Castleman病的診斷與治療

Castleman病的

診斷與治療一、CD的病理特征Castleman?。–astlemandisease,CD）又稱巨大淋巴結(jié)病或血管濾泡性淋巴結(jié)增生癥。淋巴結(jié)病理檢查是CD診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。病理形態(tài)上，CD可分為透明血管型CD（hyalinevascularsubtypeofCD,HV-CD）、漿細(xì)胞型CD（plasmacellsubtypeofCD,PC-CD）及混合型CD（mixedtypeofCD）。一、CD的病理特征1．HV-CD：淋巴結(jié)體積通常較大（數(shù)厘米至十余厘米），有完整包膜和豐富血供。鏡下形態(tài)改變主要包括淋巴濾泡增多、生發(fā)中心縮小、套細(xì)胞區(qū)增寬及濾泡間區(qū)血管增生。萎縮的生發(fā)中心淋巴細(xì)胞削減，僅剩余顯著的濾泡樹(shù)突細(xì)胞成分，增生的套細(xì)胞可呈同心圓狀排列或出現(xiàn)"洋蔥皮"樣外觀，部分濾泡內(nèi)可有多個(gè)萎縮的生發(fā)中心。濾泡間區(qū)淋巴竇消失，多有顯著性厚壁小血管增生，且血管壁可出現(xiàn)程度不等的玻璃樣變性。部分玻璃樣變性的小血管還垂直長(zhǎng)入生發(fā)中心而形成"棒棒糖"樣外觀。淋巴結(jié)包膜和小梁也多有增厚、增寬伴玻璃樣變性。一、CD的病理特征2．PC-CD：腫大淋巴結(jié)的體積通常較小。鏡下可見(jiàn)HV-CD樣淋巴濾泡，但部分病例或部分病灶的濾泡生發(fā)中心萎縮不明顯，甚至?xí)霈F(xiàn)生發(fā)中心增生和擴(kuò)大，伴有數(shù)量顯著增多的漿細(xì)胞浸潤(rùn)，部分病例可表現(xiàn)為濾泡間區(qū)彌漫性、致密的漿細(xì)胞增生并完全取代濾泡間區(qū)正常結(jié)構(gòu)。多數(shù)病例漿細(xì)胞形態(tài)成熟，無(wú)免疫球蛋白輕鏈限制性表達(dá)。一、CD的病理特征3．混合型CD：形態(tài)特點(diǎn)兼具HV-CD及PC-CD的特征，可理解為兩者的過(guò)渡形態(tài)或組合形式。CD的病理診斷推薦病變淋巴結(jié)完整或部分切除活檢，深部或難以切除的病灶亦可行空芯針穿刺活檢。免疫組化檢測(cè)抗體組合（Ⅰ級(jí)推薦）應(yīng)包括CD20、CD79a、CD3、CD38、CD138、Mum-1、kappa、lambda、IgG、IgG4、HHV-8（LANA-1）、CD21（或CD23）、Ki-67等，鑒別診斷抗體組合（Ⅱ級(jí)推薦）還可包括CD10、BCL2、BCL6、IgD、cyclinD1、TdT等，可酌情增加EBER原位雜交和IgH重排檢測(cè)等。二、CD的臨床分型根據(jù)淋巴結(jié)受累區(qū)域的不同，可將CD分為單中心型CD（unicentricCD,UCD）和多中心型CD（multicentricCD,MCD）。UCD的病理類型以HV-CD多見(jiàn)，但10%~30%的患者為PC-CD或混合型CD；MCD則以PC-CD和混合型CD多見(jiàn)，HV-CD約占20%。二、CD的臨床分型1．UCD：僅有同一淋巴結(jié)區(qū)域內(nèi)一個(gè)或多個(gè)淋巴結(jié)受累的CD被定義為UCD。大多數(shù)UCD患者無(wú)伴隨癥狀，少數(shù)UCD患者伴淋巴結(jié)壓迫癥狀、全身癥狀（如發(fā)熱、盜汗、體重下降、貧血等）或合并副腫瘤天皰瘡、閉塞性細(xì)支氣管炎、血清淀粉樣蛋白A型（AA）淀粉樣變等。二、CD的臨床分型2．MCD：有多個(gè)（≥2個(gè)）淋巴結(jié)區(qū)域受累（淋巴結(jié)短徑需≥1cm）的CD為MCD。與UCD不同，除淋巴結(jié)腫大外，MCD患者往往還伴有發(fā)熱、盜汗、乏力、體重下降、貧血、肝功能不全、腎功能不全、容量負(fù)荷過(guò)多（全身水腫、胸水、腹水等）等全身表現(xiàn)。依據(jù)是否感染人類皰疹病毒8型（HHV-8），可將MCD進(jìn)一步分為HHV-8陽(yáng)性MCD及HHV-8陰性MCD。HHV-8陰性MCD又可進(jìn)一步分為無(wú)癥狀性MCD（asymptomaticMCD,aMCD）和特發(fā)性MCD（idiopathicMCD,iMCD），前者除淋巴結(jié)腫大外，無(wú)全身癥狀和高炎癥表現(xiàn)；后者則伴全身癥狀和（或）臟器損傷表現(xiàn)。iMCD還可進(jìn)一步分為iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亞型。二、CD的臨床分型三、CD的診斷流程診斷CD的第一步是排除可能會(huì)伴發(fā)類似CD淋巴結(jié)病理改變的相關(guān)疾病，包括（但不限于）感染性疾?。ㄈ鏗IV、梅毒、EB病毒感染，結(jié)核等）、腫瘤性疾?。ㄈ鏟OEMS綜合征、淋巴瘤、濾泡樹(shù)突細(xì)胞肉瘤、漿細(xì)胞瘤等）、自身免疫性疾?。ㄈ缦到y(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、自身免疫性淋巴細(xì)胞增生綜合征等）。診斷CD的第二步是根據(jù)全身查體及影像學(xué)檢查明確淋巴結(jié)受累范圍，將患者分型為UCD和MCD。三、CD的診斷流程對(duì)于MCD患者，可根據(jù)淋巴結(jié)組織病理的LANA-1（latency-associatednuclearantigen1）免疫組化染色和（或）外周血中HHV-8DNA檢測(cè)結(jié)果判斷是否為HHV-8陽(yáng)性，如果前述兩項(xiàng)檢測(cè)中任一項(xiàng)陽(yáng)性，診斷為HHV-8陽(yáng)性MCD；若無(wú)HHV-8感染證據(jù)，則診斷為HHV-8陰性MCD。對(duì)于HHV-8陰性MCD患者，需進(jìn)一步明確是否為iMCD。診斷iMCD需要滿足以下兩條主要標(biāo)準(zhǔn)、至少兩條次要標(biāo)準(zhǔn)（其中至少一條是實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)），且排除前文所述可能會(huì)伴發(fā)類似CD淋巴結(jié)病理改變的疾病。主要標(biāo)準(zhǔn)：①淋巴結(jié)病理符合CD；②腫大淋巴結(jié)（短軸≥1cm）≥2個(gè)淋巴結(jié)區(qū)域。三、CD的診斷流程次要標(biāo)準(zhǔn)：分為實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)和臨床標(biāo)準(zhǔn)。實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)包括：①C反應(yīng)蛋白>10mg/L或紅細(xì)胞沉降率>20mm/1h（女性）或15mm/1h（男性）；②貧血（HGB<100g/L）；③血小板減少（PLT<100×109/L）或增多（PLT>350×109/L）；④血清白蛋白<35g/L；⑤估算腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）<60ml·min-1·1.73m-2或蛋白尿（尿總蛋白>150mg/24h或100mg/L）；⑥血清IgG>17g/L。三、CD的診斷流程臨床標(biāo)準(zhǔn)包括：①全身癥狀：盜汗、發(fā)熱（>38℃）、體重下降（6個(gè)月下降≥10%）或乏力（影響工具性日常生活活動(dòng)）；②肝大和（或）脾大；③水腫或漿膜腔積液；④皮膚櫻桃血管瘤或紫羅蘭樣丘疹；⑤淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎。三、CD的診斷流程診斷為iMCD的患者，還應(yīng)進(jìn)一步分為iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亞型。診斷iMCD-TAFRO亞型需要符合以下所有主要標(biāo)準(zhǔn)和≥1個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)：①≥3個(gè)TAFRO相關(guān)癥狀（TAFRO相關(guān)癥狀包括：血小板減少、重度水腫、發(fā)熱、骨髓纖維化、肝脾腫大）；②無(wú)明顯外周血免疫球蛋白升高；③淋巴結(jié)腫大不明顯。次要標(biāo)準(zhǔn)：①骨髓中巨核細(xì)胞不低；②血清堿性磷酸酶升高但轉(zhuǎn)氨酶升高不明顯。四、CD的預(yù)后及危險(xiǎn)度分層UCD的預(yù)后良好，5年生存率超過(guò)90%，幾乎不影響遠(yuǎn)期生存。但合并副腫瘤天皰瘡和閉塞性細(xì)支氣管炎的UCD患者預(yù)后差。iMCD預(yù)后較差，文獻(xiàn)報(bào)道的5年生存率僅51%~77%。對(duì)于iMCD，可借鑒國(guó)際Castleman病協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（CastlemanDiseaseCollaborativeNetwork，CDCN）的危險(xiǎn)度分層體系，符合下述5條標(biāo)準(zhǔn)中2條及以上則考慮重型iMCD，否則為非重型iMCD：①美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評(píng)分≥2分；②eGFR<30ml/min；③重度水腫和（或）腹水、胸水、心包積液；④HGB≤80g/L；⑤肺部受累或伴氣促的間質(zhì)性肺炎。五、CD的治療1．治療前評(píng)估：?jiǎn)?dòng)治療前需對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估，相關(guān)檢查至少應(yīng)包括：①癥狀評(píng)估：評(píng)價(jià)有無(wú)發(fā)熱、疲乏、厭食、體重下降、呼吸困難、皮疹、漿膜腔積液相關(guān)癥狀；評(píng)價(jià)有無(wú)腫瘤壓迫相關(guān)癥狀；②影像學(xué)檢查：頸部、胸部、腹部、盆腔（增強(qiáng)）CT檢查或全身PET-CT檢查，胸部高分辨CT；③鑒別診斷相關(guān)檢查：病原學(xué)檢測(cè)（HIV抗體及抗原，EB病毒DNA，梅毒抗體，HHV-8DNA）、免疫相關(guān)檢測(cè)（抗核抗體譜、類風(fēng)濕因子、免疫球蛋白定量、IgG4）、M蛋白相關(guān)檢測(cè)（血清蛋白電泳、血尿免疫固定電泳）；④炎癥狀態(tài)及器官損傷評(píng)估：血常規(guī)、肝腎功能、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白、血清白蛋白、乳酸脫氫酶、IL-6、肺功能（通氣+彌散）。五、CD的治療2．UCD的治療：無(wú)論UCD患者是否伴有高炎癥狀態(tài)或全身癥狀，對(duì)于有可能完整切除病灶的患者，首選外科手術(shù)完整切除病灶。絕大多數(shù)UCD患者在病灶完整切除后可達(dá)到治愈，極少數(shù)病例可能復(fù)發(fā)。對(duì)于復(fù)發(fā)的病例，可以再次評(píng)估病灶的可切除性，若能完整切除，仍然可考慮再次手術(shù)切除（圖2）。手術(shù)不僅能夠去除CD病灶，還能夠改善相應(yīng)高炎癥狀態(tài)，改善副腫瘤天皰瘡的皮損，改善AA淀粉樣變相關(guān)癥狀和膜性腎病。但應(yīng)注意，手術(shù)切除并不能阻止或緩解伴有閉塞性細(xì)支氣管炎UCD患者的肺部病變，這些患者可能需要肺移植。五、CD的治療五、CD的治療對(duì)于無(wú)法完整手術(shù)切除的病例，首先需要評(píng)估有無(wú)CD相關(guān)癥狀（如壓迫相關(guān)癥狀、高炎癥狀態(tài)或副腫瘤天皰瘡等）。對(duì)于無(wú)癥狀患者，可采用等待觀察的策略。對(duì)于存在腫塊壓迫相關(guān)癥狀的患者，可首選利妥昔單抗±糖皮質(zhì)激素或利妥昔單抗±化療，對(duì)于用藥后腫塊體積縮小的患者，若可行完整手術(shù)切除，則建議手術(shù)切除，對(duì)于用藥后仍難以完整手術(shù)切除病灶的患者，可考慮放療或動(dòng)脈栓塞治療。五、CD的治療對(duì)于伴高炎癥狀態(tài)且病灶難以完整手術(shù)切除的UCD患者，可借鑒iMCD治療方案，采用司妥昔單抗（siltuximab）聯(lián)合糖皮質(zhì)激素或沙利度胺-環(huán)磷酰胺-潑尼松（TCP方案）等。治療后應(yīng)再次評(píng)估病灶的可切除性，若藥物治療后病灶縮小且具有可切除性，仍應(yīng)考慮手術(shù)切除。對(duì)于藥物干預(yù)后病灶仍難以切除的患者，若高炎癥狀態(tài)改善，可考慮繼續(xù)藥物治療并觀察腫物變化；若高炎癥狀態(tài)改善不明顯，可考慮局部放療或參考iMCD的其他二線方案（圖2）。五、CD的治療3．MCD的治療：（1）HHV-8陽(yáng)性MCD：可以采用以利妥昔單抗為基礎(chǔ)的治療（如利妥昔單抗±脂質(zhì)體阿霉素/阿霉素±糖皮質(zhì)激素）。對(duì)于同時(shí)合并HIV感染的患者，可請(qǐng)相關(guān)科室協(xié)助制定抗HIV治療方案。（2）aMCD：觀察隨診。（3）iMCD：依據(jù)CDCN危險(xiǎn)度分層定義的"非重型"和"重型"采取不同的治療策略。由于iMCD的治療暫無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案，無(wú)論是對(duì)于初治患者還是難治/復(fù)發(fā)患者，均推薦患者積極參與臨床研究。五、CD的治療①非重型iMCD：基于包括目前iMCD治療領(lǐng)域唯一一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究在內(nèi)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，推薦司妥昔單抗（IL-6單抗）作為非重型iMCD患者的一線治療方案。對(duì)前述某種一線治療方案療效不佳或疾病進(jìn)展的患者可以考慮包括硼替佐米、西羅莫司、來(lái)那度胺等藥物的單藥或聯(lián)合治療。單純糖皮質(zhì)激素能夠改善患者高炎癥相關(guān)癥狀，可與前述治療聯(lián)合應(yīng)用（如在司妥昔單抗的基礎(chǔ)上，潑尼松1mg·kg-1·d-1起始，4~8周后逐漸減量并停用，有效的患者長(zhǎng)期使用司妥昔單抗治療），但不推薦單用糖皮質(zhì)激素治療iMCD。五、CD的治療推薦的一線方案：a.司妥昔單抗±潑尼松：司妥昔單抗11mg/kg每3周1次靜脈給藥，治療有效患者長(zhǎng)期用藥，直至疾病進(jìn)展或不耐受；潑尼松1mg·kg-1·d-1起始，4~8周后逐漸減量并停用。b.TCP方案：沙利度胺100mg每日1次口服，環(huán)磷酰胺300mg/m2每周1次口服，潑尼松1mg/kg每周2次口服，治療有效患者用藥滿1年后改為沙利度胺單藥維持治療1年。五、CD的治療c.R-CVP方案：每3~4周為1個(gè)療程，利妥昔單抗375mg/m2，第1天，靜脈輸注；環(huán)磷酰胺750mg/m2，第1天，靜脈輸注；長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2（總劑量不超過(guò)2mg），第1天，靜脈輸注；潑尼松100mg/d，第1~5天，口服，4~6個(gè)療程。d.利妥昔單抗±潑尼松：每4周為1個(gè)療程，利妥昔單抗375mg/m2，第1天，靜脈輸注；潑尼松1mg·kg-1·d-1第1~7天，0.5mg·kg-1·d-1第8~14天，口服。五、CD的治療推薦的二線方案：a.未應(yīng)用過(guò)的上述一線治療方案。b.BCD方案：每4周為1個(gè)療程，硼替佐米1.3mg/m2，每周1次，皮下注射；環(huán)磷酰胺300mg/m2，每周1次，口服；地塞米松40mg，每周1次，口服。治療9個(gè)療程后調(diào)整為BD方案（硼替佐米1.3mg/m2，每2周1次，皮下注射；地塞米松20mg，每2周1次，口服）維持治療一年或直至疾病進(jìn)展、不耐受。五、CD的治療c.西羅莫司（mTOR抑制劑）：?jiǎn)嗡幙诜?mg/d起始（范圍1~7mg/d），目標(biāo)谷濃度5~15ng/ml。d.R2方案：每4周為1個(gè)療程，利妥昔單抗375mg/m2，第1天，靜脈輸注；來(lái)那度胺25mg/d，第1~21天，口服（根據(jù)肌酐清除率調(diào)整劑量）。五、CD的治療②重型iMCD：此類患者往往存在顯著的器官功能不全，甚至?xí)霈F(xiàn)"細(xì)胞因子風(fēng)暴"，患者死亡率高，需要更加積極的干預(yù)。推薦一線聯(lián)合應(yīng)用司妥昔單抗和大劑量糖皮質(zhì)激素（如甲潑尼龍500mg/d，靜脈用藥，3~5d），為了迅速起效，有時(shí)還需將起始司妥昔單抗調(diào)整為每周用藥1次，若治療有效，1個(gè)月后調(diào)整為每3周用藥1次。五、CD的治療由于部分患者疾病進(jìn)展迅速，前述治療不一定及時(shí)起效（或治療無(wú)效），建議密切評(píng)估病情變化