Castleman病的診斷與治療

Castleman病的

診斷與治療一、CD的病理特征Castleman病（Castlemandisease,CD）又稱巨大淋巴結病或血管濾泡性淋巴結增生癥。淋巴結病理檢查是CD診斷的金標準。病理形態(tài)上，CD可分為透明血管型CD（hyalinevascularsubtypeofCD,HV-CD）、漿細胞型CD（plasmacellsubtypeofCD,PC-CD）及混合型CD（mixedtypeofCD）。一、CD的病理特征1．HV-CD：淋巴結體積通常較大（數厘米至十余厘米），有完整包膜和豐富血供。鏡下形態(tài)改變主要包括淋巴濾泡增多、生發(fā)中心縮小、套細胞區(qū)增寬及濾泡間區(qū)血管增生。萎縮的生發(fā)中心淋巴細胞削減，僅剩余顯著的濾泡樹突細胞成分，增生的套細胞可呈同心圓狀排列或出現"洋蔥皮"樣外觀，部分濾泡內可有多個萎縮的生發(fā)中心。濾泡間區(qū)淋巴竇消失，多有顯著性厚壁小血管增生，且血管壁可出現程度不等的玻璃樣變性。部分玻璃樣變性的小血管還垂直長入生發(fā)中心而形成"棒棒糖"樣外觀。淋巴結包膜和小梁也多有增厚、增寬伴玻璃樣變性。一、CD的病理特征2．PC-CD：腫大淋巴結的體積通常較小。鏡下可見HV-CD樣淋巴濾泡，但部分病例或部分病灶的濾泡生發(fā)中心萎縮不明顯，甚至會出現生發(fā)中心增生和擴大，伴有數量顯著增多的漿細胞浸潤，部分病例可表現為濾泡間區(qū)彌漫性、致密的漿細胞增生并完全取代濾泡間區(qū)正常結構。多數病例漿細胞形態(tài)成熟，無免疫球蛋白輕鏈限制性表達。一、CD的病理特征3．混合型CD：形態(tài)特點兼具HV-CD及PC-CD的特征，可理解為兩者的過渡形態(tài)或組合形式。CD的病理診斷推薦病變淋巴結完整或部分切除活檢，深部或難以切除的病灶亦可行空芯針穿刺活檢。免疫組化檢測抗體組合（Ⅰ級推薦）應包括CD20、CD79a、CD3、CD38、CD138、Mum-1、kappa、lambda、IgG、IgG4、HHV-8（LANA-1）、CD21（或CD23）、Ki-67等，鑒別診斷抗體組合（Ⅱ級推薦）還可包括CD10、BCL2、BCL6、IgD、cyclinD1、TdT等，可酌情增加EBER原位雜交和IgH重排檢測等。二、CD的臨床分型根據淋巴結受累區(qū)域的不同，可將CD分為單中心型CD（unicentricCD,UCD）和多中心型CD（multicentricCD,MCD）。UCD的病理類型以HV-CD多見，但10%~30%的患者為PC-CD或混合型CD；MCD則以PC-CD和混合型CD多見，HV-CD約占20%。二、CD的臨床分型1．UCD：僅有同一淋巴結區(qū)域內一個或多個淋巴結受累的CD被定義為UCD。大多數UCD患者無伴隨癥狀，少數UCD患者伴淋巴結壓迫癥狀、全身癥狀（如發(fā)熱、盜汗、體重下降、貧血等）或合并副腫瘤天皰瘡、閉塞性細支氣管炎、血清淀粉樣蛋白A型（AA）淀粉樣變等。二、CD的臨床分型2．MCD：有多個（≥2個）淋巴結區(qū)域受累（淋巴結短徑需≥1cm）的CD為MCD。與UCD不同，除淋巴結腫大外，MCD患者往往還伴有發(fā)熱、盜汗、乏力、體重下降、貧血、肝功能不全、腎功能不全、容量負荷過多（全身水腫、胸水、腹水等）等全身表現。依據是否感染人類皰疹病毒8型（HHV-8），可將MCD進一步分為HHV-8陽性MCD及HHV-8陰性MCD。HHV-8陰性MCD又可進一步分為無癥狀性MCD（asymptomaticMCD,aMCD）和特發(fā)性MCD（idiopathicMCD,iMCD），前者除淋巴結腫大外，無全身癥狀和高炎癥表現；后者則伴全身癥狀和（或）臟器損傷表現。iMCD還可進一步分為iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亞型。二、CD的臨床分型三、CD的診斷流程診斷CD的第一步是排除可能會伴發(fā)類似CD淋巴結病理改變的相關疾病，包括（但不限于）感染性疾病（如HIV、梅毒、EB病毒感染，結核等）、腫瘤性疾病（如POEMS綜合征、淋巴瘤、濾泡樹突細胞肉瘤、漿細胞瘤等）、自身免疫性疾病（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、自身免疫性淋巴細胞增生綜合征等）。診斷CD的第二步是根據全身查體及影像學檢查明確淋巴結受累范圍，將患者分型為UCD和MCD。三、CD的診斷流程對于MCD患者，可根據淋巴結組織病理的LANA-1（latency-associatednuclearantigen1）免疫組化染色和（或）外周血中HHV-8DNA檢測結果判斷是否為HHV-8陽性，如果前述兩項檢測中任一項陽性，診斷為HHV-8陽性MCD；若無HHV-8感染證據，則診斷為HHV-8陰性MCD。對于HHV-8陰性MCD患者，需進一步明確是否為iMCD。診斷iMCD需要滿足以下兩條主要標準、至少兩條次要標準（其中至少一條是實驗室標準），且排除前文所述可能會伴發(fā)類似CD淋巴結病理改變的疾病。主要標準：①淋巴結病理符合CD；②腫大淋巴結（短軸≥1cm）≥2個淋巴結區(qū)域。三、CD的診斷流程次要標準：分為實驗室標準和臨床標準。實驗室標準包括：①C反應蛋白>10mg/L或紅細胞沉降率>20mm/1h（女性）或15mm/1h（男性）；②貧血（HGB<100g/L）；③血小板減少（PLT<100×109/L）或增多（PLT>350×109/L）；④血清白蛋白<35g/L；⑤估算腎小球濾過率（eGFR）<60ml·min-1·1.73m-2或蛋白尿（尿總蛋白>150mg/24h或100mg/L）；⑥血清IgG>17g/L。三、CD的診斷流程臨床標準包括：①全身癥狀：盜汗、發(fā)熱（>38℃）、體重下降（6個月下降≥10%）或乏力（影響工具性日常生活活動）；②肝大和（或）脾大；③水腫或漿膜腔積液；④皮膚櫻桃血管瘤或紫羅蘭樣丘疹；⑤淋巴細胞性間質性肺炎。三、CD的診斷流程診斷為iMCD的患者，還應進一步分為iMCD-非特指型和iMCD-TAFRO亞型。診斷iMCD-TAFRO亞型需要符合以下所有主要標準和≥1個次要標準。主要標準：①≥3個TAFRO相關癥狀（TAFRO相關癥狀包括：血小板減少、重度水腫、發(fā)熱、骨髓纖維化、肝脾腫大）；②無明顯外周血免疫球蛋白升高；③淋巴結腫大不明顯。次要標準：①骨髓中巨核細胞不低；②血清堿性磷酸酶升高但轉氨酶升高不明顯。四、CD的預后及危險度分層UCD的預后良好，5年生存率超過90%，幾乎不影響遠期生存。但合并副腫瘤天皰瘡和閉塞性細支氣管炎的UCD患者預后差。iMCD預后較差，文獻報道的5年生存率僅51%~77%。對于iMCD，可借鑒國際Castleman病協(xié)作網絡（CastlemanDiseaseCollaborativeNetwork，CDCN）的危險度分層體系，符合下述5條標準中2條及以上則考慮重型iMCD，否則為非重型iMCD：①美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分≥2分；②eGFR<30ml/min；③重度水腫和（或）腹水、胸水、心包積液；④HGB≤80g/L；⑤肺部受累或伴氣促的間質性肺炎。五、CD的治療1．治療前評估：啟動治療前需對患者進行全面評估，相關檢查至少應包括：①癥狀評估：評價有無發(fā)熱、疲乏、厭食、體重下降、呼吸困難、皮疹、漿膜腔積液相關癥狀；評價有無腫瘤壓迫相關癥狀；②影像學檢查：頸部、胸部、腹部、盆腔（增強）CT檢查或全身PET-CT檢查，胸部高分辨CT；③鑒別診斷相關檢查：病原學檢測（HIV抗體及抗原，EB病毒DNA，梅毒抗體，HHV-8DNA）、免疫相關檢測（抗核抗體譜、類風濕因子、免疫球蛋白定量、IgG4）、M蛋白相關檢測（血清蛋白電泳、血尿免疫固定電泳）；④炎癥狀態(tài)及器官損傷評估：血常規(guī)、肝腎功能、紅細胞沉降率、C反應蛋白、血清白蛋白、乳酸脫氫酶、IL-6、肺功能（通氣+彌散）。五、CD的治療2．UCD的治療：無論UCD患者是否伴有高炎癥狀態(tài)或全身癥狀，對于有可能完整切除病灶的患者，首選外科手術完整切除病灶。絕大多數UCD患者在病灶完整切除后可達到治愈，極少數病例可能復發(fā)。對于復發(fā)的病例，可以再次評估病灶的可切除性，若能完整切除，仍然可考慮再次手術切除（圖2）。手術不僅能夠去除CD病灶，還能夠改善相應高炎癥狀態(tài)，改善副腫瘤天皰瘡的皮損，改善AA淀粉樣變相關癥狀和膜性腎病。但應注意，手術切除并不能阻止或緩解伴有閉塞性細支氣管炎UCD患者的肺部病變，這些患者可能需要肺移植。五、CD的治療五、CD的治療對于無法完整手術切除的病例，首先需要評估有無CD相關癥狀（如壓迫相關癥狀、高炎癥狀態(tài)或副腫瘤天皰瘡等）。對于無癥狀患者，可采用等待觀察的策略。對于存在腫塊壓迫相關癥狀的患者，可首選利妥昔單抗±糖皮質激素或利妥昔單抗±化療，對于用藥后腫塊體積縮小的患者，若可行完整手術切除，則建議手術切除，對于用藥后仍難以完整手術切除病灶的患者，可考慮放療或動脈栓塞治療。五、CD的治療對于伴高炎癥狀態(tài)且病灶難以完整手術切除的UCD患者，可借鑒iMCD治療方案，采用司妥昔單抗（siltuximab）聯(lián)合糖皮質激素或沙利度胺-環(huán)磷酰胺-潑尼松（TCP方案）等。治療后應再次評估病灶的可切除性，若藥物治療后病灶縮小且具有可切除性，仍應考慮手術切除。對于藥物干預后病灶仍難以切除的患者，若高炎癥狀態(tài)改善，可考慮繼續(xù)藥物治療并觀察腫物變化；若高炎癥狀態(tài)改善不明顯，可考慮局部放療或參考iMCD的其他二線方案（圖2）。五、CD的治療3．MCD的治療：（1）HHV-8陽性MCD：可以采用以利妥昔單抗為基礎的治療（如利妥昔單抗±脂質體阿霉素/阿霉素±糖皮質激素）。對于同時合并HIV感染的患者，可請相關科室協(xié)助制定抗HIV治療方案。（2）aMCD：觀察隨診。（3）iMCD：依據CDCN危險度分層定義的"非重型"和"重型"采取不同的治療策略。由于iMCD的治療暫無標準方案，無論是對于初治患者還是難治/復發(fā)患者，均推薦患者積極參與臨床研究。五、CD的治療①非重型iMCD：基于包括目前iMCD治療領域唯一一項隨機雙盲對照研究在內的循證醫(yī)學證據，推薦司妥昔單抗（IL-6單抗）作為非重型iMCD患者的一線治療方案。對前述某種一線治療方案療效不佳或疾病進展的患者可以考慮包括硼替佐米、西羅莫司、來那度胺等藥物的單藥或聯(lián)合治療。單純糖皮質激素能夠改善患者高炎癥相關癥狀，可與前述治療聯(lián)合應用（如在司妥昔單抗的基礎上，潑尼松1mg·kg-1·d-1起始，4~8周后逐漸減量并停用，有效的患者長期使用司妥昔單抗治療），但不推薦單用糖皮質激素治療iMCD。五、CD的治療推薦的一線方案：a.司妥昔單抗±潑尼松：司妥昔單抗11mg/kg每3周1次靜脈給藥，治療有效患者長期用藥，直至疾病進展或不耐受；潑尼松1mg·kg-1·d-1起始，4~8周后逐漸減量并停用。b.TCP方案：沙利度胺100mg每日1次口服，環(huán)磷酰胺300mg/m2每周1次口服，潑尼松1mg/kg每周2次口服，治療有效患者用藥滿1年后改為沙利度胺單藥維持治療1年。五、CD的治療c.R-CVP方案：每3~4周為1個療程，利妥昔單抗375mg/m2，第1天，靜脈輸注；環(huán)磷酰胺750mg/m2，第1天，靜脈輸注；長春新堿1.4mg/m2（總劑量不超過2mg），第1天，靜脈輸注；潑尼松100mg/d，第1~5天，口服，4~6個療程。d.利妥昔單抗±潑尼松：每4周為1個療程，利妥昔單抗375mg/m2，第1天，靜脈輸注；潑尼松1mg·kg-1·d-1第1~7天，0.5mg·kg-1·d-1第8~14天，口服。五、CD的治療推薦的二線方案：a.未應用過的上述一線治療方案。b.BCD方案：每4周為1個療程，硼替佐米1.3mg/m2，每周1次，皮下注射；環(huán)磷酰胺300mg/m2，每周1次，口服；地塞米松40mg，每周1次，口服。治療9個療程后調整為BD方案（硼替佐米1.3mg/m2，每2周1次，皮下注射；地塞米松20mg，每2周1次，口服）維持治療一年或直至疾病進展、不耐受。五、CD的治療c.西羅莫司（mTOR抑制劑）：單藥口服，1mg/d起始（范圍1~7mg/d），目標谷濃度5~15ng/ml。d.R2方案：每4周為1個療程，利妥昔單抗375mg/m2，第1天，靜脈輸注；來那度胺25mg/d，第1~21天，口服（根據肌酐清除率調整劑量）。五、CD的治療②重型iMCD：此類患者往往存在顯著的器官功能不全，甚至會出現"細胞因子風暴"，患者死亡率高，需要更加積極的干預。推薦一線聯(lián)合應用司妥昔單抗和大劑量糖皮質激素（如甲潑尼龍500mg/d，靜脈用藥，3~5d），為了迅速起效，有時還需將起始司妥昔單抗調整為每周用藥1次，若治療有效，1個月后調整為每3周用藥1次。五、CD的治療由于部分患者疾病進展迅速，前述治療不一定及時起效（或治療無效），建議密切評估病情變化