銀杏葉膠囊聯(lián)合阿司匹林及胞二磷膽堿治療急性腦梗死的療效研究

銀杏葉膠囊聯(lián)合阿司匹林及胞二磷膽堿治療急性腦梗死的療效研究摘要目的：觀察銀杏葉膠囊聯(lián)合阿司匹林及胞二磷膽堿治療急性腦梗死前后的神經(jīng)功能缺損評分（MESS評分）、日常生活能力評定（Barthel指數(shù)）及血清超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、內(nèi)皮素-1（ET-1）、血栓素（TXB2）水平的變化，探討銀杏葉提取物清除氧自由基、擴(kuò)張腦血管等作用及療效。方法：將44例急性腦梗死患者隨機(jī)分為兩組，對照組采用阿司匹林及胞二磷膽堿等常規(guī)藥物進(jìn)行腦卒中治療，試驗(yàn)組在用藥組基礎(chǔ)上加用銀杏葉膠囊口服治療，觀察兩組患者治療14d前后的神經(jīng)功能缺損評分、日常生活能力改善情況、臨床總療效及治療7d前后血清hs-CRP、SOD、MDA、ET-1、TXB2水平的變化。結(jié)果：試驗(yàn)組與對照組治療前后的MESS評分、Barthel指數(shù)、血清hs-CRP水平相比，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05），但臨床總療效、血清SOD、MDA、ET-1、TXB2水平較對照組改善明顯（p<0.05）。結(jié)論：銀杏葉膠囊聯(lián)合阿司匹林及胞二磷膽堿治療急性腦梗死療效明顯，并可升高血清SOD水平，降低MDA、ET-1、TXB2水平，且無不良反應(yīng)，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。關(guān)鍵詞：銀杏葉；急性腦梗死；神經(jīng)功能缺損評分；hs-CRP；SOD；MDA；ET-1；TXB2隨著人民生活水平的提高，腦梗死的發(fā)病率逐年上升，其治療過程及后遺癥為眾多家庭帶來巨大的負(fù)擔(dān)。然而，在急性腦梗死早期，腦組織的缺血半暗帶處于可逆狀態(tài)，故早期改善缺血腦組織的灌注對于急性腦梗死的治療及預(yù)后十分關(guān)鍵。銀杏葉作為一種傳統(tǒng)中藥在我國已有幾百年的歷史了，其主要成分黃酮醇苷、萜內(nèi)酯類具有清除氧自由基、擴(kuò)張腦血管等作用，目前已廣泛應(yīng)用于缺血性腦血管疾病。本研究旨在比較阿司匹林及胞二磷膽堿常規(guī)治療組及加用銀杏葉膠囊組治療急性腦梗死前后的神經(jīng)功能缺損評分（MESS評分）、日常生活能力評定（Barthel指數(shù)）及血清hs-CRP、SOD、MDA、ET-1、TXB2水平的變化，探討銀杏葉提取物在急性腦梗死治療中的療效及作用機(jī)制。1資料與方法1.1一般資料入選我院急診科2013年8月至2014年4月收治的44例急性腦梗死患者，男34例，女10例，年齡35～80歲，平均（62.09±11.40）歲。發(fā)病距入院時(shí)間3～48h，平均（15.1±13.5）h。采用SAS軟件包產(chǎn)生1:1的隨機(jī)編碼，根據(jù)此隨機(jī)數(shù)對符合標(biāo)準(zhǔn)的病例依入組次序按編碼分為對照組和試驗(yàn)組，對照組21例，試驗(yàn)組23例。全部病例均符合牛津郡社區(qū)卒中研究分型（OCSP臨床分型）診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，起病在48小時(shí)內(nèi)，均為前循環(huán)腦梗死患者，經(jīng)頭顱CT檢查無出血的影像學(xué)改變，神經(jīng)功能缺損評分(采用改良愛丁堡一斯堪的那維亞評分，即MESS評分）≤30分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）頭顱CT提示有出血表現(xiàn)或高度懷疑心源性腦栓塞患者；（2）兩周內(nèi)應(yīng)用過溶栓制劑、抗凝劑、降纖制劑、抗血小板聚集藥物者；（3）伴全身嚴(yán)重并發(fā)癥或有終末期疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤等）；（4）合并其他顱內(nèi)病變?nèi)缒X囊蟲病、腦積水等；（5）嚴(yán)重精神疾病、癡呆者；對研究用藥物過敏者。兩組患者的梗死部位、性別、年齡、既往史及家族史差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。表1兩組患者一般資料統(tǒng)計(jì)總?cè)藬?shù)(n=44)對照組(n=21)試驗(yàn)組(n=23)p值梗死部位基底節(jié)區(qū)231013p>0.05額葉945p>0.05顳頂葉1275p>0.05性別男341519p>0.05女1064p>0.05年齡（歲）35-50734p>0.0551-601046p>0.0561-701798p>0.0571-801055p>0.05既往史高血壓病22139p>0.05糖尿病1046p>0.05心肌梗死413p>0.05心房顫動(dòng)624p>0.05高脂血癥743p>0.05腦卒中病史945p>0.05吸煙835p>0.05飲酒963p>0.05家族史父母卒中史734p>0.051.2實(shí)驗(yàn)方法對照組給予阿司匹林腸溶片100mg口服，一日1次，胞二磷膽堿鈉注射液500mg加入0.9%氯化鈉注射液250ml中靜脈點(diǎn)滴，一日1次，共14d。試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上予銀杏葉膠囊（信誼百路達(dá)公司生產(chǎn)，含總黃酮醇苷9.6mg及萜類內(nèi)酯2.4mg）口服，一日3次，每次2粒，共14d（本研究方案已獲得復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)）。觀察期間根據(jù)患者病情可使用脫水抗高血壓降糖降血脂藥和維生素，不使用氧自由基清除劑（依達(dá)拉奉等）、大劑量維生素C（超過每日3g）及其他溶栓降纖類和其他抗血小板聚集藥。1.3觀察指標(biāo)包括兩組患者發(fā)病當(dāng)天、第7天、第14天的MESS評分、Barthel指數(shù)及臨床總療效，試驗(yàn)組用藥期間有無不良反應(yīng)，并觀察治療7d前后血清hs-CRP、SOD、MDA、ET-1、TXB2水平變化。血清hs-CRP、SOD、MDA水平分別采用免疫比濁法、化學(xué)比色法及硫代巴比妥酸法測定（試劑均為南京建成生物研究所提供，測定步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書操作），血清ET-1、TXB2水平采用ELISA法測定，（試劑由R&D公司提供，測定步驟嚴(yán)格按試劑盒說明書操作）。標(biāo)本采集均于發(fā)病48h內(nèi)、第7天清晨抽取空腹靜脈血5ml，于10min內(nèi)以3000r/min離心15min，分離血清，置于-20℃冰箱內(nèi)保存待測。1.4臨床療效根據(jù)神經(jīng)功能缺損程度評分值減少的程度判斷，分為基本痊愈、顯著進(jìn)步、進(jìn)步和無效4級，基本痊愈：神經(jīng)功能缺損評分減少91%~100%，顯著進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評分減少46%~90%，進(jìn)步：神經(jīng)功能缺損評分減少18%~45%，無效：神經(jīng)功能缺損評分減少<18%。1.5統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±S）表示，采用t檢驗(yàn)，p<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2結(jié)果2.1MESS評分及Barthel指數(shù)比較兩組患者治療7d、14d后的MESS評分較發(fā)病當(dāng)天均明顯降低（p<0.01），Barthel指數(shù)較發(fā)病當(dāng)天均明顯升高（p<0.01），但試驗(yàn)組與對照組相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）。見表2。表2兩組患者發(fā)病不同時(shí)期MESS評分及Barthel指數(shù)比較（±S）對照組（n=21）試驗(yàn)組（n=23）MESS評分發(fā)病當(dāng)天13.71±9.2711.04±7.70第7天12.28±9.02a9.39±7.93a、b第14天11.52±8.73a9.00±7.65a、bBarthel指數(shù)發(fā)病當(dāng)天59.90±31.1168.17±24.90第7天65.66±31.14a76.21±24.83a、b第14天67.19±31.12a78.60±23.53a、b注：a與發(fā)病當(dāng)天相比，p<0.01b與對照組相比，p>0.052.2臨床療效比較治療14d后，試驗(yàn)組的總有效率明顯高于對照組（p<0.05）。見表3。表3兩組患者治療后的療效評價(jià)組別基本痊愈顯著進(jìn)步進(jìn)步無效總有效率對照組（n=21）0017480.9%試驗(yàn)組（n=23）1219195.6%a注：a與對照組相比，p<0.052.3血清hs-CRP水平比較兩組患者治療7d后的hs-CRP較發(fā)病當(dāng)天均明顯降低（p<0.05），但試驗(yàn)組與對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）。見表4。表4兩組患者治療7d后的hs-CRP變化情況（±S）組別治療前（mg/L）治療7d后（mg/L）對照組（n=21）16.45±15.454.75±6.18a試驗(yàn)組（n=23）18.04±18.274.22±5.81a、b注：正常值：0-3mg/La與治療前相比，p<0.05b與對照組相比，p>0.052.4血清SOD、MDA水平比較治療7d后，兩組患者血清SOD水平較前均明顯升高（p<0.01），而MDA水平較前均明顯降低（p<0.01），試驗(yàn)組與對照組相比，變化更為顯著（p<0.05）。見表5。表5兩組患者治療7d后的SOD、MDA水平變化情況（±S）組別治療前治療7d后SOD/(u/ml)MDA/(nmol/ml)SOD/(u/ml)MDA/(nmol/ml)對照組（n=21）13.54±5.908.31±2.0615.74±5.97△7.20±2.02△試驗(yàn)組（n=23）11.79±6.058.83±1.8917.94±5.72△*5.48±1.91△*注：△較治療前變化顯著，p<0.01；*與對照組相比，p<0.052.5血清ET-1、TXB2水平比較治療7d后，兩組患者血清ET-1及TXB2水平較前均明顯降低（p<0.05），試驗(yàn)組與對照組相比降低更為明顯（p<0.05）。見表6。表6兩組患者治療7d后的ET-1、TXB2水平變化情況（±S）組別治療前治療7d后ET-1/(pg/ml)TXB2/(ng/ml)ET-1/(pg/ml)TXB2/(ng/ml)對照組（n=21）1.44±0.275.79±1.291.27±0.23△5.38±1.28△試驗(yàn)組（n=23）1.40±0.285.82±1.231.06±0.25△*4.54±1.25△*注：△較治療前有明顯變化，p<0.05；*與對照組相比，p<0.052.6不良反應(yīng)試驗(yàn)組用藥期間經(jīng)密切觀察，未見任何不良反應(yīng)及急性肝腎功能損傷、凝血功能障礙。3討論Hs-CRP是一種靈敏的反應(yīng)體內(nèi)炎癥水平的因子，多項(xiàng)研究表明，hs-CRP對于缺血性腦血管病的疾病嚴(yán)重程度判斷及預(yù)后有重要意義[2-4]，其參與腦損傷的機(jī)制可能與通過經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體、誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子表達(dá)，繼而引起血管炎性反應(yīng)相關(guān)。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，腦?；颊哐録s-CRP水平高于正常人（0-3mg/L）。故早期干預(yù)降低hs-CRP水平對于終止及減輕炎癥反應(yīng)，降低腦梗的病死率，改善預(yù)后有極其重要的意義。急性腦梗死時(shí)，因腦組織缺血缺氧，氧自由基生成增多，超過了自身SOD的清除能力，大量氧自由基累積，可通過各種氧化反應(yīng)造成組織細(xì)胞損傷，其中包括通過攻擊細(xì)胞膜中的多不飽和脂肪酸導(dǎo)致過氧化而產(chǎn)生MDA，故SOD水平間接反應(yīng)了機(jī)體清除氧自由基的能力，而MDA水平間接反應(yīng)了機(jī)體細(xì)胞受自由基攻擊的程度。本研究通過分析兩組患者血清樣本發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用銀杏葉膠囊口服治療，試驗(yàn)組患者SOD水平較對照組升高更顯著（p<0.05），MDA水平降低更為明顯（p<0.05），可能與銀杏葉提取物中黃酮類物質(zhì)清除氧自由基、提高SOD活性、抑制脂質(zhì)過氧化物反應(yīng)的作用機(jī)制有關(guān)。ET-1是由內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管活性肽，它不僅是一種強(qiáng)有力的縮血管物質(zhì)，還是重要的促凝、抗纖溶因子[5]。生理狀態(tài)下，血管內(nèi)皮細(xì)胞可降解ET-1，使其保持低濃度狀態(tài)，但當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，ET-1產(chǎn)生增加，通過作用于血管平滑肌表面的內(nèi)皮素受體，增加Ca2+內(nèi)流，產(chǎn)生縮血管效應(yīng)，從而加重組織缺血與缺氧，引起細(xì)胞壞死。同時(shí)，ET-1還能激活血小板、增強(qiáng)血小板的聚集與黏附反應(yīng)，故ET-1水平升高可引起腦血管收縮、血栓形成，繼而加重腦組織損傷。銀杏葉提取物可通過增加一氧化氮合酶（NOS）活性、促進(jìn)NO合成、升高細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度等作用機(jī)制[6]舒張血管，降低血管阻力，從而增加腦血流量，改善腦循環(huán)。花生四烯酸在血栓形成過程中有極其重要的作用，TXB2即是血小板活化后花生四烯酸代謝產(chǎn)物之一，其前體為TXA2，TXA2可抑制血小板膜上的腺苷環(huán)化酶使cAMP生成減少，從而促進(jìn)血小板黏附、聚集。銀杏葉提取物不僅可拮抗血小板活化因子（PAF）引起的血小板異常聚集和血栓形成，同時(shí)還是花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集和TXA2形成的弱抑制劑[7]。本研究也發(fā)現(xiàn)，急性腦梗死時(shí)，阿司匹林及胞二磷膽堿常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用銀杏葉膠囊治療7d后，血清ET-1及TXB2水平下降程度較對照組更為明顯（p<0.05），表明銀杏葉提取物可能