第十六章 制劑新技術(shù)課件

第十六章制劑新技術(shù)

第十六章制劑新技術(shù)第一節(jié)固體分散技術(shù)

固體分散技術(shù)是將難溶性藥物高度分散在另一固體載體中的新技術(shù)。固體分散技術(shù)的特點是提高難溶性藥物的溶出速率和溶解度，以提高藥物的吸收和生物利用度。難溶性藥物通常是以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)分散在另一種水溶性、或難溶性、或腸溶性材料中呈固體分散體。固體分散體可看做是中間體，用以制備藥物的速釋或緩釋制劑，也可制備腸溶制劑。一、概述第十六章制劑新技術(shù)固體分散體能夠?qū)⑺幬锔叨确稚ⅲ纬煞肿?、膠體、微晶或無定形狀態(tài)，若載體材料為水溶性的，可大大改善藥物的溶出與吸收，從而提高其生物利用度，成為一種制備高效、速效制劑的新技術(shù)。將藥物采用難溶性或腸溶性載體材料制成固體分散劑，可使藥物具有緩釋或腸溶特性，可降低藥物的毒副作用。第十六章制劑新技術(shù)二、載體材料載體材料應(yīng)具備的條件：無毒、無致癌性、不與藥物發(fā)生化學變化，不影響主藥的化學穩(wěn)定性、不影響藥物的療效與含量檢測、能使藥物得到最佳分散狀態(tài)或緩釋效果、廉價易得。常用載體材料可分為水溶性、難溶性和腸溶性三大類。第十六章制劑新技術(shù)（一）水溶性載體材料常用高分子聚合物、表面活性劑、有機酸以及糖類等。

1．聚乙二醇類

2．聚維酮類

3．表面活性劑類

4．有機酸類

5．糖類與醇類

6.纖維素衍生物第十六章制劑新技術(shù)1．聚乙二醇類具有良好的水溶性（1∶2~1∶3），亦能溶于多種有機溶劑，可使某些藥物以分子狀態(tài)分散，可阻止i藥物聚集。最常用的PEG4000和PEG6000。它們的熔點低（55~65℃），毒性較小?；瘜W性質(zhì)穩(wěn)定（但180℃以上分解），能與多種藥物配伍。藥物為油類時，宜用分子量更高的PEG類作載體，如PEG12000或PEG6000與PEG20000的混合物作載體。第十六章制劑新技術(shù)2．聚維酮類聚維酮（PVP）為無定形高分子聚合物，熔點較高，對熱穩(wěn)定（150℃變色）易溶于水和多種有機溶劑。由于熔點高不宜采用熔融法，而宜采用溶劑法制備固體分散物。PVP對許多藥物有較強的抑晶作用，用PVP制成固體分散體，其體外溶出度有明顯提高，在體內(nèi)起效快，生物利用度也有顯著改善。但PVP易吸濕，制成的固體分散物對濕的穩(wěn)定性差，貯存過程中易吸濕而析出藥物結(jié)晶。第十六章制劑新技術(shù)3．表面活性劑類作為載體材料的表面活性劑大多含聚氧乙烯基，其特點是溶于水或有機溶劑，載藥量大，在蒸發(fā)過程中可阻滯藥物產(chǎn)生結(jié)晶，是較理想的速效載體材料。常用的有泊洛沙姆188（poloxamer188，即pluronicF68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。第十六章制劑新技術(shù)4．有機酸類常用有枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、膽酸、去氧膽酸等。此類載體材料的分子量較小，易溶于水而不溶于有機溶劑。本類不適用于對酸敏感的藥物。第十六章制劑新技術(shù)5．糖類與醇類糖類常用有殼聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它們的特點是水溶性強，毒性小，因分子中有多個羥基，可同藥物以氫鍵結(jié)合生成固體分散體，適用于劑量小、熔點高的藥物，尤以甘露醇為最佳。第十六章制劑新技術(shù)6．纖維素衍生物如羥丙纖維素（HPC）、羥丙基甲纖維素（HPMC）等，它們與藥物制成的固體分散體難以研磨，需加入適量乳糖、微晶纖維素等加以改善。第十六章制劑新技術(shù)（二）難溶性載體材料1．纖維素2．聚丙烯酸樹脂類3．其他類第十六章制劑新技術(shù)1．纖維素類常用的如乙基纖維素（EC），無毒，無藥理活性是一理想的不溶性載體材料。EC能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多種有機溶劑。含有羥基能與藥物形成氫鍵有較大的粘性，作為載體材料其載藥量大、穩(wěn)定性好、不易老化。第十六章制劑新技術(shù)2．聚丙烯酸樹脂類此類載體材料為含季銨基的聚丙烯酸樹脂Eudragit（包括E、RL和RS等幾種）。此類產(chǎn)品在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，廣泛用于制備緩釋固體分散體的材料。此類固體分散體中加入PEG或PVP等可調(diào)節(jié)釋藥速率。第十六章制劑新技術(shù)3.其他類常用的有膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、蜂蠟、巴西棕櫚蠟及氫化蓖麻油、蓖麻油蠟等脂質(zhì)材料，均可作為載體制備緩釋固體分散體。這類固體分散體常采用熔融法制備。脂質(zhì)類載體降低了藥物溶出速率，延緩了藥物釋放?？杉尤氡砻婊钚詣?、糖類、PVP等水溶性材料，以適當提高其釋放速率，達到滿意的緩釋效果。第十六章制劑新技術(shù)（三）腸溶性載體材料1．纖維素類2．聚丙烯酸樹脂類第十六章制劑新技術(shù)1.纖維素類常用的有醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP，其商品有兩種規(guī)格，分別為HP50、HP55）以及羧甲乙纖維素（CMEC）等，均能溶于腸液中，可用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸道釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體。它們的化學結(jié)構(gòu)不同，粘度有差異，釋放速率也不相同。第十六章制劑新技術(shù)2．聚丙烯酸樹脂類常用EudragitL-100及EudragitS-100，分別相當于國產(chǎn)Ⅱ號及Ⅲ號聚丙烯酸樹脂，前者在pH6以上的介質(zhì)中溶解，后者在pH7以上的介質(zhì)中溶解，有時兩者聯(lián)合使用，可制成緩釋速率較理想的固體分散體。布洛芬以EudragitL-100及EudragitS-100共沉淀物中5h釋藥50%,8h釋藥近于完全。第十六章制劑新技術(shù)三、固體分散體的類型（一）簡單低共熔混合物（eutecticmixture）（二）固態(tài)溶液（solidsolution）（三）共沉淀物（也稱共蒸發(fā)物）

第十六章制劑新技術(shù)（一）簡單低共溶混合物藥物與載體材料兩者共熔后，驟冷固化時，如兩者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固體分散體，此時藥物僅以微晶形式分散在載體材料中成物理混合物，但不能或很少形成固體分散物。第十六章制劑新技術(shù)（二）固態(tài)溶液藥物以分子狀態(tài)在載體材料中均勻分散，則此類分散體具有類似于溶液的分散性質(zhì)，稱為固態(tài)溶液。按藥物與載體材料的互溶情況，分完全互溶或部分互溶，按晶體結(jié)構(gòu)，可分為置換型與填充型固體溶液。固體溶液中藥物以分子狀態(tài)存在，分散程度高，表面積大，在增溶方面具有較低共熔混合物更好的效果。第十六章制劑新技術(shù)（三）共沉淀物

是由藥物與載體材料二者以恰當比例混合，形成共沉淀無定形物，有時稱玻璃態(tài)固熔體。常用的載體材料為多羥基化合物，如枸櫞酸、蔗糖、PVP等。第十六章制劑新技術(shù)固體分散體的類型可因不同載體材料不同；固體分散體的類型還與藥物同載體材料的比例以及制備工藝等有關(guān)。第十六章制劑新技術(shù)四、固體分散體的制備方法（一）熔融法（二）溶劑法（三）溶劑熔融法（四）溶劑-噴霧（冷凍）干燥法（五）研磨法（六）雙螺旋擠壓法第十六章制劑新技術(shù)（一）熔融法將藥物與載體材料混合，加熱至熔融，在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體，或?qū)⑷廴谖飪A到在不銹鋼板上成薄層，用冷空氣或冰水使驟冷成固體。再將此固體在一定溫度下放置變脆成易碎物，放置的溫度及時間視不同的品種而定。為了縮短藥物的加熱時間，亦可將載體材料先加熱熔融后，再加入已粉碎的藥物（60~80目篩）。此法制得的固體分散體，一般來說，藥物在載體中有較高度的分散狀態(tài)，本法較簡便、經(jīng)濟，適用于對熱穩(wěn)定的藥物，多用熔點低、或不溶于有機溶劑的載體材料，如PEG類、poloxamer、枸櫞酸、糖類等，但不耐熱的藥物和載體不宜用此法，以免分解、氧化。第十六章制劑新技術(shù)也可將熔融物滴入冷凝液中使之迅速收縮、凝固成丸，這樣制成的固體分散體俗稱滴丸。常用冷凝液有液體石蠟、植物油、甲基硅油以及水等。在滴制過程中能否成丸，取決于丸滴的內(nèi)聚力是否大于丸滴與冷凝液的粘附力。冷凝液的表面張力小、丸形就好。第十六章制劑新技術(shù)（二）溶劑法溶劑法亦稱共沉淀法是指將藥物與載體材料共同溶解于有機溶劑中，蒸去有機溶劑后使藥物與載體材料同時析出，即可得到藥物與載體材料混合而成的共沉淀物，經(jīng)干燥即得。不同的有機溶劑所得的固體的分散體的分散度也不同。常用的有機溶劑有氯仿、無水乙醇、95%乙醇、丙酮等。載體材料可選用能溶于水或多種有機溶劑、熔點高、對熱不穩(wěn)定的材料，如PVP類、半乳糖類、甘露醇類、膽酸類等。本法的優(yōu)點為避免高熱，適用于對熱不穩(wěn)定或揮發(fā)性藥物。第十六章制劑新技術(shù)（三）溶劑-熔融法將藥物先溶于適當溶劑中，將此溶液直接加入已熔融的載體材料中均勻混合后，按熔融法冷卻處理。藥物溶液在固體分散體中所占的量一般不超過10%（w/w），否則難以形成脆而易碎的固體。本法可適用于液態(tài)藥物，如魚肝油、維生素A、D、E等。但只適用于劑量小于50mg的藥物。凡適用熔融法的載體材料均可采用。制備過程一般除去溶劑的受熱時間短，產(chǎn)物穩(wěn)定，質(zhì)量好。但注意選用毒性小的溶劑，與載體材料應(yīng)易混合。通常藥物先溶于溶劑再與熔融載體材料混合，必須攪拌均勻，防止固相析出。第十六章制劑新技術(shù)將藥物與載體材料共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥，除盡溶劑即得。溶劑-噴霧干燥法可連續(xù)生產(chǎn)，溶劑常用C1~C4的低級醇或其他混合物。溶劑冷凍干燥法適用于易分解或氧化、對熱不穩(wěn)定的藥物。（四）溶劑-熔融法第十六章制劑新技術(shù)將藥物與較大比例的載體材料混合后，強力持久地研磨一定時間，不需加溶劑而借助機械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結(jié)合，形成固體分散體。研磨時間的長短因藥物而異。常用的載體材料有微晶纖維素、乳糖、PVP類、PEG類等。（五）研磨法第十六章制劑新技術(shù)將要物與載體材料置于雙螺旋擠壓機內(nèi)，經(jīng)混合、捏制而成固體分散體，無需有機溶劑，同時可用兩種以上的載體材料，制備溫度可低于藥物熔點和載體材料的軟化點，因此藥物不易破壞，制得的固體分散體穩(wěn)定。（六）雙螺旋擠壓法第十六章制劑新技術(shù)制備固體分散體的注意問題：①適用于劑量小的藥物，即固體分散體中藥物含量不應(yīng)太高，如占5%~20%。液態(tài)藥物在固體分散體中所占比例一般不宜超過10%，否則不易固化成堅脆物，難以進一步粉碎。②固體分散體在貯存過程中會逐漸老化。老化與藥物濃度、貯存條件及載體材料的性質(zhì)有關(guān)。第十六章制劑新技術(shù)1.藥物的高度分散狀態(tài)藥物在固體分散體中所處的狀態(tài)是影響藥物溶出速率的重要因素。藥物以分子狀態(tài)、膠體狀態(tài)、亞穩(wěn)定態(tài)、微晶態(tài)以及無定形態(tài)在載體材料中存在，藥物所處分散狀態(tài)不同溶出速率也不同，分子分散時溶出最快，其次為無定形，而微晶最慢。藥物分散于載體材料中可以兩種或多種狀態(tài)分散。載體材料可阻止已分散的藥物再聚集粗化，有利于藥物溶出。五、固體分散體的速釋和緩釋原理（一）速釋原理第十六章制劑新技術(shù)（1）載體材料可提高藥物的可潤濕性（2）載體材料保證藥物的高度分散性（3）載體材料對藥物有抑晶作用藥物和載體材料（如PVP）在溶劑蒸發(fā)過程中，由于氫鍵、絡(luò)合作用使粘度增大。載體材料能抑制藥物晶核的形成及成長，使藥物成為非結(jié)晶性無定形態(tài)分散于載體材料中，得共沉淀物。（一）速釋原理2.載體材料對藥物溶出的促進作用第十六章制劑新技術(shù)藥物采用疏水或脂質(zhì)類載體材料制成的固體分散體均具有緩釋作用。緩釋原理是載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)，藥物以分子或微晶狀態(tài)分散于骨架內(nèi)，藥物的溶出必須首先通過載體材料的網(wǎng)狀骨架擴散，故釋放緩慢。（二）緩釋原理第十六章制劑新技術(shù)1.溶解度及溶出速率2.熱分析法3.X射線衍射法4.紅外光譜法5.核磁共振譜法六、固體分散體的物相鑒定第十六章制劑新技術(shù)（一）溶解度及溶出速率將藥物制成固體分散體后，其溶解度和溶出速率有改變。當雙炔失碳酯（AD）與PVP的重量比為1：3~1：6時，可加快AD的溶出，但未形成共沉淀物[13]；而1：8時形成了共沉淀物，其20分鐘時的溶出度比原藥約大38倍。第十六章制劑新技術(shù)（二）熱分析法差熱分析法（differentialthermalanalysisDTA，）是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，測量兩者的溫度差隨溫度（或時間）的變化關(guān)系。差示掃描量熱法（differentialscanningcalorimetery，DSC）又稱為差動分析，是使試樣和參比物在程序升溫或降溫的相同環(huán)境中，用補償器測量使兩者的溫度差保持為零所必須的熱流量對溫度（或時間）的依賴關(guān)系。第十六章制劑新技術(shù)（三）X射線衍射法X-射線衍射技術(shù)可以用于了解固體分散體的分散性質(zhì)。比較藥物、載體、藥物與載體機械混合物和固體分散體的X-射線衍射圖譜，可確切了解藥物的結(jié)晶性質(zhì)及結(jié)晶度大小。物理混合物的衍射圖譜是各組分衍射圖譜的簡單疊加，衍射峰位置及強度無改變。藥物在固體分散體中以無定形狀態(tài)存在，藥物的結(jié)晶衍射峰消失。第十六章制劑新技術(shù)（四）紅外光譜法紅外光譜法主要用于確定固體分散體中有無復合物形成或其它相互作用。在沒有相互作用的情況下，固體分散體的紅外圖譜應(yīng)與其物理混合物紅外圖譜相同。在形成復合物或有強氫鍵作用時，則藥物和載體的某些吸收峰將消失或位移。第十六章制劑新技術(shù)（五）核磁共振譜法核磁共振譜法主要用于確定固體分散體中有無分子間或分子內(nèi)相互作用。第十六章制劑新技術(shù)第二節(jié)包合技術(shù)包合技術(shù)系指一種分子被包藏于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物（inclusioncompound）的技術(shù)。包合物由主分子和客分子兩種組分組成，具有包合作用的外層分子稱為主分子(hostmolecule)，被包合到主分子空間中的小分子物質(zhì)，稱為客分子（guestmolecule或enclosedmolecule）。第十六章制劑新技術(shù)藥物作為客分子經(jīng)包合后，溶解度增大，穩(wěn)定性提高，液體藥物可粉末化，可防止揮發(fā)性成分揮發(fā)，掩蓋藥物的不良氣味或味道，調(diào)節(jié)釋放速率，提高藥物的生物利用度，降低藥物的刺激性與毒副作用等。第十六章制劑新技術(shù)包合物根據(jù)主分子的構(gòu)成可分為多分子包合物、單分子包合物和大分子包合物；根據(jù)主分子形成空穴的幾何形狀又分為管形包合物、籠形包合物和層性包合物。包合物的穩(wěn)定性主要取決于兩組份間的VanderWaals力。包合過程是物理過程而不是化學反應(yīng)。第十六章制劑新技術(shù)二、包合材料1.

環(huán)糊精環(huán)糊精（Cyclodextrin,CYD）系指淀粉經(jīng)酶解環(huán)合后得到的由6~12個葡萄糖分子連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物。常見的環(huán)糊精是有6、7、8個葡萄糖分子通過α-1，4苷鍵連接而成，分別稱為α-CYD、β-CYD、γ-CYD。第十六章制劑新技術(shù)環(huán)糊精為水溶性的非還原性白色結(jié)晶性粉末，結(jié)構(gòu)為中空圓筒形?？籽ǖ拈_口處呈親水性，空穴的內(nèi)部呈疏水性。對酸不太穩(wěn)定，易發(fā)生酸解而破壞圓筒形結(jié)構(gòu)。?-CYD環(huán)狀構(gòu)型第十六章制劑新技術(shù)CYD衍生物更有利于容納客分子，并可改善CYD的某些性質(zhì)。（1）水溶性環(huán)糊精衍生物（2）疏水性環(huán)糊精衍生物二、包合材料2.環(huán)糊精衍射物可提高難溶性藥物的溶解度，促進藥物的吸收。常用做水溶性藥物的包合材料，以降低水溶性藥物的溶解度，使其具有緩釋性。第十六章制劑新技術(shù)三、包合作用的影響因素1.藥物的極性或締合作用的影響由于CYD空穴內(nèi)為疏水區(qū)，疏水區(qū)或非解離型藥物易進入而被包合，形成的包合物溶解度較?。粯O性藥物可嵌在空穴口的親水區(qū)，形成的包合物溶解度大。自身可締合的藥物，往往先發(fā)生解締合，然后再進入CYD空穴內(nèi)。2.包合作用競爭性的影響包合物在水溶液中與藥物呈平衡狀態(tài)，如加入其他藥物或有機溶劑，可將原包合物中的藥物取代出來。第十六章制劑新技術(shù)四、包合物的制備方法飽和水溶液法研磨法冷凍干燥法噴霧干燥法、第十六章制劑新技術(shù)五、包合物的驗證藥物與CYD是否形成包合物，可根據(jù)包合物的性質(zhì)和結(jié)構(gòu)狀態(tài)，采用下述方法進行驗證，必要時可同時用幾種方法。X射線衍色法紅外光譜法核磁共振法熒光光度法圓二色譜法熱分析法薄層色譜法紫外分光光度法溶出速率法第十六章制劑新技術(shù)第三節(jié)納米乳與亞納米乳的制備技術(shù)納米乳(nanoemulsion)是粒徑為10~100nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統(tǒng)，其乳滴多為球形，大小比較均勻，透明或半透明，經(jīng)熱壓滅菌或離心也不能使之分層，通常屬熱力學穩(wěn)定系統(tǒng)。亞納米乳(subnanoemulsion)粒徑在100~500nm之間，外觀不透明，呈渾濁或乳狀，穩(wěn)定性也不如納米乳，雖可加熱滅菌，但加熱時間太長或數(shù)次加熱，也會分層。第十六章制劑新技術(shù)亞納米乳粒較納米乳大，但較普通乳劑的粒徑（1~100nm）小，故亞納米乳的穩(wěn)定性也介于納米乳與普通乳之間。納米乳可自動形成，或輕度振蕩即可形成；亞納米乳的制備須提供較強的機械分散力。納米乳和亞納米乳都可以作為藥物的載體，近年來比較成功的藥用納米乳的實例是可以自動乳化的環(huán)孢菌素的濃乳和兩性霉素B納米乳。提供高能量的靜脈注射脂肪乳、副作用小而藥效長的環(huán)孢菌素靜注脂肪乳均屬亞納米乳。第十六章制劑新技術(shù)二、常用乳化劑與助乳化劑選用乳化劑的原則：（1）要考慮乳化劑使納米乳穩(wěn)定的乳化性能，（2）要考慮毒性、對微生物的穩(wěn)定性和價格等。第十六章制劑新技術(shù)1.天然乳化劑如多糖類的阿拉伯膠、西黃蓍膠及明膠、白蛋白和酪蛋白、大豆磷脂、卵磷脂及膽固醇等。優(yōu)點是無毒、廉價，缺點是一般都存在批間差異，對大量生產(chǎn)很不利。其產(chǎn)品的差異可能在生產(chǎn)的當時不顯著，但幾個月之后就明顯了，有許多都可能受微生物的污染（包括致病菌和非致病菌）。第十六章制劑新技術(shù)2.合成乳化劑分為離子型和非離子型兩大類。納米乳常用離子型乳化劑，如脂肪酸山梨坦（親油性）、聚山梨酯(親水性）、聚氧乙烯脂肪酸酯（親水性）、聚氧乙烯脂肪醇醚類、聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物類、蔗糖脂肪酸酯類和單硬脂酸甘油酯等。非離子型的乳化劑口服一般沒有毒性，靜脈給藥有一定毒性。第十六章制劑新技術(shù)合成乳化劑一般都有輕微的溶血作用，其溶血作用的順序為：聚氧乙烯脂肪醇醚類＞聚氧乙烯脂肪酸酯類＞聚山梨酯類；聚山梨酯類中，溶血作用的順序為：聚山梨酯20＞聚山梨酯60＞聚山梨酯40＞聚山梨酯80.2.合成乳化劑第十六章制劑新技術(shù)3.助乳化劑助乳化劑可調(diào)節(jié)乳化劑的HLB值，并形成更小的乳滴。助乳化劑應(yīng)為藥用短鏈醇或適宜HLB值的非離子表面活性劑。常用的有正丁醇、乙二醇、乙醇、病兒醇、甘油、聚甘油酯等。第十六章制劑新技術(shù)三、納米乳的制備（一）納米乳的形成條件與制備步驟1.納米乳的形成條件（1）需要大量乳化劑：納米乳中乳化劑的用量一般為油量的20%~30%，而普通乳中乳化劑多低于油量的10%。（2）需要加入助乳化劑：助乳化劑可插入到乳化劑界面膜中，形成復合凝聚膜，提高膜的牢固性和柔韌性，又可增大乳化劑的溶解度，進一步降低界面張力，有利于納米乳的穩(wěn)定。第十六章制劑新技術(shù)2.制備納米乳的步驟（1）確定處方：處方種的必需成分通常石油、水、乳化劑和助乳化劑。當油、乳化劑和助乳化劑確定了之后，可通過三相圖找出納米乳區(qū)域，從而確定它們的用量。（2）配制納米乳：由相圖確定處方后，將各成分按比例混合即可制得納米乳，且與各成分加入的次序無關(guān)。通常制備W/O型納米乳比O/W型納米乳容易。第十六章制劑新技術(shù)（二）自乳化自乳化藥物傳遞系統(tǒng)（self-emulsifyingdrugdeliverysystems,SEDDs)自身包含一種乳化液，在胃腸道內(nèi)與體液相遇，可自動乳化形成納米乳。第十六章制劑新技術(shù)（三）修飾納米乳用聚乙二醇（PEG）修飾的納米乳可增加表面的親水性，減少被巨噬細胞的吞噬，明顯延長在血液循環(huán)系統(tǒng)中滯留的時間。第十六章制劑新技術(shù)四、亞納米乳的制備亞納米乳常作為胃腸道給藥的載體，其特點包括：提高藥物穩(wěn)定性、降低毒副作用、提高體內(nèi)及經(jīng)皮吸收、使藥物緩釋、控釋或具有靶向性。第十六章制劑新技術(shù)（一）亞納米乳的制備與影響因素一般亞納米乳要使用兩步高壓乳勻機將粗乳搗碎，并濾去粗乳滴與碎片，使納米乳的粒徑控制在比微血管（內(nèi)徑4μm左右）小的程度。如果藥物或其他成分易于氧化，則制備的各步都在氮氣下進行，如有成分對熱不穩(wěn)定，則采用無菌操作。第十六章制劑新技術(shù)影響亞納米乳形成的因素：1.穩(wěn)定劑的影響：穩(wěn)定劑可增大膜的強度、增大藥物的溶解度增大、使亞納米乳的ξ電位絕對值升高，有利于亞納米乳的穩(wěn)定。2.混合乳化劑的影響單獨使用一種乳化劑時，不能得到穩(wěn)定的乳劑，使用兩種或兩種以上的乳化劑可在油-水界面形成復合凝聚膜，進而提高乳劑的穩(wěn)定性。第十六章制劑新技術(shù)（二）常用的附加劑附加劑用于調(diào)節(jié)生理所需的pH值和張力。pH調(diào)節(jié)劑：鹽酸、氫氧化鈉等張調(diào)節(jié)劑：甘油穩(wěn)定劑：油酸及其鈉鹽、膽酸、脫氧膽酸及其鈉鹽抗氧劑及還原劑：維生素E或抗壞血酸第十六章制劑新技術(shù)（三）制備靜脈注射用脂肪亞納米乳靜注的亞納米乳應(yīng)符合：無菌、等張、無熱原、無毒、可生物降解、生物相容、理化性質(zhì)穩(wěn)定等。原輔料中應(yīng)主要考慮油相及乳化劑。油相主要用植物來源的長鏈甘油三酯，如大豆油、藏紅花油、玉米油等，需精制并于4℃長期放置以除去蠟狀物，并盡可能少含氫化油及飽和脂肪酸等。第十六章制劑新技術(shù)（四）制備靜脈注射用含藥亞納米乳揮發(fā)性麻醉藥以往是呼吸道給藥：需要特殊的揮發(fā)罐、復雜的儀器、有的在高濃度時有刺激作用。研制成靜注亞納米乳，不僅可克服以上缺點，還可提高麻醉的誘導速率，減少用藥量，降低費用和減少環(huán)境污染。第十六章制劑新技術(shù)五、質(zhì)量評價（一）乳滴粒徑及其分布乳滴粒徑是衡量靜脈注射用的亞納米乳的質(zhì)量指標之一。已報道的靜脈注射用納米粒亞納米粒產(chǎn)品的平均粒徑小于1μm，無聚集合并現(xiàn)象；在1滴乳液中（0.05ml），10~15μm的乳滴不多于2粒，無大于15μm的乳滴。乳滴粒徑的常用測定方法：1.電鏡法：①透射電鏡（TEM）法②掃描電鏡（SEM）法③TEM冷凍碎裂法2.其他方法：光子相關(guān)光譜法和計算機調(diào)控的激光測定法等。第十六章制劑新技術(shù)（二）藥物的含量納米乳和亞納米乳中藥物含量的測定一般采用溶劑提取法。溶劑的選擇原則是：應(yīng)最大限度地溶解藥物，而最小限度地溶解其他材料，溶劑本身不應(yīng)干擾測定。第十六章制劑新技術(shù)（三）穩(wěn)定性納米乳通常是熱力學穩(wěn)定系統(tǒng)，有些納米乳在貯存過程中也會改變，即粒徑變大，個別的甚至也會分層。亞納米乳在熱力學上仍是不穩(wěn)定的，在制備過程及貯存中乳滴都有增大的趨勢。亞納米乳穩(wěn)定性考察項目:是否分層、乳滴粒徑分布，也可對電導、粘度、ζ電位、pH值及化學組成（藥物含量及有關(guān)物質(zhì)）進行測定。

1.穩(wěn)定性影響因素試驗

2.加速試驗

3.常溫留樣考察第十六章制劑新技術(shù)第四節(jié)微囊和微球的制備技術(shù)第十六章制劑新技術(shù)微型包囊技術(shù)(microencapsulation)簡稱微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料(稱為囊材)作為囊膜壁殼(membranewall)，將固態(tài)藥物或液態(tài)藥物(稱為囊心物)包裹而成藥庫型微型膠囊，簡稱微囊(microcapsule)。若使藥物溶解和/或分散在高分子材料基質(zhì)中，形成骨架型(matrixtype)的微小球狀實體則稱微球(microsphere)。微囊和微球的粒徑屬微米級，而粒徑在納米級的分別稱納米囊(nanocapsule)和納米球(nanosphere)。它們都可以是藥物的載體，作為給藥系統(tǒng)(drugdeliverysystem)應(yīng)用于臨床。一、概述第十六章制劑新技術(shù)藥物微囊化的目的：

(1)掩蓋藥物的不良氣味及口味

(2)提高藥物的穩(wěn)定性

(3)防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性

(4)使液態(tài)藥物固態(tài)化便于應(yīng)用與貯存

(5)減少復方藥物的配伍變化

(6)可制備緩釋或控釋制劑

(7)使藥物濃集于靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用

(8)將活細胞或生物活性物質(zhì)包囊第十六章制劑新技術(shù)藥物微囊化進程：近年采用微囊化技術(shù)的藥物已有30多種，如解熱鎮(zhèn)痛藥、抗生素、多肽、避孕藥、維生素、抗癌藥以及診斷用藥等。上市的微囊化商品有紅霉素片、β胡蘿卜素片等?？拱┧幬⒛医?jīng)人工化學栓塞提高了治療效果。應(yīng)用影細胞(ghostcell)或重組細胞(如紅細胞)作載體，可使藥物的生物相容性得以改善；將抗原微囊化可使抗體滴度提高。近10年報道得較多的是多肽蛋白類、酶類（包括疫苗）、酶和激素類藥物的微囊化。這對微囊化研究及應(yīng)用都起了很大的促進作用。第十六章制劑新技術(shù)二、囊心物與囊材(一)囊心物微囊的囊心物(corematerial)除主藥外可以包括提高微囊化質(zhì)量而加入的附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑、促進劑和改善囊膜可塑性的增塑劑等。它可以是固體，也可以是液體，如是液體，則可以是溶液、乳狀液或混懸液。通常將主藥與附加劑混勻后微囊化，亦可先將主藥單獨微囊化，再加入附加劑。若有多種主藥，可將其混勻再微囊化，或分別微囊化后再混合，這取決于設(shè)計要求、藥物、囊材和附加劑的性質(zhì)及工藝條件等。另外要注意囊心物與囊材的比例適當，如囊心物過少，將生成無囊心物的空囊。囊心物也可形成單核或多核的微囊。第十六章制劑新技術(shù)（二）囊材用于包裹所需的材料稱為囊材(coatingmaterial)。對其一般要求是：①性質(zhì)穩(wěn)定；②有適宜的釋藥速率；③無毒、無刺激性；④能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定；⑤有一定的強度、彈性及可塑性，能完全包封囊心物；⑥具有符合要求的粘度、穿透性、親水性、溶解性、降解性等特性。常用的囊材:為天然的,半合成或合成的高分子材料第十六章制劑新技術(shù)1.天然高分子囊材明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖2.半合成高分子材料羧甲基纖維素鹽、醋酸纖維素肽酸酯（CAP）、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙甲纖維素第十六章制劑新技術(shù)生物不降解囊材：（1）不受pH影響的囊材：聚酰胺、硅橡膠等；（2）可在一定pH條件下溶解的囊材：聚丙烯酸樹脂類、聚乙烯醇等。生物可降解囊材：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸(PLA)、丙交酯乙交酯共聚物(PLGA)、聚乳酸-聚乙二醇嵌段工聚物（PLA-PEG)、ε-己內(nèi)酯與丙交酯嵌段共聚物等。3.合成高分子囊材第十六章制劑新技術(shù)聚酯類是迄今研究最多、應(yīng)用最廣的生物降解的合成高分子，它們基本上都是羥基酸或其內(nèi)酯的聚合物。常用的羥基酸是乳酸(lacticacid)和羥基乙酸(glycolicacid)。乳酸縮合得到的聚酯稱聚乳酸，用PLA表示，由羥基乙酸縮合得的聚酯稱聚羥基乙酸，用PGA表示；由乳酸與羥基乙酸縮合而成的，用PLGA表示，亦可用PLG表示。有的共聚物經(jīng)美國FDA批準，也作注射用微球、微囊以及組織埋植劑的載體材料。第十六章制劑新技術(shù)三、微囊的制備微囊的制備方法可歸納為物理化學法、物理機械法和化學法。根據(jù)藥物、囊材的性質(zhì)和微囊的粒徑、釋放要求以及靶向性要求，選擇不同的要求。第十六章制劑新技術(shù)（一）物理化學法本法微囊化在液相中進行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，故又稱相分離法(phaseseparation)。其微囊化步驟大體可分為囊心物的分散、囊材的加入、囊材的沉積和囊材的固化四步相分離法又分為單凝聚法、復凝聚法、溶劑-非溶劑法、改變溫度法和液中干燥法。第十六章制劑新技術(shù)1.單凝聚法(simplecoacervation)是相分離法中較常用的一種，它是在高分子囊材(如明膠)溶液中加入凝聚劑，以降低高分子溶解度凝聚成囊的方法。相分離微囊化步驟示意圖

a.囊心物分散在液體介質(zhì)中b.加囊材c.囊材的沉積d.囊材的固化第十六章制劑新技術(shù)2.復凝聚法(complexcoacervation)系指使用兩種帶相反電荷的高分子材料作為復合囊材，在一定條件下交聯(lián)且與囊心物凝聚成囊的方法。復凝聚法是經(jīng)典的微囊化方法，它操作簡便，容易掌握，適合于難溶性藥物的微囊化?？勺鳛閺秃喜牧系挠忻髂z與阿拉伯膠（或CMC或CAP等多糖）、海藻酸鹽與聚賴氨酸、海藻酸鹽與殼聚糖、海藻酸與白蛋白、白蛋白與阿拉伯膠等。第十六章制劑新技術(shù)復凝聚法及單凝聚法對固態(tài)或液態(tài)的難溶性藥物均能得到滿意的微囊。但藥物表面都必須為囊材凝聚相所潤濕，從而使藥物混懸或乳化于該凝聚相中，才能隨凝聚相分散而成囊。因此可根據(jù)藥物性質(zhì)適當加入潤濕劑。此外還應(yīng)使凝聚相保持一定的流動性，如控制溫度或加水稀釋等，這是保證囊性良好的必要條件。第十六章制劑新技術(shù)是在囊材溶液中加入一種對囊材不溶的溶劑(非溶劑)，引起相分離，而將藥物包裹成囊的方法。藥物可以是固體或液體，但必須對溶劑和非溶劑均不溶解，也不起反應(yīng)。使用疏水囊材，要用有機溶劑溶解，疏水的藥物可與囊材混合溶解；如藥物是親水的，不溶于有機溶劑，可混懸或乳化在囊材溶液中。再加入爭奪有機溶劑的非溶劑，使材料降低溶解度從溶液中分離，過濾，除去有機溶劑即得微囊。3.溶劑-非溶劑法(solvent-nonsolvent)第十六章制劑新技術(shù)第十六章制劑新技術(shù)4.改變溫度法無需加凝聚劑，而通過控制溫度成囊。乙基纖維素(EC)作囊材時，可先在高溫溶解，后降溫成囊。如需改善粘連可使用聚異丁烯(PIB)作分散劑。用PIB(平均分子量Mav＝3.8×l05)與EC、環(huán)己烷組成的三元系統(tǒng)，在80℃溶解成均勻溶液，緩慢冷至45℃，再迅速冷至25℃，EC可凝聚成囊。第十六章制劑新技術(shù)5.液中干燥法從乳狀液中除去分散相揮發(fā)性溶劑以制備微囊的方法稱為液中干燥法，亦稱乳化溶劑揮發(fā)法(in-liquiddrying)。第十六章制劑新技術(shù)（二）物理機械法1.噴霧干燥法(spraydrying)

又稱液滴噴霧干燥法，可用于固態(tài)或液態(tài)藥物的微囊化。該法是先將囊心物分散在囊材的溶液中