環(huán)素急性肝內(nèi)淤膽毛細(xì)膽管型肝毛細(xì)膽管型膽管型混合型損害：包括肝細(xì)胞損害＋淤膽表現(xiàn)過敏反應(yīng)性肝炎：伴有其他肝外過敏性病變15慢性藥物性肝病的臨床特征慢性肝炎肝硬化慢性肝內(nèi)膽汁淤積硬化性膽管炎脂肪肝肝磷脂蓄積癥肝血管病變肝紫斑病肝靜脈血栓形成肝小靜脈閉塞癥肝腫瘤良性腺瘤惡性腫瘤肝肉芽腫特發(fā)性門脈高壓癥16肝臟的組織學(xué)：正常的肝小葉P=肝門束V=肝小靜脈蘇木精-伊紅染色×145倍17硫氮磺胺吡啶引起的肝病肝小葉可見肝細(xì)胞壞死，伴有白細(xì)胞浸潤蘇木精-伊紅染色×145倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-112718炔雌醇引起的淤膽性肝病伴有彌漫的綠色的膽汁，沒有細(xì)胞壞死和炎癥的證據(jù)蘇木精-伊紅染色×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-112719甲基多巴引起的肝病大片肝組織壞死和炎癥細(xì)胞浸潤，表現(xiàn)為自身免疫性肝炎蘇木精-伊紅染色×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-112720氨碘酮引起的脂肪肝肝細(xì)胞內(nèi)Mallory小體（小箭頭）、多形核白細(xì)胞（P）蘇木精-伊紅染色×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-112721甲氨喋呤引起的肝纖維化肝內(nèi)纖維化增加Masson三色染×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-112722維生素A中毒引起的肝病變出現(xiàn)Ito細(xì)胞，纖維化和膠原增加Masson三色染×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-112723骨髓移植后白消安和環(huán)磷酰胺治療引起的

肝病變(31d)明顯的靜脈腔閉合Masson三色染×185倍LeeWM.Drug-inducedhepatotoxicity.TheNewEnglandJournalofMedicine.1995;333:1118-112724藥物性肝病舉例病理改變臨床表現(xiàn)藥物急性肝細(xì)胞損傷急性病毒性肝炎異煙肼、氟烷、雙氯芬酸、曲格列酮單核細(xì)胞增多癥苯妥英、磺胺類、氨苯砜大片壞死暴發(fā)性肝炎對乙酰氨基酚、氟烷、雙氯芬酸、.氯噻苯氧酸、酮康唑25異煙肼（INH）可致類似急性病毒性肝炎的急性肝細(xì)胞壞死。這種嚴(yán)重的損傷的發(fā)生率為1％，但超過50歲的患者發(fā)生率超過2％，而20歲以下的患者很少發(fā)生。在服用異煙肼的患者中，10％-30％可有輕微的無征兆的ALT的升高，多在治療頭2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)。盡管大多數(shù)患者繼續(xù)應(yīng)用INH后異常的ALT可以緩解，對于ALT水平持續(xù)升高的患者預(yù)示將有更明顯的損害，尤其當(dāng)ALT水平超過200IU/L時(shí)。26在有包括黃疸等并發(fā)癥的患者中，死亡率為10％或更高，而在非致命性病例中，當(dāng)藥物立即停用后臨床及生化改變會(huì)迅速緩解。組織學(xué)上，肝細(xì)胞損傷可以表現(xiàn)為局部或大塊壞死。損傷可能因藥物的特異質(zhì)反應(yīng)引起，與劑量或血藥物濃度無關(guān)，可能為通過P450代謝的毒性代謝產(chǎn)物所致。27INH與吡嗪酰胺或利福平合用比各藥單用時(shí)肝毒性增強(qiáng)，亞急性或致命性肝損傷幾率增加。利福平單獨(dú)致肝損傷少見。與INH通常在用藥后2或3月致肝毒性不同，利福平通常在用藥頭4周內(nèi)出現(xiàn)肝損。在抗結(jié)核病治療中由于肝損的臨床癥狀總是在生化出現(xiàn)異常后才出現(xiàn)，對于超過35歲的患者在開始用藥幾月內(nèi)定期隨訪肝功能（至少每2周1次）是必要的。當(dāng)ALT升高到正常的2-3倍時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測頻率；當(dāng)ALT升高到超過正常的4-5倍時(shí)，為避免可能導(dǎo)致更為嚴(yán)重的損傷，應(yīng)立即停藥。28藥物性肝病舉例病理改變臨床表現(xiàn)藥物肝臟脂肪變性大囊泡酒精性肝炎損傷氨甲喋呤、皮質(zhì)類固醇、米諾環(huán)素、硝苯地平、全腸道外營養(yǎng)小囊泡妊娠Reye綜合征的急性脂肪肝丙戊酸、四環(huán)素、吡羅昔康假酒精性肝損傷（Mallory小體）乙胺碘呋酮、雙環(huán)己哌啶29藥物性肝病舉例病理改變臨床表現(xiàn)藥物膽汁淤積急性阻塞性黃疸力百汀、無味紅霉素、舒林酸慢性原發(fā)性膽汁性肝硬化氯丙嗪、噻苯達(dá)唑、SMZ/TMP、四環(huán)素和布洛芬30藥物性肝病舉例病理改變臨床表現(xiàn)藥物肉芽腫性肝炎結(jié)節(jié)病卡馬西平、別嘌呤醇、肼苯噠嗪慢性肝細(xì)胞損傷自身免疫性肝炎匹莫林、氯苯酰吲酸、甲基多巴慢性病毒性肝炎呋喃妥因肝硬化/纖維化血管損傷Budd-Chiari綜合征避孕用類固醇激素藥靜脈閉塞性疾病硫唑嘌呤31藥物性肝病舉例病理改變臨床表現(xiàn)藥物腫瘤/腫塊腺瘤肝臟包塊、腹腔積血避孕用激素藥、合成代謝的類固醇激素血管肉瘤惡性包塊氯乙烯、二氧化釷肝細(xì)胞癌惡性包塊合成代謝的類固醇藥物、黃曲霉毒素、砷、氯乙烯、二氧化釷32可引起暴發(fā)性肝衰竭的藥物麻醉藥氟烷安氟醚異氟烷抗菌藥磺胺類氨苯砜酮康唑異煙肼利福平吡嗪酰胺非阿尿苷曲伐沙星抗驚厥藥苯妥英丙戊酸卡馬西平非類固醇抗炎藥/止痛劑對乙酰氨基酚雙氯芬酸舒林酸依托度酸奧沙普秦溴酚酸其他煙酸拉貝洛爾氟他胺雙硫侖替尼酸丙硫氧嘧啶匹莫林曲格列酮奈法唑酮LewisJH.Drug-inducedliverdisease.BestPracticeofMedicine.January2000.33腫瘤化療藥物的肝毒性抗腫瘤化療藥物的種類很多，大多有一定程度的肝毒性選擇抗腫瘤藥物時(shí)往往要根據(jù)毒性的程度決定是否繼續(xù)治療所以判斷腫瘤化療藥物的肝毒性標(biāo)準(zhǔn)和劑量調(diào)整方案有非常重要的臨床意義KingPD,PerryMC.Hepatotoxicityofchemotherapy.TheOncologist2001;6:162-17634CTC肝毒性標(biāo)準(zhǔn)毒性分級01234堿性磷酸酶正常>1-2.5×ULN>2.5-5.0×ULN>5.0-20.0×ULN>20×ULN膽紅素正常1-1.5×ULN>1.5-3.0×ULN>3.0-10×ULN>10×ULN骨髓移植方案中指明的移植物抗宿主病正?！?-<3mg/100ml≥3-<6mg/100ml≥6-<15mg/100ml≥15mg/100mlγ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶正常>1-2.5×ULN>2.5-5.0×ULN>5.0-20.0×ULN>20×ULN肝腫大無--有-注：肝腫大分級僅用于治療相關(guān)不良事件，包括靜脈閉塞性疾病ULN=正常上限35CTC肝毒性標(biāo)準(zhǔn)毒性分級01234低白蛋白血癥正常<正常低限-3.0g/dl≥2-<3g/dl<2g/dl-肝功能障礙/衰竭正常--撲翼樣震顫腦病或昏迷門靜脈血流正常-門靜脈血流減少門靜脈逆流-AST正常>1-2.5×ULN>2.5-5.0×ULN>5.0-20.0×ULN>20×ULNALT正常>1-2.5×ULN>2.5-5.0×ULN>5.0-20.0×ULN>20×ULN肝臟其他表現(xiàn)無輕度中度重度致死性ULN=正常上限36常用化療藥物的肝毒性特點(diǎn)烷化劑包括氮芥、烷基磺酸鹽、亞硝基脲、三氮烯類這類藥物總體上肝毒性小，即使肝功能改變用藥也相對比較安全亞硝基脲類卡莫司汀、羅莫司汀，肝毒性發(fā)生率可高達(dá)26%鏈脲霉素肝毒性發(fā)生率15-67%37抗代謝藥物目前臨床使用的抗代謝藥物包括：阿糖胞苷5-氟尿嘧啶6-巰基嘌呤硫唑嘌呤6-硫鳥嘌呤甲氨喋呤吉西他濱這類藥物有多種多樣程度各異的肝毒性，發(fā)生率的報(bào)道也不一致，主要與合并各種各樣的混雜因素有關(guān)38抗腫瘤抗生素包括：阿霉素：肝功能改變?nèi)峒t霉素：肝功能改變米托蒽醌：轉(zhuǎn)氨酶升高博來霉素：肝毒性報(bào)道不一致絲裂霉素：普卡霉素：在此類中肝毒性最大，100%轉(zhuǎn)氨酶升高更生霉素：轉(zhuǎn)氨酶升高39其他抗腫瘤化療藥物紡錘體抑制劑長春新堿紫杉醇以肝臟酶異常為主要表現(xiàn)，各種酶異常的發(fā)生率在20%左右拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑依托泊苷伊立替康托普替康膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率25%左右其他化療藥物鉑激素生物效應(yīng)修飾劑等40聯(lián)合化療方案聯(lián)合化療方案往往包括多種化療藥物聯(lián)合的藥物引起肝毒性的機(jī)制可能不同可能發(fā)生協(xié)同作用導(dǎo)致肝毒性增加特別要注意監(jiān)測肝臟功能41肝臟病變時(shí)化療藥物的劑量調(diào)整方案KingPD,PerryMC.Hepatotoxicityofchemotherapy.TheOncologist2001;6:162-176藥物膽紅素轉(zhuǎn)氨酶堿性磷酸酶給藥劑量的%環(huán)磷酰胺無需調(diào)整阿糖胞苷任何50%劑量，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果增加劑量更生霉素任何50%劑量，根據(jù)監(jiān)測結(jié)果增加劑量阿霉素20-51uM51-85uM>85uMALT或AST2-3×ULNALT或AST>3×ULN75%50%25%0%依托泊苷25-51uMAST>18050%柔紅霉素25-51uM51-85uM>85uM75%50%0%5-氟尿嘧啶>85uM0%42肝臟病變時(shí)化療藥物的劑量調(diào)整方案KingPD,PerryMC.Hepatotoxicityofchemotherapy.TheOncologist2001;6:162-176藥物膽紅素轉(zhuǎn)氨酶堿性磷酸酶給藥劑量的%長春新堿升高50%丙卡巴肼>85uMALT或AST>1800%吉西他濱無需調(diào)整博來霉素?zé)o需調(diào)整順鉑無需調(diào)整美法侖無需調(diào)整絲裂霉素?zé)o需調(diào)整紫杉醇<1.5mg/dl1.6-30mg/dl73mg/dlAST2×ULN75%40%25%43腫瘤化療藥物的肝毒性小結(jié)化療藥物無論單獨(dú)用或聯(lián)合使用都有可能引起過敏反應(yīng)或直接的肝毒性表現(xiàn)為肝功能改變肝功能改變進(jìn)一步導(dǎo)致藥物的代謝異常，引起其他肝臟以外的毒性肝毒性時(shí)的劑量調(diào)整方案大多是經(jīng)驗(yàn)性的臨床醫(yī)生應(yīng)當(dāng)根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)監(jiān)測化療藥物的肝毒性，并作出合理的劑量調(diào)整44藥物性肝病的診斷服藥的病史臨床癥狀血象肝功能試驗(yàn)肝臟活檢停藥后的效應(yīng)很難與其他原因的肝臟病變相鑒別，特別要注意服藥的情況45藥物性黃疸在臨床上只占全部黃疸患者的5％，但臨床醫(yī)師每遇到黃疸患者，都要考慮藥物引起的可能性。藥物性肝病的臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查無特異之處，與其他原因所致的肝病不易區(qū)別；有些患者病變輕微，臨床呈隱匿性經(jīng)過，不易早期發(fā)現(xiàn)；原有肝病者疊加藥物性肝損害時(shí)，容易誤認(rèn)為肝病復(fù)發(fā)；原有疾病如并發(fā)肝損害者，容易掩蓋或混淆藥物性肝損害的真象；在同時(shí)應(yīng)用數(shù)種藥物治療的老年患者，診斷更具復(fù)雜性。

46為此，診斷藥物性肝病時(shí)，宜詳細(xì)詢問藥物暴露史，包括服用藥物史、肝毒物污染接觸史，然后進(jìn)行全面分析，綜合判斷，符合以下基本條件者可以作出初步臆診，加上參考條件中任何2項(xiàng)者可以確診。

47基本條件（1）有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期。潛伏期因藥物肝毒性種類而各異，免疫特異質(zhì)性者多為1～5周，代謝特異質(zhì)性者短則數(shù)周、數(shù)月，長則1年以上。（2）能排除其他原因或疾病所致的肝損害或肝功能異常如病毒性肝炎、酒精性肝病、代謝性肝病等。(3)一旦臆診為藥物性肝病，停藥后，血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT）應(yīng)于8天后開始逐步下降，并于30天內(nèi)不再上升，其他血清肝功能指標(biāo)亦相應(yīng)有所改善。

48參考條件（1）肝外系統(tǒng)表現(xiàn)，如發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)腫大等，有系統(tǒng)脈管炎者，更有助診斷；（2）血像顯示嗜酸性白細(xì)胞增多（＞6％）、假性單核細(xì)胞增多癥存在；（3)免疫學(xué)檢查：應(yīng)用相關(guān)藥物致敏的巨噬細(xì)胞（或白細(xì)胞）移動(dòng)抑制試驗(yàn)及／或淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽性；49參考條件（4)提示DILD的組織學(xué)改變藥物性肝病時(shí)可呈現(xiàn)肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性白細(xì)胞浸潤、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等；（5）偶然再次給藥，迅速激發(fā)病變復(fù)燃。

50治療原則立即停用有關(guān)和可疑的藥物其他原則和治療一般肝臟疾病相似休息和營養(yǎng)對癥治療保護(hù)和修復(fù)肝細(xì)胞膜常用人體內(nèi)不能合成的必需磷脂，即多烯磷脂酰膽堿（PPC），臨床上使用的藥物為易善復(fù)，用藥后PPC成分結(jié)合到肝臟細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)中，對肝細(xì)胞再生和重建非常重要，能明顯減輕肝損害的組織學(xué)變化和改善肝功能保肝治療藥物過量中毒的可以用解毒劑治療還原型谷胱甘肽對某些藥物性肝病有一定效果51多烯磷脂酰膽堿（PPC）對肝臟細(xì)胞的保護(hù)和修復(fù)作用52PPC在體外的細(xì)胞保護(hù)作用的證據(jù)

PPC保護(hù)吞噬細(xì)胞不受氧化損傷

(ScevolaDetal.1990)PPC預(yù)防乙醛誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞I型膠原升高，預(yù)防效果與對照相比 減少83%。脂肪細(xì)胞膠原酶活性升高100%(JianjunLietal.1992)

對于肝臟病的肝外膽固醇沉積相關(guān)的細(xì)胞功能障礙–PPC具有潛在 的治療作用?(OwenJSetal.1995)DLPC在受體后水平抑制PDGF-介導(dǎo)的肝臟星形細(xì)胞增殖，其作用 機(jī)制是抑制MAP激酶連鎖反應(yīng)和轉(zhuǎn)錄因子AP-1的活化(BradyLMet al.1998)DLPC(PPC的主要活性成分)保護(hù)Morris肝細(xì)胞瘤細(xì)胞系抵抗花生 四烯酸所致的脂質(zhì)過氧化作用(AleynikSIetal.1999)DLPC減少肝臟星形細(xì)胞的活化

(PoniachikJetal.1999)PPC削弱酒精誘導(dǎo)的LDL脂質(zhì)過氧化物形成(NavderKPetal.1999)DLPC調(diào)節(jié)LPS-誘導(dǎo)的枯否細(xì)胞活化

(OnetaCMetal.1999)53多烯磷脂酰膽堿（易善復(fù)）用于治療兒童急性白血病化療導(dǎo)致的肝損害化療期間ALT的變化ALT>125U/L(1.5倍標(biāo)準(zhǔn)值)案例數(shù):

平均值:治療組(n=15)對照組(n=15)6(40%)195*11(75%)357ALT恢復(fù)正常的天數(shù)平均值3*12由于ALT升高而影響化療的天數(shù)范圍平均值O-1*-2-159*=P<0.05PawelecKetal:Ped.Rakt.2002;20:49-535455多烯磷脂酰膽堿(PPC)對細(xì)胞色素CYP2E1含量(A)和活性(B)的抑制作用AleynikM.K.etal:Alcohol.Clin.Exp.Res.1999:23;96-100CYP2E1含量(pmol/mg蛋白質(zhì)(均數(shù)+SEM)A0100200300400對照酒精PPC酒精+PPCP<0.001P<0.001CYP2E1活性(nmol/min/mg蛋白質(zhì))(均數(shù)+SEM)02468101214P<0.001P<0.001B對照酒精PPC酒精+PPC補(bǔ)充PPC可減少自由基生成，降低氧化應(yīng)激，防治酒精性肝損傷56二亞油酰磷脂酰膽堿(DLPC)選擇性調(diào)節(jié)脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的枯否細(xì)胞活化05101520對照白蛋白DLPCLPSLPS＋DLPC00.511.52對照白蛋白DLPCLPSLPS+DLPCTNF-

(pg/ng枯否細(xì)胞DNA,均數(shù)+/-SEM)IL-1β(pg/ng枯否細(xì)胞DNA,均數(shù)+/-SEM)OnetaC.M.etal:J.Lab.Clin.Med.1999;134:466-70P<0.001P<0.05AP<0.01P<0.05B575859PPC對藥物性肝損傷血清肝酶活性的影響MaX,etal.JHepatol1996May;24(5):604-13Polyenylphosphatidylcholineattenuatesnon-alcoholichepaticfibrosisandacceleratesitsregression.ZhaoJ,LieberCS.對照組N=8PPC組N=8對照+四氯化碳N=8PPC+四氯化碳N=9ALT2周20.2±1.222.1±1.085.3±12.5a45.6±8.7a,b4周22.7±1.924.9±1.867.1±10.3a41.3±4.1a,b8周21.0±2.321.5±2.076.5±19.3a50.7±4.8aAST2周56.3±1.957.9±2.9289±49.0a151±25.0a,b4周56.7±2.849.7±1.1157±20.3a103±12.8a,b8周55.7±2.452.6±1.4163±25.2a111±11.7a,ba:與對照組或PPC組相比p<0.01;b:與對照+四氯化碳組相比p<0.0560PPC對四氯化碳所致肝纖維化的修復(fù)作用00.511.522.533.54對照組含PPC食物組4周8周3.57±0.512.23±0.511.40±0.232.30±0.31P<0.01MaX,etal.JHepatol1996May;24(5):604-13Polyenylphosphatidylcholineattenuatesnon-alcoholichepaticfibrosisandacceleratesitsregression.ZhaoJ,LieberCS.61PPC對抗結(jié)核藥物所致肝炎的保護(hù)作用隨機(jī)、雙盲研究100例活動(dòng)性結(jié)核病病人，考慮體重的關(guān)系，隨機(jī)分為兩組：一組每日給予400-600mg利福平，250mg鹽酸乙胺丁醇；100mg異煙肼和6mg維生素B6及強(qiáng)力易善復(fù)膠囊（=1800mgPPC）另一組每日給予400-600mg利福平，250mg鹽酸乙胺丁醇；100mg異煙肼和6mg維生素B6及安慰劑為期3個(gè)月。MarpaungBP,etal.TuberculostaticcombinationtreatmentwithINH/RMP/E