第4章 藥物處置及轉(zhuǎn)化課件

第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化一、體內(nèi)藥物二相代謝

(twophasesmetabolism)

藥物的生物轉(zhuǎn)化分兩個(gè)時(shí)期：第一相第二相

藥物氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解結(jié)合的代謝產(chǎn)物酶酶

（脂溶性）（水溶性）

第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性有些生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物仍具有活性，或增加：如去氧苯比妥―――――苯巴比妥可待因―――――嗎啡心得安―――――4－羥心得安無(wú)活性藥物，生物轉(zhuǎn)化后，生成有活性的產(chǎn)物

CTX―――――－醛磷酰胺第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化1.藥物代謝第一相（氧化反應(yīng)）1.1微粒體中的藥物代謝(CYPmediatedbiotransformation)氧化反應(yīng)：細(xì)胞色素p-450的氧化作用。在肝細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是一組混合功能氧化酶。包括p-448第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化芳香族的羥化通過形成1－2環(huán)氧化合物的中間體，它與組織蛋白形成共價(jià)鍵化合物，此共價(jià)鍵化合物具有下列作用：⑴起到抗原作用⑵與肝細(xì)胞的組分相結(jié)合，導(dǎo)致干細(xì)胞損害，甚至死亡。⑶與核酸發(fā)生反應(yīng)，改變DNA的核苷酸，形成之突變性。

第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化還原反應(yīng)：氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原。水解反應(yīng)：哌替啶被酯酶所酯解。

第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化1.2非微粒體藥物代謝(Non-CYPbiotransformation)在胞漿或線粒體中氧化反應(yīng)：乙醇脫氫酶還原反應(yīng)和酯解作用

第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化2.藥物代謝第二相（結(jié)合反應(yīng)）

(PhaseIImetabolism:conjugation)

2.1葡萄糖醛酸化反應(yīng)2.2甘氨酸、谷氨酸與藥物結(jié)合反應(yīng)2.3乙酰化反應(yīng)

2.4甲基化反應(yīng)2.5硫酸鹽形成反應(yīng)第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化二、肝臟對(duì)藥物的清除肝臟對(duì)藥物的萃取率（E）:E=

流入肝臟的血液中的藥物濃度（門脈，Ca）;流出的藥物濃度（肝靜脈，Cv）

CLH=QL.ECLH=QL.()CLint:肝內(nèi)在清除率；Fu是血中游離藥物的百分比。

Ca－CvCaFu.ClintQ+Fu.Clint第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化1.高萃取率的藥物（肝血流量限制性的藥物）

(ahigh-extraction-ratiodrug)

這類藥物的萃取率E>0.7。

CLint>>QL上面公式可簡(jiǎn)化為：

CLH=QL第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化萃取的藥物主要是：非結(jié)合型紅細(xì)胞中的藥物結(jié)合型的藥物此類藥物，肝清除藥物的能力取決于經(jīng)如肝臟的藥物總量。

藥物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等

第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化對(duì)高萃取率藥物的影響：血漿蛋白結(jié)合率增加，t1/2縮短；血漿蛋白結(jié)合率減少，t1/2延長(zhǎng)。當(dāng)血漿蛋白結(jié)合率非結(jié)合型藥物Vd由于t1/2=0.7Vd/CLVd上升使t1/2延長(zhǎng)。第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化2.低萃取率的藥物（肝酶限制性藥物）

(apoor-extraction-ratiodrug)

肝臟對(duì)藥物萃取率相當(dāng)?shù)?，E<<0.3QL>>CLint上面公式簡(jiǎn)化為：

CLH=fu.CLint血漿中被萃取的藥物僅限于非結(jié)合型。藥物的代謝取決于肝酶附近的藥物濃度，即游離藥物的濃度。

第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化根據(jù)血漿蛋白結(jié)合率對(duì)藥物的影響，低萃取率藥物可分為兩類：1.肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合敏感的藥物此類藥物血漿蛋白結(jié)合率高，改變血漿蛋白結(jié)合率后，可明顯影響藥物的消除。CLH=fu.CLint適合此類藥物。苯妥英、甲磺丁尿2.肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合不敏感的藥物藥物與血漿蛋白結(jié)合率低，血漿蛋白結(jié)合率的改變，并不明顯影響藥物的消除。茶堿、氯霉素

第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化肝血流量與藥物實(shí)際清除率之間的理論關(guān)系

0.51實(shí)際肝清除率CLQL/CLintI:QL<CLint

高萃取率藥物

II:QL>CLint

低萃取率藥物

第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化三、首過效應(yīng)

(First-passmetabolism)

1．

肝首過效應(yīng)藥物－腸道吸收－肝門靜脈－肝血竇－肝靜脈－體循環(huán)首過效應(yīng)取決于肝對(duì)藥物的清除率。取決于QL/CLint的比值。當(dāng)QL<CLint，在曲線II部分的末端，肝實(shí)際清除率CLH=CLint當(dāng)QL<CLint，在曲線I部分，肝血流量明顯改變實(shí)際清除率。

第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化PORTALVEIN第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化2.腸粘膜首過效應(yīng)3.

肺首過效應(yīng)第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化四、環(huán)形過程

(cycleprocess)1.唾液分泌藥物

2.胃液分泌

3.肝腸循環(huán)

第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化藥物(po)iv,im腸吸收肝體循環(huán)部分排出從膽汁中第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化

肝腸循環(huán)第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化首過效應(yīng)的藥動(dòng)學(xué)模型K12K21隔室1（中央室）隔室2（肝－門脈）K10K20iv/impo/ipK21>>K20,藥物幾乎全部進(jìn)入血循環(huán)，無(wú)首過效應(yīng)；K20>>K21,藥物幾乎全部由肝內(nèi)萃取而消除，生物利用度為0；K21≈K20,藥物生物利用度在100％與0之間。

第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化五、藥酶誘導(dǎo)

(Enzymeinduction)藥酶誘導(dǎo)劑類誘導(dǎo)p-450細(xì)胞色素酶系巴比妥類p-450b(p450IIA)多環(huán)類p-448(p450I)甾體類p-450p第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化藥酶誘導(dǎo)效應(yīng)的意義：

1．加速藥物代謝，降低藥效巴比妥類2．使某些藥物轉(zhuǎn)化為毒性產(chǎn)物

a：芳香烴羥化酶的誘導(dǎo)（AHH）一些物質(zhì)在AHH作用下，轉(zhuǎn)為具有致癌性。

b:形成不穩(wěn)定的環(huán)氧化物，增加毒性3．疾病治療黃旦病人新生兒高膽紅素血癥氯霉素引起的灰嬰綜合癥

第4章藥物處置及轉(zhuǎn)化六、藥酶抑制

(Enzymeinhibition)