重癥肌無(wú)力-小講課

重癥肌無(wú)力宜昌市中心人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科韓仲謀神經(jīng)-肌肉接頭處(Neuromuscularjunction)—定位發(fā)生傳遞障礙的(transmissiondisfunction)

獲得性(acquired)自身免疫病(Autoimmunedisease)—定性概述神經(jīng)肌肉接頭突觸前膜突觸間隙突觸后膜概述臨床特征

部分&全身骨骼肌易疲勞,呈波動(dòng)性肌無(wú)力特點(diǎn):

活動(dòng)后加重,休息和膽堿酯酶抑制劑治療后減輕,晨輕暮重病因&發(fā)病機(jī)制直接封閉受體直接封閉受體肌纖維：不明顯，無(wú)特異性，有時(shí)有肌纖維凝固、壞死、腫脹，慢性病變可見(jiàn)肌萎縮。神經(jīng)肌肉接頭:

明顯，突觸間隙加寬，突觸后膜皺褶喪失或減少。在殘余的突觸皺褶中，用免疫化學(xué)方法可證實(shí)有抗體和免疫復(fù)合物存在，AchR明顯減少。胸腺:80%MG有胸腺淋巴濾泡增生，10-20%合并胸腺瘤，以淋巴細(xì)胞增生為主。病理人群發(fā)病率8~20/10萬(wàn),南方較高患病率約50/10萬(wàn)20~40歲常見(jiàn),<40歲女性患病率為男性2~3倍，中年以上發(fā)病者以男性居多胸腺瘤:50~60歲MG患者多見(jiàn)，10歲以下患者占MG患者的10%，家族性病例少見(jiàn)臨床表現(xiàn)流行病學(xué)發(fā)病年齡任何年齡，出生后數(shù)個(gè)月至70~80歲，但有兩個(gè)年齡高峰期：

20~40歲常見(jiàn),<40歲女性患病率為男性2~3倍，

40~60歲，男性多見(jiàn)，多合并胸腺瘤發(fā)病\加重誘因感染\妊娠\月經(jīng)前常,精神創(chuàng)傷,過(guò)度疲勞估計(jì)我國(guó)約有60萬(wàn)MG病人1.受累骨骼肌病態(tài)疲勞

肌肉連續(xù)收縮后產(chǎn)生嚴(yán)重肌無(wú)力甚至癱瘓，經(jīng)短暫休息后可見(jiàn)癥狀減輕或暫時(shí)好轉(zhuǎn)，肌無(wú)力癥狀易波動(dòng)，多于下午或傍晚勞累后加重，晨起和休息時(shí)減輕，稱(chēng)之“晨輕暮重”臨床表現(xiàn)首發(fā)癥狀眼外肌無(wú)力上瞼下垂(ptosis)斜視&復(fù)視(diplopia)眼球運(yùn)動(dòng)受限瞳孔括約肌不受累臨床表現(xiàn)>90%的病例眼外肌麻痹平滑肌&膀胱括約肌一般不受累2.受累肌肉的分布：斑片狀，受累肌無(wú)力不符合任一神經(jīng)\神經(jīng)根&中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變分布皺紋減少,表情困難,閉眼&示齒無(wú)力連續(xù)咀嚼困難,進(jìn)食經(jīng)常中斷轉(zhuǎn)頸、抬頭困難2.受累肌肉及表現(xiàn)面肌受累咀嚼肌受累延髓肌受累頸肌受累飲水嗆,吞咽困難,聲音嘶啞&鼻音臨床表現(xiàn)嚴(yán)重時(shí)受累肌肉臨床表現(xiàn)四肢肌肉心肌呼吸肌、膈肌蹲起無(wú)力，上樓困難猝死咳嗽無(wú)力、呼吸困難，吸入性肺炎而致死臨床表現(xiàn)受累肌易疲勞疲勞試驗(yàn)陽(yáng)性3.臨床檢查上瞼疲勞試驗(yàn):持續(xù)向上凝視2min,上瞼下垂可加重,短暫休息后肌力改善進(jìn)展性病例受累肌可輕度肌萎縮,感覺(jué)正常,通常無(wú)反射改變

受累肌肉斑片狀，受累肌無(wú)力不符合任一神經(jīng)\神經(jīng)根&中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變分布4.起病隱匿，病程波動(dòng)

做為一個(gè)自身免疫病，MG并不是一個(gè)進(jìn)行性進(jìn)展的疾病。全身型，通常在數(shù)周或數(shù)月內(nèi)表現(xiàn)出全身的癥狀。眼肌型患者，如發(fā)病2年內(nèi)癥狀仍局限于眼肌，則很少轉(zhuǎn)化為全身型。少數(shù)病例自發(fā)性緩解，多數(shù)出現(xiàn)在發(fā)病的前2年內(nèi)，因此，前2年對(duì)癥狀的觀察和治療是十分重要的。多數(shù)病例遷延數(shù)年至數(shù)十年。臨床表現(xiàn)5.膽堿酯酶抑制劑治療有效新斯的明實(shí)驗(yàn)、滕喜龍實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性

臨床分型⑴成年肌無(wú)力：Osserman分型.

Ⅰ型：?jiǎn)渭冄奂⌒停?5％-20％）預(yù)后好

Ⅱ型：輕度全身型；a型不伴有延髓肌麻痹（30％）

b型伴有延髓肌麻痹（25％）

Ⅲ型：急性重癥型（15％）死亡率高首發(fā)癥狀出現(xiàn)后數(shù)周內(nèi)發(fā)展到所有骨骼肌

Ⅳ型：遲發(fā)重癥型（10％）預(yù)后差

2年內(nèi)由Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb型發(fā)展而來(lái)，癥狀同Ⅲ型，常合并胸腺瘤

Ⅴ型：肌無(wú)力伴肌萎縮型。臨床表現(xiàn)⑵兒童型肌無(wú)力：

以單純眼外肌麻痹為主。

a新生兒型

b先天性肌無(wú)力⑶少年型肌無(wú)力：

14-18歲之間發(fā)病，以瞼下垂，斜、復(fù)視為多見(jiàn)。吞咽困難，全身肌無(wú)力較兒童型多見(jiàn)。(4)藥源性MG：可發(fā)生在用青霉胺治療肝豆?fàn)詈俗冃?、?lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和硬皮病的患者。臨床癥狀和AChR－Ab滴度與成人型MG相似，停藥后癥狀消失。臨床表現(xiàn)重癥肌無(wú)力危象：

指呼吸肌受累時(shí)出現(xiàn)咳嗽無(wú)力，甚至呼吸困難，需用呼吸機(jī)輔助通氣，是重癥肌無(wú)力的危重狀態(tài)。發(fā)生率10%，病死率15.4%-50%。呼吸道感染、手術(shù)、精神緊張、全身性疾病、系統(tǒng)性疾病可誘發(fā)。重癥肌無(wú)力危象包括

肌無(wú)力危象

(Myastheniccrisis)

膽堿能危象

(Cholinergiccrisis)

反拗性危象

(Irritabilliticcrisis)臨床表現(xiàn)重癥肌無(wú)力危象分型及特點(diǎn)

肌無(wú)力危象膽堿能危象反拗性危象

概念ChEI不足ChEI過(guò)量ChEI不敏感

瞳孔大小正?；蚱蟪龊股俣喽嗌俨欢飨褵o(wú)多少腹痛、腹瀉無(wú)明顯無(wú)肌肉抽動(dòng)或跳動(dòng)無(wú)常見(jiàn)無(wú)

對(duì)抗膽堿酯酶藥物良好加重不定

臨床表現(xiàn)→

診斷要點(diǎn)1、活動(dòng)后加重、休息后減輕(晨輕暮重)的骨骼肌無(wú)力。2、疲勞試驗(yàn)及藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性。3、電生理檢查：低頻重復(fù)電刺激波幅衰減；單纖維肌電圖（SFEMG）抖顫(jitter)明顯增寬。4、血清AChR-Ab、MuSK-Ab、抗橫紋肌抗體滴度增高。5、神經(jīng)－肌肉接頭處活檢，可見(jiàn)突觸后膜皺褶減少、變平坦和其上乙酰膽堿受體數(shù)目減少。6、胸腺的影像學(xué)檢查：MG病人可伴胸腺病變，如胸腺腫瘤或胸腺增生等。診斷全身型MG1.吉蘭-巴雷綜合征2.慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病3.Lambert—Eaton綜合征4.進(jìn)行性脊肌萎縮5.多發(fā)性肌炎6.肉毒中毒7.代謝性肌病眼肌型MG1.Miller—Fisher綜合征2.慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹3.眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良4.眶內(nèi)占位病變5.Graves眼病6.Meige綜合征鑒別診斷治療MG膽堿酯酶抑制劑免疫抑制劑胸腺治療（手術(shù)、放射）免疫球蛋白血漿置換MG治療的基本指南治療的主要靶器官是胸腺針對(duì)煙堿性乙酰膽堿受體自身抗體的產(chǎn)生以根治性免疫療法為中心，長(zhǎng)期抑制抗乙酰膽堿受體抗體的產(chǎn)生為目標(biāo)（免疫抑制治療）將抗乙酰膽堿受體抗體短期清除（血漿交換療法）恢復(fù)突觸傳遞功能輔助藥應(yīng)用（抗乙酰膽堿酯酶藥）對(duì)胸腺異常者行胸腺切除術(shù)治療常用的膽堿酯酶抑制劑甲基硫酸新斯的明

肌肉注射，用量1.0-1.5mg/次，作用時(shí)間30-60分鐘。

吡啶斯的明成人常用量90-720mg/d（口服），國(guó)內(nèi)常用最大劑量為480mg/d，分3-4次口服。

不良反應(yīng)：惡心、腹瀉、胃腸痙攣、心動(dòng)過(guò)緩和口腔及呼吸道分泌物增多等。治療1.抗膽堿酯酶藥可改善癥狀,不能影響病程糖皮質(zhì)激素硫唑嘌呤環(huán)孢菌素A他克莫司環(huán)磷酰胺嗎替麥考酚酯(MMF)治療2.免疫抑制藥物病因治療2.1糖皮質(zhì)激素：是治療MG的一線藥物

一般治療：醋酸潑尼松0.5-1.0mg/kg，每日晨頓服；或20mg/d晨頓服，每3天增加醋酸潑尼松5.0mg直至足量(60-80mg)。

沖擊治療：

甲潑尼龍1000mg/d，連續(xù)靜脈滴注3d，然后改為500mg/d，靜脈滴注2d；

地塞米松10-20mg/d，靜脈滴注1周；

沖擊治療后改為醋酸潑尼松或者甲潑尼龍，晨頓服。沖擊后，維持4-16周逐漸減量；醋酸潑尼松：每2-4周減5-10mg，至20mg左右后每4-8周減5mg，酌情隔日服用最低有效劑量。過(guò)快減量可致病情反復(fù)、加重治療2.免疫抑制藥物2.2硫唑嘌呤：一線藥物。部分兒童(>3歲)和少年MG患者經(jīng)膽堿酯酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素治療后效果仍不佳者，可慎重考慮聯(lián)合使用硫唑嘌呤。

使用方法：兒童每日1-2mg/kg，成人每日2-3mg/kg，分2-3次口服。用藥7-10d后需查血常規(guī)和肝功能，如正?？杉拥阶懔?。

不良反應(yīng)包括：特殊的流感樣反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少、消化道癥狀、肝功能損害和脫發(fā)等。

需2周復(fù)查血常規(guī)、4周復(fù)查肝、腎功能各1次。有條件者用藥前篩查嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶基因缺陷，以減少硫唑嘌呤誘導(dǎo)的不可逆性骨髓抑制的風(fēng)險(xiǎn)。治療2.免疫抑制藥物2.3環(huán)孢菌素A：主要用于因糖皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤不良反應(yīng)或療效欠佳，不易堅(jiān)持用藥的MG患者使用方法：每日口服2-4mg/kg，監(jiān)測(cè)血漿環(huán)孢菌素A藥物濃度不良反應(yīng)包括：腎功能損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、肌痛和流感樣癥狀等。每月查血常規(guī)、肝和腎功能各1次，以及監(jiān)測(cè)血壓。治療2.免疫抑制藥物2.4他克莫司：用于不能耐受糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑不良反應(yīng)或?qū)ζ浏熜Р畹腗G患者，特別是抗RyR抗體陽(yáng)性的MG患者。使用方法：口服3mg/d，需監(jiān)測(cè)血藥濃度及每月查血常規(guī)、血糖、肝和腎功能1次。治療2.免疫抑制藥物2.5環(huán)磷酰胺：用于其他免疫抑制藥物治療無(wú)效的難治性MG患者及胸腺瘤伴MG的患者。使用方法為：成人靜脈滴注400-800mg／周，或分2次口服，100mg／d，直至總量10-20g，個(gè)別患者需要服用到30g；兒童每日3-5mg／kg(不大于100mg)分2次口服，好轉(zhuǎn)后減量為每日2mg／kg。需要復(fù)查血常規(guī)和肝功能。治療2.免疫抑制藥物2.6嗎替麥考酚酯(MMF)：二線藥物。

使用方法：0.5-1g/次，每日2次。監(jiān)測(cè)：服用本藥第1個(gè)月1次／周查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)，第2、3個(gè)月每個(gè)月2次，3個(gè)月后每個(gè)月1次，如果發(fā)生中性粒細(xì)胞減少時(shí)，應(yīng)停止或酌情減量使用本藥。不能與硫唑嘌呤同時(shí)使用。治療2.免疫抑制藥物2.7抗人CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)：用于對(duì)糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制藥物治療無(wú)效的MG患者，特別是抗MuSK抗體陽(yáng)性的MG患者。作為成年MG患者單一治療藥物，推薦劑量為375mg/m2體表面積，靜脈滴注，每周1次，22d為一療程，共給藥4次。治療2.免疫抑制藥物主要用于病情急性進(jìn)展、手術(shù)術(shù)前準(zhǔn)備的MG患者。使用方法為：每日400mg／kg，靜脈注射5d?？膳c起效較慢的免疫抑制藥物或可能誘發(fā)肌無(wú)力危象的大劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。治療3.免疫球蛋白病因治療主要用于病情急性進(jìn)展期、出現(xiàn)肌無(wú)力危象患者、胸腺切除術(shù)前和圍手術(shù)期處理以及免疫抑制治療初始階段。使用方法：血漿置換第1周隔日1次，共3次，若改善不明顯則其后每周1次，常規(guī)進(jìn)行5-7次。置換量每次用健康人血漿1500ml和706代血漿500ml。在使用丙種球蛋白沖擊后4周內(nèi)禁止進(jìn)行血漿置換。治療4.血漿置換病因治療用于疑為胸腺瘤的MG患者，輕型者(Osserman分型I)不能從手術(shù)中獲益，而癥狀相對(duì)重的MG患者(Osserman分型Ⅱ～Ⅳ)，特別是全身型合并AChR抗體陽(yáng)性的MG患者則可能在手術(shù)治療后臨床癥狀得到顯著改善。治療5.胸腺摘除手術(shù)病因治療適用于胸腺瘤不能手術(shù)、未完全切除胸腺瘤或術(shù)后復(fù)發(fā)的患者。治療6.胸腺放射治療病因治療7.其他進(jìn)行呼吸肌訓(xùn)練和在輕型MG患者中進(jìn)行力量鍛煉等。治療方法起效時(shí)間吡啶斯的明10-15min血漿置換首次或第二次血漿置換后2天靜脈丙球5-10天，持續(xù)2個(gè)月強(qiáng)的松2-8周硫唑嘌呤3-6月環(huán)孢霉素3-6月他克莫司2周治療治療-危象的處理呼吸肌功能受累導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸困難，危及生命者，應(yīng)積極行人工輔助呼吸，包括正壓呼吸、氣管插管或氣管切開(kāi)，監(jiān)測(cè)動(dòng)脈血?dú)夥治鲋醒躏柡投群投趸挤謮?，并進(jìn)一步判斷MG危象的類(lèi)。項(xiàng)目肌無(wú)力危象膽堿能危象

處理酌情增加膽堿酯酶抑制劑劑量，直到安全劑量范圍內(nèi)肌無(wú)力癥狀改善滿意為止；