冠心病抗栓治療

冠心病抗栓治療前言血栓形成是動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的重要因素抗栓(抗血小板、抗凝)已成為冠心病治療基石針對冠心病抗栓治療的新藥不斷出現(xiàn)并進行了大量循征醫(yī)學研究，抗栓策略轉(zhuǎn)化為日常臨床實踐簡明的抗栓治療指南指導冠心病的血栓防治主要內(nèi)容抗血小板抗凝STEMINSTEACSPCI穩(wěn)定冠心病一級預防抗血小板治療ADP受體拮抗劑GPIIb/IIIa拮抗劑阿司匹林臨床情況推薦一級預防：10年心臟事件風險>10%阿司匹林75-150mg/天，優(yōu)于VitK拮抗劑（VKA）不接受抗栓治療穩(wěn)定型、慢性冠狀動脈疾病每天75－150mg懷疑為STEMI胸痛（除非有禁忌證或已經(jīng)服用）阿司匹林150-300mg嚼服，非腸溶制劑更佳STEMI初診時阿司匹林150－300mg嚼服，無限期治療，每天75－150mg；NSTEACS立即口服阿司匹林（75~300mg），長期口服每日75~150mgNSTEACS或STEMI后，CABG術(shù)前不應停藥，且CABG術(shù)后應盡快（24小時內(nèi)）開始阿司匹林（75-300mg）術(shù)前至少2小時阿司匹林75mg～300mg。小劑量阿司匹林（75mg～100mg）至少應于術(shù)前24小時服藥。PCI阿司匹林阿司匹林服用阿司匹林后出血或有出血危險因素，推薦使用小劑量阿司匹林(≤100mg/d)。不能耐受或禁忌使用阿司匹林的患者，可考慮長期使用氯吡格雷75mg/d替代。藥物相互作用不應同時使用布洛芬非類固醇抗炎藥物不能替代阿司匹林需要合用非類固醇抗炎藥物應選擇環(huán)氧化酶-2（COX-2)抑制劑。阿司匹林正確認識“阿司匹林無效”或“阿司匹林抵抗”估計有5.2%－40％服用阿司匹林患者存在一定程度的耐受性差異，即所謂“阿司匹林抵抗”。抗血小板藥物的抵抗可能廣泛存在，不能因此而放棄抗血小板治療。目前，還不推薦常規(guī)應用實驗室方法測定血小板功能以評價阿司匹林的抗血小板作用。ADP受體拮抗劑藥物劑量負荷量維持量監(jiān)測血小板/白細胞計數(shù)氯吡格雷300-600mg75mg，每天一次否噻氯匹定500mg250mg，每天兩次是臨床情況推薦NSTEACS：不準備早期（5天內(nèi)）PCI或CABG氯吡格雷（負荷劑量300mg），然后75mg/d持續(xù)9~12個月優(yōu)于噻氯匹定250mg，每日二次，負荷劑量500mg服用氯吡格雷并擬行CABG術(shù)前5天停用氯吡格雷，除非CABG緊急程度超過出血危險24小時內(nèi)進行血管造影明確冠狀動脈解剖后開始口服氯吡格雷PCI術(shù)前應于PCI術(shù)前6小時以上預先給予氯吡格雷負荷量300mg，450-600mg起效更迅速PCI術(shù)后術(shù)前未用藥，應給與負荷劑量（300-600mg）療程根據(jù)病變和植入支架種類（見后）STEMI無論是否采用纖溶治療，早期應用氯比格雷（負荷300mg,75mg/d）可能使75歲以下患者獲益ADP受體拮抗劑

裸金屬支架>1個月雷帕霉素涂層支架6–9個月紫杉醇涂層支架9-12個月ADP受體拮抗劑

支架類型療程ADP受體拮抗劑的適應證擴展NSTEACSSTEACSPCI低危？動脈粥樣硬化非心源性腦卒中CABG氯吡格雷CHARISMA結(jié)果

PrimaryEfficacyResults(MI/Stroke/CVDeath)byPre-SpecifiedEntryCategoryPopulation RR(95%CI) pvalue(n=12,153) MultipleRiskFactors 1.20(0.91,1.59) 0.20(n=3,284)OverallPopulation* 0.93(0.83,1.05) 0.22(n=15,603)ClopidogrelBetterPlaceboBetter*Astatisticaltestforinteractionshowedmarginallysignificantheterogeneity(p=0.045)intreatmentresponseforthesepre-specifiedsubgroupsofpatientsBhattDL,FoxKA,HackeW,etal.NEJM2006.GPIIb/IIIa受體拮抗劑阻斷血小板聚集的“共同最后通路”單克隆抗體阿昔單抗（abciximab）肽類抑制劑埃替非巴肽（eptifibatide）非肽類抑制劑替羅非班（tirofiban）現(xiàn)有臨床試驗證據(jù)支持阿昔單抗和埃替非巴肽適用于PCI患者抗栓治療，而埃替非巴肽和替羅非班則用于NSTEACS患者。GPIIb/IIIa受體拮抗劑臨床情況推薦NSTEACS中危/高危患者肌鈣蛋白陽性在阿司匹林和肝素基礎上，初始（早期）治療選擇埃替非巴肽或替羅非班非PCI不建議使用阿昔單抗STEMI年齡>75歲，不宜溶栓聯(lián)合應用GPIIb/IIIa受體拮抗劑。PCI臨床情況推薦NSTEACS直接PCI或/頑固性心絞痛/高危GPIIb/IIIa拮抗劑（阿昔單抗*或埃替非巴肽）STEMI阿昔單抗優(yōu)于埃替非巴肽

阿昔單抗0.25mg/kg靜推，繼以10μg/min靜脈輸注12h

埃替非巴肽兩次靜脈沖擊（每次180μg/kg間隔10min），繼以靜脈輸注18h（2.0μg/kg/min）

不建議使用替羅非班代替阿昔單抗NSTEACS；TIMI積分屬于中高?；颊逷CI前盡早開始使用GPIIb/IIIa拮抗劑（埃替非巴肽或替羅非班）

伴有肌鈣蛋白水平升高：PCI前至少24h內(nèi)開始使用GPIIb/IIIa拮抗劑*可能的情況下，在球囊擴張前開始阿昔單抗。Compositeofdeath,MI,orurgentTVRduetoMyocardialIschemiawithin30days(%)ISAR-REACT2研究:

主要終點事件CompositeofdeathorMI(%)(8.6%vs11.5%;RR0.75;p<0.05)2022patientswithanepisodeofanginawithinthepreceding48hoursandanelevatedtroponinTlevelornewST-segmentdepressionof≥0.1mVortransient(<20minutes)ST-segmentelevationof≥0.1mVorneworpresumednewbundle-branchblock;significantangiographiclesionsinanativecoronaryvesselorvenousbypassgraftamenabletoandrequiringaPCIAbciximabtherapywasassociatedwithreductionsintheprimaryendpointamongpatientswhoweretroponinpositiveatbaseline(13.1%vs18.3%;RR0.71;p=0.02)Primaryendpointintroponinpositivepatients(definedas>0.03μg/L,n=1049)Therewasnodifferenceseeninpatientswhoweretroponinnegativeatbaseline(4.6%each;RR0.99;p=0.98;interactionp=0.07)Primaryendpointintroponinnegativepatientsμg/L,n=973)%%ISAR-REACT2研究:

主要終點事件（亞組）PresentedatACC2006其他抗血小板治療無證據(jù)支持ACS患者急性期應用雙嘧達莫來替代阿司匹林或ADP受體拮抗劑，或與二者聯(lián)合治療。選擇性磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑西洛他唑（Cilostazol）雙嘧達莫等在預防PCI術(shù)后急性并發(fā)癥和再狹窄的作用有待于進一步研究證實。如合并外周動脈閉塞性疾病(間歇性跛行)可應用西洛他唑?？鼓委熎胀ǜ嗡氐头肿痈嗡鼐S生素k拮抗劑直接凝血酶抑制劑新型抗凝藥物NSTEACSUFH抗凝治療的理想水平尚未充分確定?，F(xiàn)有證據(jù)支持根據(jù)體重調(diào)整肝素劑量方案，靜脈沖擊量60-70U/kg（最大量5000U），然后以12-15U/kg/小時（最大量1000U）靜點，逐漸調(diào)節(jié)以達到aPTT值目標值范圍在50-75s。治療結(jié)束時采用“斷乳”的方法逐漸停用可能有助于減少反跳性血栓形成及缺血/血栓事件的發(fā)生。STEMI臨床情況推薦

鏈激酶溶栓靜脈UFH（沖擊量5,000-U,隨后體重>80KG以1,000U/h維持，體重<80kg以800U/h維持，APTT目標值為50-75秒鏈激酶溶栓；系統(tǒng)或靜脈血栓栓塞（VTE）高風險*鏈激酶溶栓時給予靜脈普通肝素阿特普酶、替奈普酶或瑞替普酶體重調(diào)整劑量的UFH(沖擊量60U/kg，最大劑量4,000U)，隨后12U/kg/h(最大劑量1,000U/h)aPTT50-75s，持續(xù)48小時未進行再灌注治療沒有抗凝禁忌

靜脈或皮下UFH至少48小時。延長臥床時間和/或限制活動時，應該持續(xù)抗凝，直至患者可以活動。預防深靜脈血栓形成皮下UFH7500-12000U，至患者下床能活動*前壁心肌梗死、泵衰竭、栓塞病史、心房顫動（AF）或左心室血栓普通肝素UFH50～70IU/kg，靶ACT值>200S（1C）UFHACT值250～300S(1C＋)按體重調(diào)節(jié)UFH60～100IU/kg（2C）PCI后常規(guī)靜脈肝素（證據(jù)1A）PCI抗凝治療GPIIb/IIIa抑制劑低分子肝素（LMWH）LMWH是由普通肝素裂解和純化得到的低分子量肝素（2000-10000d）組成的混合物。LMWH與UFH相比具有更多的藥物代謝動力學和藥效學優(yōu)勢。目前，絕大多數(shù)UFH的適應證可用低分子肝素取代。無需根據(jù)抗Xa監(jiān)測來調(diào)整藥物劑量。LMWH主要通過腎臟清除，嚴重腎功能不全可使藥物清除下降，此時有必要監(jiān)測抗Xa因子活性，應用靜脈UFH優(yōu)于LMWH。NSTEACS多項研究（FRISC、FRIC、TIMI11B、FRAXIS、FRISCII、ESSENCE）證實了LMWH與UHF比較，療效相似或更優(yōu)，但在安全性和操作方便等方面具有優(yōu)勢。因此，低分子肝素已取代普通肝素作為NSTEACS急性期治療的一線用藥。如果患者由于某些原因，推遲進行血運重建（PCI和CABG）可考慮延長LMWH的用藥時間（大于7天），作為血運重建的“橋梁”。速碧林ò與最佳的普通肝素治療的療效相當短期*:復合終點ml/10kgbid與《金標準》療效相當14,913,818,117,80369121518216D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562p=ns*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefit普通肝素速碧林6D速碧林與普通肝素最佳治療療效相當FRAX.I.S短期*:死亡或心肌梗死的硬終點在第6天時96.9%的患者沒有發(fā)生心肌梗死或死亡3,13,14,55,301234566D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitp=ns普通肝素速碧林6D速碧林至少與普通肝素最佳治療同樣安全FRAX.I.S短期:大出血在第6天時99.3%的患者沒有發(fā)生出血10,71,61,500,20,40,60,811,21,41,66D14D%TheFRAXISStudyGroup.EurHeartJ1999;20:1553-1562*)AprolongationofFraxiparinetreatmentupto14daysdidnotshowadditionalbenefitinefficacyandleadtoasignificantincreaseinmajorbleedingP=ns普通肝素速碧林6D低分子量肝素治療患者進行PTCA治療的安全性如何？歐洲多中心(27個中心),開放標簽、前瞻性研究302例速碧林?治療的患者ANGIOFRAX研究比利時法國希臘匈牙利意大利波蘭西班牙AngiofraxstudyreportCSRCMP-EFC3369-EN,p39-63已證實的速碧林?療效/安全性的特點在進行PTCA手的患者中維持不變對于進行冠狀動脈血管造影的患者（進行或不進行PTCA），大出血的發(fā)生只占到所有患者的1.3％小出血的發(fā)生率為23.5％（進行PTCA）和10.7％（不進行PTCA）發(fā)生冠狀動脈血栓事件只占到所有患者的9.3％，這一結(jié)果與已發(fā)表的其他數(shù)據(jù)有可比性AngiofraxstudyreportCSRCMP-EFC3369-EN,p39-63結(jié)論:證實了速碧林的安全性/療效在UA或NQWMI急性階段應用速碧林?的藥物治療期間，進行冠狀動脈血管造影（進行或不進行PTCA）的耐受性好在最后一次那屈肝素注射和開始手術(shù)之間至少間隔8小時并沒有妨礙在進行PTCA期間，可以同時給予任何的抗血栓形成藥物治療AngiofraxstudyreportCSRCMP-EFC3369-EN,p39-63STEMI臨床情況推薦

年齡≦75歲，腎功能良好（男性肌酐≦2.5mg/dL，女性肌酐≦2.0mg/dL）替奈普酶溶栓，依諾肝素(30mg靜脈沖擊量，隨后1mg/kg皮下注射，q12h)優(yōu)于UHF，≤7天。未進行再灌注治療沒有抗凝禁忌

皮下LMWH至少48小時。延長臥床時間和/或限制活動時，抗凝至可以活動。預防深靜脈血栓形成*皮下LMWH至患者下床能活動STEMI伴發(fā)DVT或肺栓塞時足量LMWH至少5天，直至華法林充分抗凝（INR2.0-3.0）。如：STEMI后發(fā)生充血性心力衰竭，住院延長，不能行走或有其他DVT高危，未抗凝者75歲以上患者或75歲以下合并明顯腎功能障礙不應以LMWH代替UFH輔助溶栓可以考慮低分子肝素替代普通肝素用于輔助溶栓，但75歲以上老年人要調(diào)整劑量。STEMI<6h

LyticeligibleLyticchoicebyMD

(TNK,tPA,rPA,SK)LMWH<75y:30mgIVbolus

SC1.0mg/kgq12h(HospDC)≥75y:Nobolus

SC0.75mg/kgq12h(HospDC)CrCl<30:1.0mg/kgq24

hDouble-blind,double-dummyASADay30

1°EfficacyEndpoint:DeathorNonfatalMI

1°SafetyEndpoint:TIMIMajorHemorrhageUFH

60U/kgbolus(4000U)

Inf12U/kg/h(1000U/h)

Duration:atleast48h

Cont’datMDdiscretionSTEMIPrimaryEndPoint(ITT)

DeathorNonfatalMI

PrimaryEndPoint(%)LMWHUFH

Days9.9%12.0%Losttofollowup=317%RRROutcomesat30Days(ITT)RR

Pvalue

%8%33%26%UFHLMWH

BleedingEndpoints(TIMI)

30DaysUFHENOX%EventsMajorBleed

(fatal+nonfatal)ICH

Nonfatal

MajorBleed

NetClinicalBenefit

at30Days

1DeathorNonfatalMIor

NonfatalICHDeathorNonfatalMIor

NonfatalMajorBleedDeathorNonfatalMIor

NonfatalDisabl.StrokeLMWHBetterUFHBetterRRUFH(%)LMWH(%)RRR(%)181417PrespecifiedDefinitions維生素K拮抗劑臨床情況推薦高危MI患者*聯(lián)合應用中等強度口服VKAs(INR2.0~3.0)加小劑量阿司匹林(≤100mg/d)3個月，早期重疊低分子肝素或肝素至華法林達到充分抗凝。無阿司匹林過敏，有抗凝治療的指征：如持續(xù)性心房顫動、左心室功能不全和廣泛室壁運動障礙等

阿司匹林（75-162mg）加華法林（INR2.0-3.0）或較高強度華法林（INR2.5-3.5）如植入支架術(shù)后可聯(lián)合阿司匹林（75-162mg）加氯吡格雷（75mg）加華法林（INR2.0-3.0）阿司匹林過敏年齡<75，出血危險小且可監(jiān)測INR

華法林維持INR2.5-3.5，可用于替代氯比格雷有抗凝指征未植入支架植入支架

較高強度華法林（INR2.5-3.5）氯比格雷75mg加中等強度華法林（INR2.0-3.0）STEMI伴缺血性卒中并有持續(xù)性房顫終生華法林抗凝（INR2.0-3.0）可以按標準方法并常規(guī)嚴密監(jiān)測INR的醫(yī)療機構(gòu)，年齡<75歲長期（4年）高強度VKAs(目標INR3.5;3.0~4.0)不聯(lián)合阿司匹林中等強度VKAs(目標INR2.5，2.0-3.0)聯(lián)用阿司匹林*大面積前壁心梗、嚴重心力衰竭、超聲心動圖可見心腔內(nèi)血栓或血栓栓塞事件病史)直接凝血酶抑制劑直接凝血酶抑制劑（DTIs）在某些方面克服了肝素類藥物局限性，主要為水蛭素及其衍生物。這類藥物在冠心病抗凝治療的適應證較窄。水蛭素（Hirudins）阿加曲班（Argatroban）比伐盧定（Bivalirudin）NSTEACS患者，不推薦使用DTIs作為最初常規(guī)的抗凝治療，用于肝素導致血小板減少癥（HIT）患者。STEMI溶栓輔助治療中DTIs無顯著臨床益處。當存在或懷疑HIT時，DTIs應該作為肝素的替代用藥，如鏈激酶溶栓聯(lián)合比伐盧定替代肝素與合用。比伐盧定對出血高危病人如高齡、腎功能不全者，聯(lián)合應用GPIIb/IIIa抑制劑者可能UFH更優(yōu)。當與糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑合用時，單獨應用比伐盧定的臨床凈獲益更多。直接凝血酶抑制劑IschemicCompositeEndpoint05101505101520253035CumulativeEvents(%)DaysfromRandomizationEstimateP(logrank)7.3%UFH/LMWH+IIb/IIIa(N=4603)Bivalirudin+IIb/IIIa(N=4604)7.7%Bivalirudinalone(N=4612)7.8%UFH/LMWH+GPIvs.Bivalirudin+GPIvs.BivalirudinAloneMajorBleedingEndpoint05101505101520253035CumulativeEvents(%)DaysfromRandomizationEstimateP(logrank)5.7%UFH/LMWH+IIb/IIIa(N=4603)Bivalirudin+IIb/IIIa(N=4604)5.3%Bivalirudinalone(N=4612)3.0%UFH/LMWH+GPIvs.Bivalirudin+GPIvs.BivalirudinAloneNetClinicalOutcomeCompositeEndpoint05101505101520253035CumulativeEvents(%)DaysfromRandomizationEstimateP(logrank)11.7%UFH/LMWH+IIb/IIIa(N=4603)Bivalirudin+IIb/IIIa(N=4604)0.8911.8%Bivalirudinalone(N=4612)0.01410.1%UFH/LMWH+GPIvs.Bivalirudin+GPIvs.BivalirudinAlone新型抗凝藥物Xa因子抑制劑—Fondaparinux

Fondaparinux（分子量為1728d）是一種合成戊糖，在ST段抬高及非ST段抬高ACS患者Fondaparinux的安全性及有效性已經(jīng)有大規(guī)模隨機臨床試驗證實。NSTEACSOASIS-5研究比較Fondaparinux（2.5mg,qd）和依諾肝素（1mg/kg,bid）皮下注射，9天后，死亡、MI和難治性心絞痛在兩組之間沒有差異，但Fondaparinux組嚴重出血減少50%。研究支持Fondaparinux在NSTEACS的抗凝治療中優(yōu)于依諾肝素，尤其是出血并發(fā)癥，并且與死亡率相關。

STEACSOASIS-6DaysCumulativeHazard036912151821242730

UFH/PlaceboFondaparinuxDeath/MI/SevereHemorrhageatDay30HR=0.86(0.77-0.95)STEMI(OASIS-6)OASIS-6:Strokesat9DaysNumberofEventsControlFondaparinuxOverall5543IschemicStrokes3826Hemorrhagicoruncertainstrokes1717EffectofUsingUFHPriortoPCIonCatheterThrombus,Death/MIand