腎臟疾病腎功能慢性減退的機制

腎臟疾病腎功能慢性減退的機制復旦大學附屬華山醫(yī)院腎臟科顧勇腎功能慢性減退的病理基礎腎小球硬化腎小管的萎縮、毀損間質纖維化大量臨床與基礎研究問題仍未徹底解決取得了許多鼓舞人心的進展腎功能減退的重要因素原發(fā)病腎單位喪失的不良后果腎小球毛細血管內高壓腎小球肥大蛋白尿危險因素腎單位數少交感神經活性高蛋白飲食種族高脂血癥性別高血壓高磷CBAD相關因素04尿道梗阻/返流05妊娠01糖尿病02藥物：腎毒性03肥胖01腎臟疾?。ㄔl(fā)和繼發(fā)）03腎臟的代償（結構與功能）02腎單位破壞腎小球血流動力學的代償變化高灌注球囊內高壓高濾過為SNGFR的改變，RA/RE及kf結構代償：腎臟肥大腎臟重量增加細胞生長/肥大生化改變010203腎小球肥大RNA/DNA增加1蛋白/DNA增加2小球容積增加3小球容積增加系膜區(qū)基質增加02上皮細胞01小球毛細血管長度03腎臟肥大增加毛細血管壁張力：內皮細胞上皮細胞系膜細胞02直接致腎小球硬化01血流動力學改變所致損害上皮細胞改變腎小球損害硬化系膜細胞/基質區(qū)改變小管間質改變PGC上升腎小球毛細血管機械張力增加1內皮細胞：剝離，基底膜暴露血小板聚集，血栓形成2上皮細胞：剝離，基底膜暴露，球囊粘連3固有細胞向成纖維細胞轉型4內皮細胞：受壓1細胞表面粘附分子：ICAM-1等2細胞/生長因子：ET，bFGF，AII，TGFβ，TNFα，INF-α等4屏障功能破壞3血小板粘附系膜細胞ABCTGF-β細胞增殖/成纖維細胞轉型膠質及其它基質成分合成毒物炎癥影響足突細胞免疫機械01肥大02形成多核巨細胞足突細胞代償受損后ABC中期：胞體變小，假足形成晚期：與GBM分離形成閉塞早期：正常形態(tài)改變，足突消失小管上皮細胞參與：01證據：腎小球病變與小管間質改變密切相關（60年代末）02小管間質病變可預測腎功能下降機制小球基底膜通透性增加→大分子物質→小管毒性01小球血流動力學改變→腎灌注下降→小管缺血02免疫機制03炎癥介質及細胞生長因子：從小球→小管04代謝機制05小管上皮細胞生物學變化：間質纖維化母細胞06濾過蛋白對小管的影響內飲→代謝→過量→溶酶體破裂蛋白的毒性：間質炎癥硬化抗原提取小管細胞激活：炎癥因子：補體，TNF-α，IL-1αmcp-1單核細胞、T淋巴細胞TGF-β1：ECM積聚小管細胞分化為纖維母細胞小鼠小管上皮細胞轉染FSP-1纖維母細胞1FSP反義寡核苷抑制轉化2小鼠小管上皮細胞EGF或TGF-β纖維母細胞3小管間質病變→GFR下降小管萎縮→致密斑→TGF球后毛細血管堵塞→RBF下降管周毛細血管壓迫→小管萎縮腎小球固有細胞：不僅是結構細胞、被動受害者主動參與腎小球炎癥疾病的發(fā)病機制I、系膜細胞的增強II、分泌合成、降解細胞外基質III、趨化因子IV、粘附分子腎內細胞浸潤01細胞：巨噬細胞淋巴細胞02部位：腎小球小管間質腎臟病慢性進展細胞浸潤機制單核、巨噬細胞：它們可分泌趨炎癥及纖維化物質（趨凝血、ROS、蛋白溶解性物質、細胞因子、生長因子等）T淋巴細胞：參與腎損傷（分泌細胞因子及與單核巨噬細胞交互作用）血小板：通過促使小球內凝血分泌TGFβ及PDGF細胞因子與粘附因子巨噬細胞活化產生多種細胞因子IL1、TNFα粘附因子、化學趨化因子、細胞因子新有腎臟細胞在IL1、TNFα作用下都可產生細胞因子、化學趨化因子上述作用在AngII作用下加劇T細胞單核/巨噬01纖維性細胞因子02（IL-I、IL-I、TNF-）03生長因子（PDGF、FGF、TGF-）04小管細胞宿主纖母細胞肌纖母細胞05ECM產生06間質纖維形成07TGF

生物功能促進細胞外基質合成01促進ECM基因生成02促進PAI-I生成03抑制MMP04促進TIMP05促進1整合素表達06促進凋亡細胞死亡（包括腎小球內皮細胞及近端腎小管細胞）07AII的非血流動力學作用01NFkB：細胞粘附因子細胞因子02醛固酮醛固酮010203心肌細胞膠原合成/纖維化安體舒通可抑制抵消RAS阻斷的腎臟保護作用醛固酮的傳統認識

調節(jié)水鹽代謝

血壓Epstein:NephrolDialTransplant,Volume18(10).October2003.1984-1992蛋白尿腎小球基底膜通透性01免疫反應與炎癥反應/腎單位喪失02detachment：內皮細胞/上皮細胞03AII可使通透性增加：血流動力學/非血流動力學04蛋白尿參與腎臟損害腎小管上皮細胞重吸收蛋白增加ET-1，mcp-1，TGF-β等分泌增加NF-kB轉錄增加溶酶體損傷特殊蛋白的作用：補體HDL/LDLIGF-1轉鐵蛋白蛋白系膜區(qū)的沉積脂代謝異常腎病綜合征01糖尿病腎病02腎功能不全03腎移植后04慢性腎臟病常有脂質異常0102030405尿中白蛋白丟失脂蛋白酶丟失甘油三脂消除障礙AGE對LDL的作用原發(fā)病腎臟疾病中脂質代謝異常1膽固醇甘油三酯HDL2腎病綜合征3慢性腎衰4血液透析5CAPD6腎移植01高脂血癥是否確實參與腎臟病變02進展？高脂血癥腎臟影響的證據高膽固醇飲食予豚鼠和新西蘭兔糖尿病患者遺傳性LCAT(lecithin-cholesterolacyltransferase)缺陷：蛋白尿肝病伴部分血脂蛋白組分異常：慢性腎小球損害肥胖Zucker大鼠ROS：reactiveoxygenspecies01炎癥過程02刺激JG的腎素分泌03內皮細胞功能損害：抑制NO所致擴血管04凋亡作用05APOB脂蛋白：與甘油三脂有關06有原發(fā)腎臟病變07機制：血流動力學機制高脂飲食大鼠，腎小球內壓升高01脂質刺激巨噬細胞釋放血管活性物質02脂肪酸衍生的血管活性物質，干擾NO03OX-LDL破壞血管內皮功能NO減少04血粘度增高血流減慢05高血脂腎損害的特征腎小球內巨噬細胞積聚1腎小球肥大2系膜區(qū)肥大3PGc增高4臨床上：010302飲食/藥物抑制不同結果缺大系列RCT材料高蛋白攝入：血流動力學：腎血流/GFR增加腎血管阻力下降氨基酸,glucagon,NO,ET有關01非血流動力學：氧化損傷,氨02過高蛋白飲食對腎病的影響0102030405高血流動力學RAS興奮高分解代謝尿毒癥毒素、氧化性應激酸中毒糖皮質激素、蛋白分解代謝過多水、鈉鉀ANP、利鈉因子、醛固酮高磷PTH限制蛋白攝入動物試驗效果明確臨床上：缺乏較信服資料病人數，隨訪時間腎功能變化的精確評估m(xù)eta分析：危險性下降67%12限制蛋白：降低腎小球高濾過減少腎小球肥大TGF-β表達下降PGDF表達下降01動物：低蛋白攝入可降低進展速率02g/Kg注意營養(yǎng)不良及補充必需AA03高血壓01高危因素02嚴格控制03起動腎臟病變？高血壓對慢性腎病影響發(fā)生率很高60-80%程度嚴重01與腎臟進展直接相關02與率中、心臟許多并發(fā)癥有關03慢性腎病合并高血壓有特殊要求04各病期選擇用藥有特殊要求050102ACEI：降血壓以致腎小球的肥大增生降低小球對蛋白的通透性細胞外基質積聚下降：合成減少降解增多減輕炎癥細胞的反應、纖維細胞的活性降蛋白尿機制：降低身體及小球高壓409病人開博通、常規(guī)降壓藥血壓控制相似需透析及移植病人降一平LewisNEnglJMed1993；329：1456AIPRI研究：病人小球：192、間質：105、高血壓：97、多囊腎：64、未知：104Ccr30-60ml/min3月常規(guī)抗高血壓Screen分組：benazepil

安慰劑同時用：CCB，β-block，loop利尿終點：1）Scr上升二倍；2）需透析結果：3年后，ACEI減一半在小球病中特別明顯，與基礎蛋白尿有關非糖尿病：隨機雙盲583例患者：腎功能受損benazepril3年隨訪Cr上升一倍的發(fā)生率減一半在小球病中特別明顯與基礎蛋白尿有關MaschioGetalNEnglJMed1996；334：939血管緊張素II受體阻滯劑：AII：許多重要生理作用：血壓與腎功能病理：高血壓、血管病、心肌肥厚心衰、進行性腎功能衰竭需要進一步臨床資料#科素亞延緩首要綜合終點(血清肌酐加倍/終末期腎病/死亡)的發(fā)生、延緩ESRD的進展1科素亞減少因心衰所致的住院.3科素亞能減少蛋白尿、延緩腎功能惡化的進展(1/sCr斜率).2所有這些益處都不依賴其降壓作用.4對于2型糖尿病腎病病人:對于2型糖尿病腎病病人:科素亞與安慰劑在常規(guī)治療的基礎上，在所有原因所致的死亡、心梗、中風、血管重建術不穩(wěn)定心絞痛引起的住院及心血管疾病所致的死亡方面作用相似。在這些病人中，科素亞耐受性好。抗高血壓作用：01與其它降壓藥基本相似02與雙克合用效果更明顯03重的高血壓與其它藥合用04降壓起步較慢05無提高心率作用06需長時間的研究與其它血管擴張劑比：無水鈉潴留01與ACEI比：無高鉀02CCBA：1CCBA：雙氫吡啶3benzothiazepins（diltiazem）2Phenylalklamines（異博定）4組織特異性不同5用途不一：心律失常6高血壓010203ＣＣＢ能降低糖尿病腎病蛋白尿ＣＣＢ能改善腎功能必須嚴格降壓5%55%30%10%其它：抑制Ca2+減緩系膜細胞增生減輕血管損害特異：入球動脈收縮缺血，如CSA01對血流動力學的影響02對細胞增生、纖維化的影響03對細胞因子的影響CCB對腎臟保護作用的機制探討CCB廣泛應用與腎臟疾病降壓作用快、效果好不引起GFR下降主要為在降壓基礎上對腎臟保護作用大多有降蛋白尿作用，部分效果較好特別適合應用于缺血性腎臟疾病與RAS阻斷藥合用可達到最好效果0102高磷的影響鈣-磷沉積：線粒體損傷，氧化損傷PTH的作用：心血管系統糖耐受脂代謝降磷：限磷飲食/磷結合劑輸入標題降蛋白尿輸入標題輸入標題輸入標題與限蛋白飲食有疊加效應2降低腎小球硬化/腎功能減退防止甲旁亢143性別/種族02男性>女性慢性腎炎/ADPKD高血壓/蛋白攝入/脂質異常雄激素黑人/白人：發(fā)生率高，程度嚴重基因：社會經濟狀態(tài)糖尿病/高血壓發(fā)生01腎單位的數目平均：60萬/腎，標準差：20萬01腎單位少：基因遺傳先天發(fā)育：環(huán)境，營養(yǎng)，藥物等（低出生兒）02對腎病及高血壓的易感增加03大多時間較長04腎移植的例子01供腎者/獨腎：GFR：70%02活腎/尸腎差異：3年腎存活：87%/70%03受腎者，身高/體重貧血交感神經活性抽煙控制血糖胰島素嚴格治療：降低腎小球肥大腎小球高濾過01延緩白蛋白尿出現02已出現明顯蛋白尿時無保護作用？03實驗性治療抑制細胞外基質合成與積聚途徑:抑制纖維細胞活性抑制：T細胞及吞噬細胞的浸潤早期進行:粘附分子：T淋巴細胞功能相關抗原