局部晚期食管癌免疫聯(lián)合治療進(jìn)展

局部晚期食管癌免疫治療進(jìn)展ExpirationDate：2021/05/31本資料由本人獨(dú)立制作，內(nèi)容僅代表個(gè)人學(xué)術(shù)觀點(diǎn)。本資料的內(nèi)容僅作為科學(xué)信息參考，并僅用于醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士間的學(xué)術(shù)交流之目的，請勿轉(zhuǎn)發(fā)或用于任何其他用途。本資料可能會(huì)出現(xiàn)某些藥品信息，但該藥品/適應(yīng)癥可能尚未獲得國家藥品監(jiān)督管理局的注冊批準(zhǔn)。醫(yī)療衛(wèi)生專業(yè)人士作出的任何與治療有關(guān)的決定應(yīng)根據(jù)患者的具體情況并應(yīng)參照國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥品說明書。對于本資料可能提到的相關(guān)診斷、治療方法，請遵守國家衛(wèi)生和健康委員會(huì)以及相關(guān)政府部門批準(zhǔn)使用的指南或規(guī)定。主要內(nèi)容1局部晚期食管癌概述及治療現(xiàn)狀2局部晚期食管癌免疫治療策略初探3局部晚期食管癌免疫治療的挑戰(zhàn)DisEsophagus.2016,29(7):707-714.食管癌患者大多數(shù)是局部晚期食管癌是我國的第四大致死腫瘤局部晚期食管癌(locallyadvancedesophagealcarcinoma)是食管腫瘤局部已侵犯食管外膜(T3)或已侵及鄰近器官(T4),又或是已有局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N+），且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。國際食管癌協(xié)作組（WECC）結(jié)果顯示，食管癌患者大多數(shù)是局部晚期食管癌食管癌患者的治療決策主要是由臨床癌癥分期信息決定的類別鱗癌(n=8,156)No.(%)腺癌(n=13,814)No.(%)cTcT019(0.3)160(1.5)?cTis67(1.1)214(2)?cT1556(8.9)1,469(14)?cT21,327(21)2,346(22)?cT33,297(53)6,094(57)?cT4a1,000(16)385(3.6)?cTX1,8903,146cN?cN02,522(40)5,009(47)?cN+3,785(60)5,725(53)??cN11,520(79)?256(73)??cN2371(19)?82(23)??cN345(2.3)?15(4.2)?cNX1,8493,080cM?cM07,850(96)12,981(94)?cM1306(3.8)833(6.0)★2012年，邀請了79個(gè)機(jī)構(gòu)參加六大陸全球食管癌合作組織（WECC），在22123例臨床分期患者中，有8156例患有鱗狀細(xì)胞癌，13814例腺癌，分析臨床食管癌類別如下

中國CSCO食管癌診療指南（2020）放射在局晚期食管癌的治療中發(fā)揮巨大作用可切除局晚期食管癌的治療策略不可切除局晚期食管癌的治療策略方案：紫杉醇+卡鉑+放療（41.4Gy/23次）SCC:23%;AC:75%R0：92%VS69%pCRrate:29%mOS：81.6mvs21.1m（ESCC）方案：長春瑞濱+順鉑+放療（40.0Gy/20次）SCC:100%R0：98.4%VS91.2%pCRrate:43.2%mOS：100.1mvs66.5mNEnglJMed2012;366:2074-2084；JClinOncol.

2018Sep20;36(27):2796-2803CROSSTrial5010TrialCROSS研究及5010研究：奠定新輔助同步放化療在可切除局部晚期食管癌中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位JAMA.1999;281(17):1623-1627

RTOG85-01研究：奠定根治性同步放化療在不可切除局部晚期食管癌中的標(biāo)準(zhǔn)治療地位關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)胸段食管鱗癌/腺癌無縱隔和鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移氟尿嘧啶：1000mg/m2d1-4順鉑:75mg/m2d1同步放療:5000cGy/25次N=134放療6400cGy/32次N=62中位生存時(shí)間14.1月vs.9.3月（P＜0.001）

（鱗癌：12月vs.9.6月，P=0.001）5年總生存率27%vs.0%治療后腫瘤殘留26%vs.37%總復(fù)發(fā)率46%vs.65%結(jié)果表明：相較單純放療，根治性同步放化療可以更好的控制局部病灶和轉(zhuǎn)移灶、改善OS新輔助/根治性同步放化療治療食管癌的現(xiàn)狀新輔助同步放化療/手術(shù)是可手術(shù)局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療；

能夠接受新輔助同步放化療的患者占比有限療效仍有進(jìn)一步提升的空間，有待深入研究毒副反應(yīng)不容忽視根治性同期放化療是不可手術(shù)局部晚期食管癌標(biāo)準(zhǔn)治療，療效不容樂觀，5年OS仍徘徊在20-30%多種放化療方案嘗試均告失敗主要內(nèi)容1局部晚期食管癌概述及治療現(xiàn)狀2局部晚期食管癌免疫治療策略初探3局部晚期食管癌免疫治療的挑戰(zhàn)Aging(AlbanyNY).2015,7(3):144–145.FrontOncol2014;4(325):1-15CaCancerJClin,2017,67:65-85放療改善T細(xì)胞抑制狀態(tài)免疫治療改善放療引起的免疫耐受放療產(chǎn)生腫瘤表位抗原免疫原性反應(yīng)細(xì)胞死亡增強(qiáng)腫瘤抗原遞呈放療中和了免疫微環(huán)境的免疫抑制因素T細(xì)胞活化促進(jìn)CTLA-4表達(dá)T細(xì)胞活化上調(diào)PD1免疫聯(lián)合放療：可增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞腫瘤殺傷作用及放療遠(yuǎn)隔效應(yīng)CancerCell28,December14,2015免疫治療可以用來抵消某些化療方案的免疫抑制作用。例如，博萊霉素除了有助于激活CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞依賴的免疫應(yīng)答外，還刺激了轉(zhuǎn)化生長因子b1（TGFb1）依賴的免疫抑制性CD4+CD25+FOXP3+調(diào)節(jié)性T（TREG）細(xì)胞的擴(kuò)增，而TGFb1中和抗體可以避免這種擴(kuò)增。選擇合適的免疫治療措施可以提高化療的免疫刺激作用。例如，吉西他濱本身會(huì)消耗腫瘤內(nèi)Treg細(xì)胞，細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4（CTLA-4）阻斷抗體可用于增強(qiáng)吉西他濱的免疫刺激作用。免疫聯(lián)合化療：具有協(xié)同作用免疫治療在局部晚期食管癌中探索性研究PERFECT研究（II期）NivoIB期研究PALACE-1研究Checkmate-577PROCEED研究Pembro的Ⅱ期研究Avelumab的Ⅰ/Ⅱ期研究Toripalimab單臂研究Camrelizumab的Ⅱ期研究SKYSCRAPER-07研究Durva的Ⅱ期研究TENERGY研究Keynote-975（III期）Camrelizumab的III期Rational-311研究術(shù)前IO術(shù)后IO術(shù)前+術(shù)后IO同步CRT+IOCRT后鞏固IO可切除局部晚期食管癌不可切除局部晚期食管癌新輔助治療手術(shù)輔助治療新輔助化療新輔助放療新輔助放化療免疫治療(IO)可切除局部晚期食管癌免疫治療探索——術(shù)前新輔助治療Atezolizumab食管癌適應(yīng)癥尚未在中國大陸獲批2019ASCO,NCT03087864主要終點(diǎn)：完成Atezolizumab治療的患者百分比次要終點(diǎn)：安全性，CRT完成百分比，術(shù)后并發(fā)癥，

pCR，R0切除率，PFS和OS結(jié)果：至2017年7月共入組40例，截止至報(bào)道時(shí)39例完成治療，30例接受了手術(shù)，4例計(jì)劃手術(shù)；10例患者發(fā)生進(jìn)展（5例術(shù)前進(jìn)展，5例術(shù)后進(jìn)展），6例患者死亡（5例由于疾病進(jìn)展，1例由于肺栓塞)由于隨訪時(shí)間有限，中位OS和PFS均未達(dá)到；研究結(jié)果證明該方案有可行性，且局部療效良好，有關(guān)biomarker研究正在進(jìn)行PERFECT研究（荷蘭）:Atezolizumab聯(lián)合新輔助放化療治療可切除食管腺癌的II期研究術(shù)前新輔助放化療+IO2019ASCOGINivolumab術(shù)前新輔助具有有限的副作用，沒有導(dǎo)致手術(shù)延遲或增加手術(shù)并發(fā)癥/死亡率，pCR40%主要終點(diǎn)次要終點(diǎn)Nivolumab術(shù)前輔助治療具有可接受的毒性且與手術(shù)延遲無關(guān)pCR為4/10(40%)毒性包括類固醇反應(yīng)性3級皮炎(1/16)，3級肝炎(1/16)有10例腺癌患者已行了食管癌根治術(shù)腫瘤床T細(xì)胞受體序列和外周血T細(xì)胞序列顯示腫瘤相關(guān)T細(xì)胞的高外周表達(dá)Nivolumab食管癌適應(yīng)癥尚未在中國大陸獲批同步放化療化療

卡鉑AUC2，紫杉醇50mg/m2

放療41.4Gy，23次fx，1.8Gy/天Nivolumab240mgQ2W

1、3、5周，3周期關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)AJCC7版分期II/III期食道癌ECOGPS0或1計(jì)劃進(jìn)行手術(shù)切除N=16切除術(shù)（最后一次Nivolumab后6-8周）Nivolumab240mgQ2W2周期NCT03044613:Nivolumab聯(lián)合同步放化療新輔助治療II/III期食管/胃食管交界處癌的IB研究術(shù)前新輔助放化療+IO主要終點(diǎn)：安全性和可行性次要終點(diǎn)：pCR；OS；TCR克隆型的動(dòng)態(tài)變化化療卡鉑（AUC=2）+白蛋白紫杉醇（50mg/m2）1關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：食管鱗癌ECOG：0-1AJCC8thII-IVA期Pembrolizumab2mg/kg放療41.4Gy/1.8Gy*23f1228152229手術(shù)4-6周內(nèi)HechengLi.AATS2020.OralPresentationPALACE-1研究：新輔助Pembrolizumab+同步放化療在局部進(jìn)展期食管鱗癌患者的IB期單臂臨床研究（NCT03792347）術(shù)前新輔助放化療+IO2019年1月份啟動(dòng)入組，共入組了20例患者19例（95%）患者完成術(shù)前所有新輔助治療方案18例（90%）患者接受了手術(shù)研究終點(diǎn)：安全性和可行性研究設(shè)計(jì)Pembrolizumab食管癌僅二線適應(yīng)癥在中國大陸獲批特征例數(shù)（%）年齡，歲平均62區(qū)間42-66性別男19（95）女1（5）ECOG評分03（15）117（85）BMI，kg/m2平均23.2區(qū)間15.31-29.06腫瘤位置上段5（25）中段11（55）下段4（20）臨床T分期cT316（80）cT4a4（20）臨床N分期cN02（10）cN15（25）cN210（50）cN33（15）臨床分期II2（10）III13（65）IVA5（25）不良反應(yīng)：3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為65%白細(xì)胞減少（10%）中性粒細(xì)胞減少（5%）淋巴細(xì)胞減少（60%）食管出血（5%）療效：完成手術(shù)的18例患者中，病理完全緩解率（pCR）為55.6%（10/18）探索性分析：pCR患者有更顯著的腫瘤CD8+淋巴細(xì)胞浸潤HechengLi.AATS2020.OralPresentation研究結(jié)果術(shù)前新輔助放化療+IOPALACE-2（NCT04435197）II期多中心研究啟動(dòng)計(jì)劃入組143例Pembrolizumab食管癌僅二線適應(yīng)癥在中國大陸獲批新輔助治療手術(shù)輔助化療輔助放療輔助放化療輔助治療免疫治療(IO)切除局部晚期食管癌的治療——術(shù)后輔助治療術(shù)后病理檢查為pN0的患者，也有約40%的患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Nivolumab食管癌適應(yīng)癥尚未在中國大陸獲批安慰劑Q2W×16

周期隨后Q4W主要入排標(biāo)準(zhǔn)II/III

期EC/GEJC腺癌或鱗癌新輔助CRT+手術(shù)切除（R0，在隨機(jī)分組前4-16周內(nèi)進(jìn)行）存在殘留病理≥ypT1或≥

ypN1ECOGPS

0–1主要終點(diǎn):DFSe次要終點(diǎn):OS1,2,and3

年OS率R2:1納武利尤單抗240mgQ2W×16周期

隨后480mg

Q4WN=

794n=

532n=

262分層因素病理學(xué)(鱗癌vs腺癌)病理性淋巴結(jié)狀態(tài)(≥ypN1vs

ypN0)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)水平(≥1%vs<1%c)總治療時(shí)間最長達(dá)1

年dKellyRJ,etal.2020ESMO.OralLBA9.CheckMate-577研究:新輔助放化療后Nivolumab輔助治療食管或胃食管交界處癌術(shù)后輔助IO全球、III期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究中位隨訪時(shí)間24.4個(gè)月(范圍,

6.2–44.9)g地理區(qū)域:歐洲(38%),美國和加拿大(32%),亞州

(13%),世界其他地區(qū)

(16%)納武利尤單抗(N=532)安慰劑(N=262)中位年齡(范圍)，歲62.0(26-82)61.0(26-86)男，%8485種族a，%白種人亞洲人81168213ECOGPS，%0158426040初始診斷時(shí)的疾病分期，%IIIII34663862腫瘤部位ECGEJC60405941組織學(xué)，%鱗狀細(xì)胞癌腺癌29712971病理淋巴結(jié)狀態(tài)≥ypN1，%5758腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)b，%≥1%<1%不確定/不可評估177013157510a其它種族沒有顯示；b通過PD-L1IHC28-8pharmDxassay(Dako)檢測手術(shù)標(biāo)本腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)KellyRJ,etal.2020ESMO.OralLBA9.Nivolumab食管癌適應(yīng)癥尚未在中國大陸獲批基線特征a根據(jù)研究者評估；b

納武利尤單抗組的6個(gè)月DFS率為72％(95％CI，68-76)，安慰劑組為63％(95％CI，57-69)；c

在預(yù)先指定的中期分析中，P值具有統(tǒng)計(jì)意義的臨界值要求小于0.036KellyRJ,etal.2020ESMO.OralLBA9.Nivolumab食管癌適應(yīng)癥尚未在中國大陸獲批無病生存期（DFS）與安慰劑相比，納武利尤單抗治療的DFS更優(yōu)復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31％，中位DFS增加一倍在預(yù)先設(shè)定的亞組中與安慰劑相比納武利尤單抗組的DFS更佳IO聯(lián)合新輔助放化療/化療新輔助治療手術(shù)輔助治療IO輔助治療可切除局部晚期食管癌的治療——圍手術(shù)期治療研究方案食管胃交界區(qū)癌，先PEMBRO每3周方案誘導(dǎo)1周期，之后45Gy/25fx+PTX+CBP周方案+同步PEMBRO200mg每3周方案，PET/CT再分期后手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)PEMBRO鞏固治療3周期入組病人17例，僅10例接受手術(shù)切除，其余7例因毒副反應(yīng)無法手術(shù)pCR率10例接受手術(shù)切除者pCR=50%,ITT的pCR=29.4%

（CROSS食管腺癌pCR23%）毒副反應(yīng)7例（41.2%）G3以上副反應(yīng)，其中3例G3肺炎，1例G3結(jié)腸炎，3例G3皮疹PaltaM.ASTRO.OralPresentationPembrolizumab食管癌僅二線適應(yīng)癥在中國大陸獲批PROCEED研究：Pembrolizumab+新輔助放化療及術(shù)后輔助治療食管癌、胃食管癌交界區(qū)癌及胃癌的II期研究圍手術(shù)期——IOPembrolizumab

200

mg

q3wx3cycle放療（45Gy，25次fx）卡鉑AUC2，紫杉醇50mg/m2

1

8

15

22

29

↑↑↑↑↑↑.↑切除術(shù)術(shù)后Pembrolizumab每3周給藥一次x3cycle主要終點(diǎn)：pCR次要終點(diǎn)：安全性關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：進(jìn)展期食管癌、胃食管結(jié)合部癌、胃癌，且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移ESCOG

PS：0-2計(jì)劃行同步放化療Pembrolizumab

200

mg

q3w放療（41.4Gy，21次fx）卡鉑AUC2，紫杉醇50mg/m2

關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：食管鱗癌ESCOG

PS：0-1T1N1-2或T2-4aN0-2（AJCC

7

TNM）1

8

15

22

29

↑↑↑↑↑↑.↑切除術(shù)術(shù)后Pembrolizumab每3周給藥一次在總共28名入組患者（中位年齡60歲）中，有26名患者接受了食管切除術(shù)腫瘤評分，n（%）原發(fā)腫瘤原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)0-無癌細(xì)胞ypT0：46.1%ypT0N0：6（23.1%）1-單個(gè)細(xì)胞或小群癌細(xì)胞4（15.4%）10（38.5%）2-殘留的癌細(xì)胞因纖維化而無法生長10（38.5%）10（38.5%）3-沒有治療效果或療效微小002019ASCO：4027中位隨訪時(shí)間為11.7個(gè)月，未達(dá)到中位OS，

6個(gè)月和12個(gè)月OS分別為89.3%和82.1%與非pCR組（n=14）相比，pCR組（n=12）的DFS在趨勢上更好（HR=0.33，p=0.1）新輔助治療和輔助治療期的最常見治療相關(guān)不良事件分別是中性粒細(xì)胞減少（50%）和肝酶升高（57.7%）Pembrolizumab食管癌僅二線適應(yīng)癥在中國大陸獲批主要終點(diǎn)：pCR次要終點(diǎn)：OS、DFS、安全性術(shù)前新輔助放化療與Pembrolizumab治療局部晚期食管鱗癌的II期臨床試驗(yàn)（韓國）圍手術(shù)期——IO

I/II期臨床試驗(yàn)（2個(gè)階段）：第1階段：試驗(yàn)的導(dǎo)入期安全性階段

(N=6)；第2階段：2

期擴(kuò)展隊(duì)列

(N=18)目的終點(diǎn)相關(guān)研究第1部分安全性評價(jià)安全性和耐受性研究腫瘤微環(huán)境、免疫生物標(biāo)志物、TIL和多功能蛋白聚糖蛋白水解第2部分獲得早期療效數(shù)據(jù)，進(jìn)一步進(jìn)行安全性評價(jià)1：病理CR率2：DFS、手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率、R0切除率、安全性和耐受性導(dǎo)入期內(nèi)無DLT（DoseLimitedToxicity）沒有非預(yù)期手術(shù)并發(fā)癥截至數(shù)據(jù)截止日期，6/7例受試者完成了所有計(jì)劃的術(shù)前治療所有受試者至少發(fā)生1起TRAE沒有觀察到3級免疫相關(guān)AE1名患者出現(xiàn)了免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退癥（2級）2019

ASCOAvelumab食管癌適應(yīng)癥尚未在中國大陸獲批關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：可切除的II/III期E/GEJ癌無既往治療導(dǎo)入期N=6擴(kuò)大期N=18切除術(shù)卡鉑AUC2,紫杉醇50mg/㎡放療（41.4Gy，23次fx，1.8Gy/天）4.5周Avelumab10mg/kgAvelumab10mg/kgQ14Dx6第80-100天＜12周天18152229天294357新輔助放化療（CRT）聯(lián)合Avelumab治療可切除性食管癌和胃食管交界癌的研究圍手術(shù)期——IOToripalimab食管癌適應(yīng)癥尚未在中國大陸獲批PET-CT4周內(nèi)分期和病理退縮評估關(guān)鍵納入標(biāo)準(zhǔn)總樣本量（n=24）年齡：18-75歲病理學(xué)診斷為ESCC既往未接受可切除ESCC的系統(tǒng)治療TMN分期：I-IIIECOGPS：0-1吞咽困難評分≤2主要終點(diǎn)主要病理緩解(MPR)次要終點(diǎn)病理完全緩解(pCR)總緩解率(ORR)疾病控制率(DCR)無進(jìn)展生存期(PFS)總生存期(OS)Stooler吞咽困難評分改善手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率安全性手術(shù)相同方案治療2周期Toripalimab(240mg,Q3W)單藥治療6個(gè)月Toripalimab(240mg,

IV,

D3,

Q3W)+Nab-P(260mg/m2,

IV,

D1,

Q3W)+S-1(40/60mg,PO,bid,D1-14,Q3W)2周期新輔助治療輔助治療活檢標(biāo)本血液樣品動(dòng)態(tài)監(jiān)測手術(shù)獲取的原發(fā)性腫瘤/淋巴結(jié)樣品截至2020年4月24日(首次期中分析)，共有24例患者入組，其中18例接受手術(shù)切除，4例仍在等待手術(shù)，2例無法進(jìn)行手術(shù)新輔助治療后12例(70.6％)患者的吞咽困難癥狀得到改善，實(shí)現(xiàn)顯著緩解(P<0.05)新輔助治療后的臨床緩解率CR0(0%)PR19(79.17%)SD5(20.83%)新輔助治療后的病理緩解率N(%)MPR9(50%)PCR3(16.67%)腫瘤病理縮小≥50％11(61.11%)影像學(xué)評估(n=24)病理緩解(n=18)AbstractNo1058P.ESMO2020.Toripalimab聯(lián)合nab-P、S-1新輔助及術(shù)后Toripalimab輔助治療可切除食管鱗癌的單臂、開放、前瞻性研究圍手術(shù)期——IO免疫治療在局部晚期食管癌中探索性研究PERFECT研究NivoIB期研究PALACE-1研究Checkmate-577PROCEED研究Pembro的Ⅱ期研究Avelumab的Ⅰ/Ⅱ期研究Toripalimab單臂研究Camrelizumab的Ⅱ期研究SKYSCRAPER-07研究Durva的Ⅱ期研究TENERGY研究Keynote-975Camrelizumab的III期Rational-311研究術(shù)前IO術(shù)后IO術(shù)前+術(shù)后IO同步CRT+IOCRT后鞏固IO可切除局部晚期食管癌不可切除局部晚期食管癌ShahMA2020AACR入組標(biāo)準(zhǔn)納入食管鱗癌，Siewert1型胃食管結(jié)合部腺癌，食管腺癌患者腫瘤分期cTXN+M0或cT2-T4aNXM0能接受dCRT治療放射學(xué)可評估的疾病ECOGPS0或1腫瘤組織可獲取試驗(yàn)組：帕博利珠單抗(200mgQ3W8Cycle后400mgQ6W5Cycle）+dCRT(RT+FOLFOX/PF)對照組：安慰劑(Q3W8Cycle后Q6W5Cycle）+dCRT(RT+FOLFOX/PF)R(1:1)分層因素PD-L1CPS≥10及＜10放療劑量：50Gyvs60Gy地域/病理（東亞鱗癌vs其他區(qū)域鱗癌及全球腺癌）Pembrolizumab食管癌僅二線適應(yīng)癥在中國大陸獲批n≈300n≈300中國site已啟動(dòng)，計(jì)劃入組120例患者Keynote-975研究：根治性同步放化療聯(lián)合Pembrolizumab對比安慰劑的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗(yàn)根治性放化療+IO主要研究終點(diǎn)：OS、EFS（ITT、ESCC和PD-L1CPS≥10人群）次要研究終點(diǎn)：聯(lián)合治療組的安全性和耐受性研究目的：ESCORT-CRT(NCT04426955)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心III期試驗(yàn)旨在比較卡瑞利珠單抗(SHR-1210)+根治性放化療(dCRT)vs安慰劑+dCRT治療中國局部晚期食管癌患者的療效和安全性關(guān)鍵納入標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃納入患者數(shù)(N=390)18-75歲組織學(xué)確診為食管鱗狀細(xì)胞癌可測量和/或不可測量疾病(RECISTv1.1)ECOG

PS≤1足夠器官功能主要終點(diǎn)：PFS(IRC)次要終點(diǎn)：PFS(研究者評估)OSORRDoRAE試驗(yàn)組：卡瑞利珠單抗+紫杉醇+順鉑+放療對照組：安慰劑+紫杉醇+順鉑+放療隨機(jī)化/ct2/show/NCT04426955Camrelizumab單抗食管癌僅二線適應(yīng)癥在中國大陸獲批ESCORT-CRT：卡瑞利珠單抗聯(lián)合同步放化療治療局部晚期不可切除食管癌根治性放化療+IO關(guān)鍵納入標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃納入患者數(shù)(N=316)18-75歲組織學(xué)確診為局限性ESCC可測量和/或不可測量病灶(RECISTv1.1)ECOG體力狀態(tài)評分≤1良好的器官功能替雷利珠單抗+同步放化療替雷利珠單抗：200mgIVQ3W紫杉醇：135mg/m2IV周期第1天*順鉑：25mg/m2IV周期第1-3天*放療：總劑量為50.4Gy，28次安慰劑+同步放化療安慰劑：200mgIVQ3W紫杉醇：135mg/m2IV周期第1天*順鉑：25mg/m2IV周期第1-3天*放療：總劑量為50.4Gy，28次主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：ORRDOROSEORTCQLQ-C30指數(shù)自基線變化EORTCQLQ-OES18指數(shù)自基線變化TEAE的發(fā)生率和級別隨機(jī)化注：*3周為一個(gè)周期，共2個(gè)周期；PFS，無進(jìn)展生存期；ORR，整體緩解率；DOR，緩解持續(xù)時(shí)間；OS，總生存期；EORTCQLQ-C30歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量核心30問卷調(diào)查EORTCQLQ-OES18；歐洲癌癥研究與治療組織食管癌患者補(bǔ)充量表；IV，靜脈注射；Q3W，3周一次；TEAE，治療中出現(xiàn)的不良事件/ct2/show/NCT03957590Tislelizumab尚未在中國大陸獲批食管癌適應(yīng)癥RATIONALE311：替雷利珠單抗聯(lián)合同步放化療治療局部晚期不可切除ESCC的III期臨床研究根治性放化療+IO研究目的：RATIONALE311(NCT03957590)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期研究旨在評估替雷利珠單抗(BGB-A317)+同步放化療vs安慰劑+同步放化療在局晚期食管鱗狀細(xì)胞癌(ESCC)中的療效和安全性/ct2/show/NCT03817658?term=NCT03817658&draw=2&rank=1終點(diǎn)主要終點(diǎn)次要終點(diǎn)PFS、OSORR、DOR、HRQoL、AEs安慰劑

200mg

Q4W直到12個(gè)月或疾病進(jìn)展

SHR-1210200mg

Q4W直到12個(gè)月或疾病進(jìn)展放療（45-50Gy，1.8-2

Gy/d，5d/周順鉑：25-30mg/m2d1；卡培他濱：800mg/m2，d1-5，qw關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)：局部晚期不可切除的食管鱗癌ECOG:0~1T1bN+M0,T2N0-2M0器官功能正常預(yù)期生存期≥12周D1

8

15

22

29

↑↑↑↑↑順鉑:60-75mg/m2

d1卡培他濱:1000mg/m2,bidd1-14,q3w鞏固治療36

57↑↑Camrelizumab食管癌適應(yīng)癥在中國大陸僅適用于晚期二線NCT03817658研究：Camrelizumab對比安慰劑在局部晚期ESCC根治性放化療后聯(lián)合化療作為鞏固治療的II期研究根治性放化療+IO鞏固多中心、隨機(jī)、對照研究，預(yù)計(jì)入組725例患者研究目的：SKYSCRAPER-07(NCT04543617)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照III期研究，旨在評估Tiragolumab(抗-TIGIT抗體)聯(lián)合阿替利珠單抗vs安慰劑在不可切除局晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者中的療效和安全性關(guān)鍵納入標(biāo)準(zhǔn)計(jì)劃納入患者數(shù)(N=750)ECOGPS0或1組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為食管鱗狀細(xì)胞癌不可切除的局部晚期疾病已完成食管癌指南確定的同步放化療方案*阿替利珠單抗+Tiragolumab

(A組)阿替利珠單抗：1200mgIVQ3W周期第1天Tiragolumab：600mgIVQ3W周期第1天*安慰劑?+安慰劑?

(C組)安慰劑：1200mgIVQ3W周期第1天安慰劑：600mgIVQ3W周期第1天主要終點(diǎn)：研究者評估的PFS(A組vsC組)OS(A組vsC組)OS(B組vsC組)次要終點(diǎn)：研究者評估的PFS(B組vsC組)研究者評估的PFS(A組vsB組)OS(A組vsB組)IRF評估的PFS研究者評估的確認(rèn)的ORRIRF評估的確認(rèn)的ORR研究者評估的DORIRF評估的DOR生理機(jī)能、角色功能、QoL出現(xiàn)有臨床意義改變的患者百分比(EORTCQLQ-C30)隨機(jī)化1:1:1*阿替利珠單抗+安慰劑?

(B組)阿替利珠單抗：1200mgIVQ3W周期第1天安慰劑：600mgIVQ3W周期第1天/ct2/show/NCT04543617注：*21天為一個(gè)周期；?與Tiragolumab匹配的安慰劑；?與阿替利珠單抗匹配的安慰劑。ECOGPS，東部腫瘤協(xié)作組體力狀態(tài)評分；IV，靜脈注射；Q3W一周3次；PFS，無進(jìn)展生存期；OS，總生存期；IRF，獨(dú)立審查機(jī)構(gòu)；ORR，客觀緩解率；DOR，緩解持續(xù)時(shí)間；QoL，生活質(zhì)量；EORTCQLQ-C30，歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量核心30問卷調(diào)查Atezolizumab尚未在中國大陸獲批食管癌適應(yīng)癥SKYSCRAPER-07：阿替利珠單抗±Tiragolumab治療不可切除局部晚期ESCC的III期研究根治性放化療+IO鞏固關(guān)鍵入組標(biāo)準(zhǔn)局部晚期不可切除的食管或食管胃交界處(SiewertI或II)鱗癌預(yù)期壽命超過3個(gè)月ECOG0-1根治性放療（60Gy）+化療（鉑類化療）（持續(xù)性疾病，無進(jìn)行性疾?。?500mgofDurvalumabQ4W直到12個(gè)月或疾病進(jìn)展

/ct2/show/NCT04054518?term=NCT04054518&draw=1&rank=1終點(diǎn)主要終點(diǎn)次要終點(diǎn)其他探索指標(biāo)6個(gè)月PFSOS、局部進(jìn)展的發(fā)生率遠(yuǎn)距離進(jìn)展發(fā)生率、ORR和安全性根據(jù)免疫相關(guān)標(biāo)記物（PD-1，PD-L1，CTLA-4，CD3，CD4，CD8，CD45RO等等）6個(gè)月后無進(jìn)展的受試者百分比Durvalumab食管癌適應(yīng)癥尚未在中國獲批NCT04054518研究：放化療后使用Durvalumab維持治療局部晚期不可切除的食管鱗狀細(xì)胞癌的II期研究根治性放化療+IO鞏固TENERGY研究僅入組鱗癌患者相信研究結(jié)果對于未來食管鱗癌的治療也會(huì)提供一些新的思路終點(diǎn)主要終點(diǎn)次要終點(diǎn)CROS、PFS、ORR和安全性局部晚期不可切除的食管鱗癌ECOG

PS：0-1無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移預(yù)計(jì)壽命超過3個(gè)月根治性放療(60Gy

30次fx)化療(順鉑70mg/m2

d1+5-FU700mg/m2d1–4)EGD·CTEGD·CTEGD·CT登記1周3周5周7周45周47周49周nAtezolizumab食管癌適應(yīng)癥尚未在中國大陸獲批2019ASCO/ct2/show/NCT04054518?term=NCT04054518&draw=1&rank=1TENERGY研究：根治性放化療后使用Atezolizumab維持治療不可切除局部晚期食管鱗癌的II期臨床研究根治性放化療+IO鞏固1200mgofAtezolizumabQ3W直到12個(gè)月或疾病進(jìn)展

主要內(nèi)容1局部晚期食管癌概述及治療現(xiàn)狀2局部晚期食管癌免疫治療策略初探3局部晚期食管癌免疫治療的挑戰(zhàn)盡管前景可期，但放療與免疫治療聯(lián)合仍面臨多重挑戰(zhàn)優(yōu)化治療時(shí)機(jī):同時(shí)、序貫（孰先孰后）放療的最佳劑量:常規(guī)分割、低分割放療部位選擇降低放療對循環(huán)淋巴細(xì)胞和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的毒性生物標(biāo)志物選擇FrontPharmacol.

2018Mar5;9:185.doi:10.3389/fphar.2018.00185.一、最佳聯(lián)合治療時(shí)機(jī)？放療與免疫治療聯(lián)合面臨的挑戰(zhàn)最佳聯(lián)合治療時(shí)機(jī)？放療與免疫檢查點(diǎn)抑制抗體聯(lián)合應(yīng)用示意圖免疫檢查點(diǎn)抑制的最佳時(shí)機(jī)出現(xiàn)在放射治療的早期。臨床前模型顯示，CTLA-4抑制劑在照射前幾天使用可能更有效。并在小鼠模型中明確了最佳照射劑量。紅色的梯度表示癌癥特異性臨床環(huán)境的可變性。初步的臨床研究報(bào)告了照射多個(gè)部位可改善預(yù)后Cancers(Basel).2019Dec29;12(1).pii:E79.doi:10.3390/cancers12010079有專家認(rèn)為：在放療早期啟動(dòng)免疫治療可能是放療與免疫治療聯(lián)合的最佳時(shí)機(jī)最佳聯(lián)合治療時(shí)機(jī)？FrontOncol.

2018Dec13;8:612.

一旦PD-1單抗進(jìn)入體內(nèi)，耗竭性T細(xì)胞檢測到Ki-67濃度增高而開始增殖，功能性激活，并由次級淋巴器官轉(zhuǎn)運(yùn)至腫瘤，此時(shí)進(jìn)行放療可能對抗腫瘤作用產(chǎn)生負(fù)面影響，因?yàn)榉暖熆赡苷T導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。在抗PD-1治療前進(jìn)行放療，可更少誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡。放療后T細(xì)胞浸潤介導(dǎo)新抗原釋放，帶來更好的抗腫瘤反應(yīng)。但也有專家認(rèn)為：在放療后啟動(dòng)抗PD-1治療可能獲益更多最佳聯(lián)合治療時(shí)機(jī)？CancerRes.2014Oct1;74(19):5458-68.無治療5x2Gy放療5x2Gy放療完成后第7天起始抗PD-L1治療5x2Gy放療第1天起始抗PD-L1治療5x2Gy放療第5天起始抗PD-L1治療在CT26腫瘤模型（結(jié)腸癌）小鼠中評價(jià)3種不同的聯(lián)合策略：在分割放療（5x2Gy）的第1天、第5天或放療結(jié)束后7天給予抗PD-L1治療。結(jié)腸癌模型試驗(yàn)：抗PD-L1治療與放療同步進(jìn)行可帶來最佳抗腫瘤作用研究使用了CT26細(xì)胞(結(jié)腸癌)、4434細(xì)胞（黑色素瘤）、4T1細(xì)胞（三陰性乳腺癌）。將上述細(xì)胞注射至小鼠皮下建立腫瘤模型。在注射后7-10天進(jìn)行放射照射。在分割放療周期的第一天給予抗PD-1、抗PD-L1或同型對照單抗治療(10mg/kg腹腔注射，q3w，至3周）。測定腫瘤體積作為主要療效終點(diǎn)。最佳聯(lián)合治療時(shí)機(jī)？9個(gè)月19個(gè)月與非同步治療患者相比，放療同步免疫治療更顯著縮小腫瘤體積。與非同步治療患者相比，放療同步免疫治療呈現(xiàn)出延長患者生存的趨勢（p=0.691）。Cancer.2016Oct;122(19):3051-8.一項(xiàng)研究在2007年至2015年之間，在單個(gè)中心對75例的黑素瘤患者566個(gè)腦轉(zhuǎn)移進(jìn)行了SRS（立體定向放療）和免疫檢查點(diǎn)治療。如果在開始免疫治療的4周內(nèi)進(jìn)行SRS，則認(rèn)為是同步治療，研究旨在明確免疫檢查點(diǎn)療法的時(shí)機(jī)和種類對黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移瘤（BrMets）對SRS療效的影響。結(jié)果顯示：與分開治療超過4周相比，在SRS的4周內(nèi)給予免疫治療可改善黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移病灶反應(yīng)?？筆D-1療法也比SRS后抗CTLA-4產(chǎn)生更大的病灶反應(yīng)。黑色素瘤臨床研究：放療與免疫治療同步較非同步治療更有效抗腫瘤，更多生存獲益最佳聯(lián)合治療時(shí)機(jī)？PLoSOne.2016Jun9;11(6):e0157164.在放療前7天接受抗CTLA4治療的荷瘤小鼠清除了腫瘤抗ox40激動(dòng)劑抗體的最佳給藥時(shí)間為放療后的第一天，此時(shí)抗原遞呈增加一項(xiàng)動(dòng)物試驗(yàn)，對使用20Gy的劑量對荷瘤小鼠進(jìn)行照射，并聯(lián)合抗CTLA4抗體或抗OX40激動(dòng)劑抗體治療。免疫治療是在輻射前后的某個(gè)時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行的。結(jié)果顯示：不同免疫治療的最佳時(shí)機(jī)各不相同。在放療前給予抗CTLA4最為有效，部分歸因于調(diào)節(jié)性T細(xì)胞耗竭。而在放射后抗原提呈增加期間即放療后1天使用抗OX40激動(dòng)劑抗體療效最佳的。也有研究顯示：放療與免疫治療聯(lián)合最佳時(shí)機(jī)，可能因腫瘤類型和免疫治療不同而不同最佳聯(lián)合治療時(shí)機(jī)？食管癌中探索放療聯(lián)合免疫治療不同時(shí)機(jī)的臨床研究類型研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果IIPERFECT研究新輔助CRT+Atezolizumab（1200mgIV，每周3次，5周期）→SpCR39%INCT03044613Nivolumab（240mgQ2W2周期）→Nivolumab（240mgQ2W3周期）聯(lián)合CRT→SpCR40%IPALACE-1CRT+Pembro→SpCR55.6%IIDurvalumab的II期研究新輔助CRT→S→

Durvalumab（1500mgQ4W）RFS為79.2%IIPembrolizumab的II期研究CRT同步Pembrolizumab（q3w，200mg）→S→Pembrolizumab（q3w200mg）pCR46.1%6個(gè)月和12個(gè)月OS分別為89.3%和82.1%IIbAvelumab的IIb期研究CRT→Avelumab（10mg/kg）→S→Avelumab

（10mg/kgQ14Dx6）pCR為43%Ib/IIDurvalumab的Ib/II期研究Durvalumab

（1500mg4周）→CRT→S→Durvalumab（1500mg每4周一次x6）IFN-γ1，緩解的患者中治療后GzB+CD38+共表達(dá)CD8+T細(xì)胞增加IITENERGY根治性放化療→Atezolizumab

（1200mgQ3W）-IINCT04054518根治性放化療→Durvalumab（1500mgQ4W）-IINCT03817658根治性放化療→SHR-1210

（200mgQ4W）-最佳聯(lián)合治療時(shí)機(jī)？二、放療最佳劑量應(yīng)為多少？

誘導(dǎo)照射部位免疫反應(yīng)的最佳劑量？誘導(dǎo)遠(yuǎn)隔效應(yīng)的最佳劑量？放療與免疫治療聯(lián)合面臨的挑戰(zhàn)放療最佳劑量？FrontOncol.

2018Dec13;8:612.

多重因素導(dǎo)致宿主體內(nèi)腫瘤的形成。盡管CD8+T細(xì)胞可能存在于腫瘤中，但它們幾乎耗盡，當(dāng)它們重新被激活后，可能無法抑制腫瘤細(xì)胞，也可能由于存在于一種由多種類型的細(xì)胞導(dǎo)致的免疫抑制環(huán)境中。理想劑量的照射可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞炎性死亡，并通過APC成熟激活抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。而高劑量的照射可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，但也可能損傷血管，導(dǎo)致更多的CD8+T細(xì)胞凋亡。此時(shí)放療對局部控制的直接作用可能較好，但對于誘導(dǎo)免疫反應(yīng)和對遠(yuǎn)處腫瘤的控制作用可能不理想。尋找最佳放療的劑量對于誘導(dǎo)免疫效應(yīng)和遠(yuǎn)處腫瘤控制非常重要放療最佳劑量？IntJRadiatOncolBiolPhys.2012Jul15;83(4):1306–1310.結(jié)果顯示：在單次放療后，腫瘤控制、腫瘤特異性IFNγ+脾臟調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)隨輻射劑量增加而增加，且輻射可改變脾臟調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的組成。小鼠的腿部植入了0.8x106個(gè)B16-OVA細(xì)胞，并在10天后接受不同劑量的輻射治療。治療7天后測量腫瘤大小和脾臟反應(yīng)。A：腫瘤大小；數(shù)據(jù)表示為平均直徑，mmB：將脾細(xì)胞與EG7OVA細(xì)胞在體外，并使用ELISPOT測定產(chǎn)IFNγ的細(xì)胞數(shù)；數(shù)據(jù)表示為每105細(xì)胞的平均斑點(diǎn)數(shù)；C：采用流式細(xì)胞術(shù)計(jì)算CD4、CD25、Foxp3染色的脾臟細(xì)胞數(shù)。數(shù)據(jù)為CD4+、CD25+和Foxp3+treg細(xì)胞平均占CD4+脾細(xì)胞的比例*表示與0Gy相比，p＜0.05小鼠黑色素瘤模型：單次放療，腫瘤反應(yīng)性T細(xì)胞數(shù)和腫瘤控制隨劑量增加而增加放療最佳劑量？IntJRadiatOncolBiolPhys.2012Jul15;83(4):1306–1310.對于腫瘤大小為4mm的荷瘤小鼠（B16-OVA細(xì)胞）進(jìn)行分割放療，總劑量為15Gy，間隔6h，隨后休息7天以恢復(fù)A：腫瘤大小；數(shù)據(jù)表示為平均直徑，mmB：使用ELISPOT測定產(chǎn)IFNγ的細(xì)胞數(shù)；數(shù)據(jù)表示為每105細(xì)胞的平均斑點(diǎn)數(shù)；C：采用流式細(xì)胞術(shù)計(jì)算CD4、CD25、Foxp3染色的脾臟細(xì)胞數(shù)。數(shù)據(jù)為CD4+、CD25+和Foxp3+treg細(xì)胞平均占CD4+脾細(xì)胞的比例*表示與0Gy相比，p＜0.05結(jié)果顯示：在分割放療中，中等分割（7.5Gy/分割x2次）方案在維持低Treg數(shù)量的同時(shí)，提供了最佳的腫瘤控制和腫瘤免疫。小鼠黑色素瘤模型：分割放療時(shí)，7.5Gy/分割x2次方案可提供最佳腫瘤控制和腫瘤免疫放療最佳劑量？ClinCancerRes.2009Sep1;15(17):5379-88.Fig.2.TheabscopaleffectisinducedinTSAtumor-bearingmicebyfractionatedradiationincombinationwithantiCTLA-4antibody.A,tumorgrowthdelayofprimaryirradiatedtumors(left)andsecondarynonirradiatedtumor(right)inmicetreatedwithPBS(closedcircles),9H10(opencircles),20Gy1+PBS(closeddiamonds),20Gy1+9H10(opendiamonds),8Gy3+PBS(closedsquares),8Gy3+9H10(opensquares),6Gy5+PBS(closedtriangles),or6Gy5+9H10(opentriangles).9H10wasgivenondays14,17,and20.Data,meanSEoffivemicepergroup.B,tumorweightofprimary(left)andsecondary(right)tumorsatday35.Data,meanSEfromoneoftwoindependentexperimentswithsimilarresults.Thenumberofmicewithcompletetumorregressionoverthetotalnumberofmicepergroupisindicated.在接受9H10聯(lián)合分割放療，而非單劑量放療小鼠中繼發(fā)性腫瘤明顯被抑制(P<

0.01)，兩只接受8Gy三次分割放療的小鼠繼發(fā)性腫瘤完全消退。

(圖B，右側(cè))。一項(xiàng)乳腺癌動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出：放療與抗CTLA-4聯(lián)合時(shí)，僅可在分割放療中觀察到“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”放療最佳劑量？一位65歲男性患者，診斷為食管癌及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。經(jīng)胸行食管癌切除術(shù)及左側(cè)頸，縱隔和腹腔淋巴結(jié)切除術(shù)。截至2016年9月，共進(jìn)行了4個(gè)周期的化療和Pembrolizumab維持治療。觀察到左側(cè)腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，盆腔淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移。隨后患者接受以左側(cè)腹膜后淋巴結(jié)為目標(biāo)的放療，劑量為42Gy，分割為6次。放射治療兩個(gè)月后，正電子發(fā)射斷層掃描顯示所有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移完全消退。放療前，在帕博利珠單抗維持治療期間觀察到多處淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移放療后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移完全消退OncolLett.2018Sep;16(3):3555-3560.病例報(bào)告：免疫治療聯(lián)合分割放療誘導(dǎo)1例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的食管癌患者發(fā)生“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”放療最佳劑量？帕博麗珠單抗治療食管癌在中國大陸僅獲批二線適應(yīng)癥食管癌中探索放療聯(lián)合免疫治療放療劑量的臨床研究類型研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果IIPERFECT研究新輔助化療聯(lián)合放療[腫瘤及淋巴結(jié)區(qū)域的41.4Gy/23f]+Atezolizumab（5個(gè)周期：1200mgIV，每周3次）→手術(shù)pCR39%INCT03044613研究Nivolumab（240mgQ2W2）→Nivolumab（240mgQ2W3周期）聯(lián)合放化療（41.4Gy，23次fx，1.8Gy/天）→手術(shù)pCR40%IIDurvalumab的II期研究根治性放化療→手術(shù)→Durvalumab（1500mgQ4W）RFS為79.2%IIPembrolizumab的II期研究聯(lián)合化放療（44.1Gy分21次完成）+Pembrolizumab（q3w，200mg）→手術(shù)→Pembrolizumab（q3w200mg）pCR46.1%6個(gè)月和12個(gè)月OS分別為89.3%和82.1%IIbAvelumab的IIb期研究同步放化療（41.4Gy，23次fx，1.8Gy/天，4.5周）→Avelumab（10mg/kg）→手術(shù)→Avelumab（10mg/kgQ14Dx6）pCR為43%Ib/IIDurvalumab的Ib/II期研究Durvalumab（1,500mg4周）→放化療（分割劑量1.8Gyx28劑，周一至周五，5?周）→手術(shù)→Durvalumab（1500mg每4周一次x6）IFN-γ增加，T細(xì)胞流式分析顯示，有最大緩解的患者中治療后GzB+CD38+共表達(dá)CD8+T細(xì)胞增加IITENERGY研究根治性放療（60Gy）化療→Atezolizumab（1200mgQ3W）-IINCT04054518研究根治性放療（60Gy）化療→Durvalumab（1500mgQ4W）-IINCT03817658研究同步放化療（1.8-2Gy/d，5d/W，45-50Gy）→SHR-1210（200mgQ4W）-現(xiàn)有研究的放療方案:術(shù)前新輔助放療：40-50.4Gy常規(guī)分割根治性同步放化療：45-60Gy常規(guī)分割一般分割方式1.8-2.0Gy/d放療最佳劑量？三、放療部位如何選擇？放療與免疫治療聯(lián)合面臨的挑戰(zhàn)放療部位選擇？Translationallungcancerresearch,2019,8(1):107.多部位照射可能導(dǎo)致抗原刺激、表現(xiàn)、多樣性的增加，最終不僅對轉(zhuǎn)移病灶，而且對遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移病灶產(chǎn)生更強(qiáng)的免疫應(yīng)答更好地理解腫瘤負(fù)荷、啟動(dòng)免疫系統(tǒng)的RT和免疫治療之間的關(guān)系可能會(huì)降低放療劑量和更廣泛地瞄準(zhǔn)多個(gè)腫瘤部位，而不是完全集中于局部控制一兩個(gè)疾病部位。腫瘤體積、多部位和單部位照射與治療的全身免疫反應(yīng)之間的關(guān)系放療與免疫治療聯(lián)合