第十四章 合成抗菌藥課件

第十四章合成抗菌藥

一大類能抑制或殺滅病原微生物，防治感染性疾病的藥物。

磺胺類藥物及抗菌增效劑喹諾酮類藥物抗結核病藥抗真菌藥第十四章合成抗菌藥本章目標掌握磺胺類藥物的命名、結構、理化通性，了解構效關系。掌握磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、甲氧芐啶的名稱、結構特點、理化性質。熟悉喹諾酮類抗菌藥的分類；了解構效關系。掌握諾氟沙星、環(huán)丙沙星的名稱、結構特點、理化性質。了解抗結核藥的分類。掌握利福平、異煙肼的結構特點、理化性質。了解抗真菌藥結構類型，氟康唑的結構特點、理化性質。理解典型藥物的理化性質在藥物的制備、檢驗、配伍及貯存中的應用。第十四章合成抗菌藥第一節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑

磺胺類藥物是最早用于防治全身性感染的合成抗菌藥，臨床使用已六十余年。目前臨床常用有：磺胺嘧啶、磺胺甲噁唑、磺胺醋酰鈉、磺胺多鋅等。第十四章合成抗菌藥一、磺胺類藥物的結構和命名

第十四章合成抗菌藥（一）結構

磺胺類藥物都是對氨基苯磺酰胺的衍生物，其結構包括磺酰氨基、對氨基、苯環(huán)、R1、R2取代基四部分。

第十四章合成抗菌藥

磺酰氨基上的氮為N1，對氨基上的氮為N4。

將磺胺類藥物分成：

N1取代物

N4取代物

N1和N4取代物第十四章合成抗菌藥第十四章合成抗菌藥二.磺胺類藥物的化學性質第十四章合成抗菌藥（一）磺酰氨基的性質●酸性磺胺類藥物分子中有取代的磺酰氨基，顯酸性，可溶于堿溶液生成水溶性的鹽。其酸性的強弱與N1取代基R有關，R若為吸電子基，則酸性增強；R若為供電子基，則酸性減弱。第十四章合成抗菌藥（一）磺酰氨基的性質●成銅鹽反應磺酰氨基上的活潑氫原子，可被某些金屬離子取代，生成有色的金屬鹽沉淀。磺胺類藥物鈉鹽溶液，加硫酸銅試液生成不同顏色的銅鹽沉淀，可供區(qū)別及鑒別。第十四章合成抗菌藥第十四章合成抗菌藥(二)芳伯氨基的性質●弱堿性芳伯氨基堿性很弱，可溶于酸中生成不穩(wěn)定的鹽。第十四章合成抗菌藥(二)芳伯氨基的性質●重氮化偶合反應芳伯氨基與亞硝酸進行重氮化反應生成重氮鹽，在堿性下與?-萘酚偶合，生成橙紅色偶氮化合物。第十四章合成抗菌藥(二)芳伯氨基的性質●與芳醛縮合反應能與多種芳醛在酸性溶液中縮合為有色的喜夫氏堿，可供鑒別及雜質檢查。第十四章合成抗菌藥(二)芳伯氨基的性質●自動氧化含芳伯氨基的磺胺類藥物，尤其是鈉鹽很易被氧化，日光及重金屬離子可加速氧化。氧化產(chǎn)物為有色的偶氮化合物或氧化偶氮化合物。第十四章合成抗菌藥(三)苯環(huán)的溴代反應

磺胺類藥物分子中的苯環(huán)或N1取代的雜環(huán)，在酸性溶液中，易發(fā)生溴代反應，生成白色或黃白色溴化物沉淀。第十四章合成抗菌藥三.磺胺類藥物的構效關系1.磺酰氨基與氨基在苯環(huán)上互成對位，鄰位或間位異構體無效。2.苯環(huán)以其他芳環(huán)替代或其上引入其他基團抑菌作用降低或喪失。3.芳伯氨基保持游離是抑菌作用必需的。4.N1上保留一個氫原子是必需的。第十四章合成抗菌藥四．典型藥物---磺胺嘧啶SD

理化性質：白色或類白色的結晶或粉末，無臭、無味。在乙醇或丙酮中微溶，在水中幾乎不溶，在氫氧化鈉試液或氨試液中易溶，在稀鹽酸中溶解。熔點為252-258℃。第十四章合成抗菌藥合成方法（對乙酰氨基苯磺酰氯法）

以乙酰苯胺為原料，與氯磺酸反應，制得對乙酰氨基苯磺酰氯，經(jīng)氨基嘧啶氨解，并在堿性溶液中水解除去乙?；吹谩５谑恼潞铣煽咕幓前粪奏ぬ卣鞣磻膳c鈉離子或銀離子反應，生成磺胺嘧啶鈉，供注射，磺胺嘧啶銀，供外用?？砂l(fā)生重氮化偶合反應，生成橙紅色沉淀。銅鹽沉淀顯黃綠色，放置后變?yōu)樽仙?。臨床應用：主要用于腦膜炎雙球菌、肺炎球菌等引起的感染，為預防和治療流腦的首選藥。第十四章合成抗菌藥磺胺甲噁唑又名新諾明，簡稱SMZ

化學性質：能發(fā)生重氮化偶合反應，生成橙紅色沉淀。與硫酸銅試液反應，生成草綠色沉淀等。臨床應用：主要用于呼吸道感染、尿路感染、外傷感染等，常與甲氧芐啶合用制成復方新諾明，抗菌作用增強，應用范圍擴大。第十四章合成抗菌藥五、抗菌增效劑

指與抗菌藥配伍使用后，能增強抗菌藥療效的藥物。

根據(jù)抗菌增效機理不同，目前臨床有以下幾種：

甲氧芐啶：又稱磺胺增效劑。

克拉維酸丙磺舒第十四章合成抗菌藥甲氧芐啶

又名甲氧芐氨嘧啶、磺胺增效劑，簡稱TMP。第十四章合成抗菌藥

特征反應：顯弱堿性，可溶于乳酸中生成水溶性的乳酸鹽，供配成注射液。乳酸鹽注射液的PH為3.5-5.5，能被堿性藥物分解析出TMP沉淀，故忌與堿性藥物配伍。鑒別反應：稀硫酸溶液，加入碘試液，發(fā)生棕褐色復鹽沉淀。臨床應用：甲氧芐啶與磺胺嘧啶或磺胺甲噁唑合用，治療呼吸道感染、腸道感染、腦膜炎和敗血癥等。第十四章合成抗菌藥第二節(jié)喹諾酮類抗菌藥

喹諾酮類藥物是近年來發(fā)展迅速的一類新型合成抗菌藥，由于該類藥物廣譜高效，毒副作用小，已成為當今抗菌藥領域舉足輕重的一類。第十四章合成抗菌藥一、分類(按化學結構）萘啶酸類如：萘啶酸、依諾沙星噌啉羧酸類如：西諾沙星吡啶并嘧啶羧酸類如：吡咯酸、吡哌酸喹啉羧酸類如：諾氟沙星、環(huán)丙沙星

第十四章合成抗菌藥二、構效關系1、A環(huán)是抗菌作用必需的基本藥效結構，3位羧酸和4位氧是保持抗菌活性必不可少的基團。2、1位取代烴基或環(huán)烴基活性增強，其中以乙基、氟乙基、環(huán)丙基最佳。3、6位取代基對活性大小有重要影響，其順序為F>CL>CN≥NH2≥

H，F(xiàn)比H的類似物活性大30倍。4、7位引入取代基抗菌活性明顯增強，其活性增強的順序為：哌嗪基>二甲氨基>甲基>鹵素>氫第十四章合成抗菌藥三.典型藥物---諾氟沙星（氟哌酸）第十四章合成抗菌藥

在光照下會發(fā)生分解，有7-哌嗪開環(huán)產(chǎn)物生成。酸性條件下回流可脫羧，得到3-脫羧產(chǎn)物。保存和使用中避免光照。第十四章合成抗菌藥鑒別反應：與丙二酸和醋酐反應，顯紅棕色。與鐵離子反應，顯紅棕色。臨床應用：主要用于治療尿道、胃腸道及盆腔感染，也可用于皮膚及軟組織等的感染。第十四章合成抗菌藥諾氟沙星

藥物結構中的3位羧酸和4位酮羰基極易和鈣、鎂、鐵、鋅等金屬離子形成配合物，既降低了藥物的抗菌活性、影響吸收。又使體內的金屬離子丟失，尤其對婦女、老人和兒童引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用。所以不宜和牛奶等含鈣、鐵類食物和藥物同時服用，老人和兒童也不宜多用。第十四章合成抗菌藥鹽酸環(huán)丙沙星

穩(wěn)定性較好。第十四章合成抗菌藥鑒別反應：與丙二酸和醋酐反應，顯紅棕色。臨床應用：主要用于治療尿道、胃腸道、骨關節(jié)、皮膚軟組織的感染，也用于淋病和肺炎等。第十四章合成抗菌藥第三節(jié)抗結核病藥

結核病是由結核桿菌感染而引起的一種古老而頑固的慢性傳染病。抗結核病藥包括抗結核抗生素及合成抗結核病藥兩類。第十四章合成抗菌藥一.抗生素類抗結核病藥抗結核抗生素主要有鏈霉素和利福霉素類。利福霉素穩(wěn)定性差，抗菌活性弱，不能直接供臨床使用。利福平、利福定、利福噴丁第十四章合成抗菌藥利福平(甲哌利福霉素)

第十四章合成抗菌藥

分子中的1,4-萘二酚結構，具有還原性，遇光易變質，在堿性水溶液中，易氧化成醌型化合物使效價降低。為使利福平在使用和保存中穩(wěn)定，其水懸浮液應控制在PH4-6.5范圍內。第十四章合成抗菌藥鑒別反應：鹽酸溶液，加入亞硝酸鈉，由橙色變?yōu)榘导t色。（利福平具有還原性）

臨床應用：主要用于各類結核病，單獨使用易產(chǎn)生耐藥性，常與異煙肼、乙胺丁醇合用，也用于麻風病及沙眼等的治療。第十四章合成抗菌藥二.合成抗結核病藥

對氨基水楊酸鈉是最早用于臨床的合成抗結核病藥，它于1946年被制備出來。1952年以后相繼發(fā)現(xiàn)了作用更強大的異煙肼、乙胺丁醇。第十四章合成抗菌藥異煙肼(雷米封)

分子中的酰肼基，在酸或堿性溶液中能水解生成異煙酸和毒性較大的游離肼。光、重金屬、溫度、PH等均加速水解，常制成片劑或粉針應用。

微量的銅離子或其他重金屬離子還能與本品發(fā)生配合反應，使溶液變色。第十四章合成抗菌藥異煙肼

異煙肼吡啶環(huán)上的酰肼結構具有還原性，遇溴、碘、溴酸鉀、硝酸銀等氧化劑能被氧化，生成異煙酸并放出氮氣。

第十四章合成抗菌藥分子中的肼基可與多種芳醛縮合成腙，如與葡萄糖醛酸鈉縮合成葡煙腙，與香草醛縮合成異煙腙。第十四章合成抗菌藥臨床應用

是各類結核病的首選藥，尤其適用于治療結核性腦膜炎及肺外結核，常與對氨基水楊酸鈉、鏈霉素合用以減少耐藥性。第十四章合成抗菌藥第四節(jié)抗真菌藥真菌感染分為兩類淺表感染：主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指甲等表現(xiàn)為各種癬癥，發(fā)病率高。深部感染：主要侵犯內臟器官和深度組織，引起炎癥和壞死等，危害較大。第十四章合成抗菌藥

抗真菌藥抗真菌藥是指具有抑制或殺死真菌生長繁殖的藥物。按來源分為：抗真菌抗生素合成抗真菌藥第十四章合成抗菌藥一.抗真菌抗生素根據(jù)結構特點分為非多烯和多烯兩類。非多烯類：主要用于淺表真菌感染，毒性較大。如灰黃霉素多烯類：多用于深部真菌感染。如兩性霉素B、制霉菌素。第十四章合成抗菌藥二.合成抗真菌藥

有咪唑類和三氮唑類化合物。咪唑類藥物具有廣譜抗真菌作用，既可外用治療皮膚感染，也可口服治療深部真菌感染。三氮唑類藥物較咪唑類抗菌譜更廣，作用更強，毒性更低。如氟康唑、伊曲康唑等。第十四章合成抗菌藥咪唑類藥物

第十四章合成抗菌藥三氮唑類藥物

第十四章合成抗菌藥氟康唑臨床應用：主要用于全身性念珠菌病，黏膜念珠菌病，急性或復發(fā)性霉菌性陰道炎。第十四章合成抗菌藥小結

1.主要介紹合成抗菌藥磺胺類藥物及抗菌增效劑，喹諾酮類抗菌藥，抗結核病及抗真菌藥。2.磺胺類藥物是最早用于臨床的抗菌藥，其具有對氨基苯磺酰胺的基本結構，表現(xiàn)出共同的化學性質與密切的藥效關系。代表藥物介紹了磺胺甲惡唑、磺胺嘧啶及甲氧芐啶。第十四章合成抗菌藥3.喹諾酮類抗菌藥按結構分為四類：萘啶酸類、噌啉羧酸類、吡啶并嘧啶羧酸類、喹啉羧酸類。目前最常用的是喹啉羧酸類，該類的代表藥諾氟沙星、環(huán)丙沙星具有共同的結構和相似的化學性質，如光照分解，加熱脫羧及與金屬離子配合等。4.抗結核病藥分為抗結核抗生素和合成抗結核藥。利福平是前類的代表藥，具有大環(huán)內酰胺結構，易被水解和氧化。異煙肼是后類的代表藥，結構中的酰肼基可被水解和被多種氧化劑氧化等。5.抗真菌藥可分為抗真菌抗生素和合成抗真菌藥。唑類合成抗真菌藥發(fā)展較快，有咪唑和三氮唑兩種結構類型。氟康唑是三氮唑類藥物。6.磺胺類藥物在臨床已較少使用，而喹諾酮類藥物是近年來使用的熱點，這兩類代表藥應區(qū)別掌握。第十四章合成抗菌藥思考題1.根據(jù)磺胺類藥物的基本結構，推測其可能有哪