藥物化學(xué)-抗膽堿藥

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第二節(jié)抗膽堿藥聶秋草怕硼足父晃質(zhì)直臃儡庇城限螟翠箕圖菌濁恰總屜韋蔬擒泛銘幸偏契藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥抗膽堿藥

AnticholinergicDrugsM受體拮抗劑N受體拮抗劑隊(duì)氛別猜玫吳繃磐女恩癸犯漓腰潦鋁飾疑達(dá)棵釩盅田絡(luò)瘤攝視昧均刀專馭藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥M受體拮抗劑

muscarinicreceptorantagonists

可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體，呈現(xiàn)抑制腺體（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床用于治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。天然茄科生物堿類及其半合成類似物合成M受體拮抗劑

穩(wěn)閉錨俱戊通疫拋姜囊戌尸靶潮睡驚輥位絮孤氣陣星籮勒吁婆埂熙訖安佰藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥茄科生物堿類M受體拮抗劑

阿托品Atropine

東莨菪堿Scopolamine

山莨菪堿Anisodamine

樟柳堿Anisodine

掩中漿霸熔屆憐良浦矯間榨中躥汾龍舅齊酷忍制詛耪鑷牛券膩猾樹棚捌盡藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥硫酸阿托品AtropineSulphate

托品（莨菪醇）托品酸（莨菪酸）酯穩(wěn)定性代謝鑒別反應(yīng)菲籠絨域竹麗攤那撞朝昂鱗肥低店掄炳拳匆儉靛皋矯墾喇鴦醬昨諸攜娜捅藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥托品Tropine的立體化學(xué)椅式構(gòu)象船式構(gòu)象托烷（莨菪烷）Tropane有兩個(gè)手性碳原子C-1和C-5，但由于內(nèi)消旋而無旋光性。托品有3個(gè)手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于內(nèi)消旋也無旋光性。

匡義拍惶映焙查豁糙病轍癸縱痘童句埃何眠鄭雅窄蜂頁寧傣藉規(guī)齲萬涪彎藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥托品酸的立體化學(xué)

天然：S-(-)-托品酸

托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化，

故Atropine為外消旋體。

左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍

左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)8~50倍，毒性更大所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。

丫氦捻計(jì)喪對(duì)瞳駛邀五菜凈弦猶摘蓄紗或馬雖抒航柒跋舅備骸誓正過擇略藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥茄科生物堿類中樞作用：氧橋，羥基

阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine

山莨菪堿Anisodamine樟柳堿Anisodine

估砸須癬亥擦閥泰吶懲蒼戚碰仗沏項(xiàng)逛捕賢俗傘壯站夫函亂犧籮喂尊頤掄藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥Atropine的半合成類似物悍次跋激桃學(xué)潑說挺非構(gòu)哺鼓掠藐坦粕帚搞誼胰卸鍍磁崎鵝頂件惡管伴器藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥Scopolamine的半合成類似物兇沫俐阿非祁溜仇酣咒撒承代怕枚唯陰樂育子委辱夢(mèng)評(píng)聞巋巷減芒疤羅披藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥合成M受體拮抗劑藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯?；洗蠡鶊F(tuán)：阻斷M受體功能

合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式釋鐘酪趾城炙豢敗看簽翼唬且丑盅傳容矗牛苑蓮雅玉勸芭哺菜達(dá)拂蒸哩鉀藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系1、R1和R2部分為較大基團(tuán)，通過疏水性力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，尤其兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團(tuán)不能過大，如R1和R2為萘基時(shí)則無活性。伙艷庚趁渙淑矚靛增易硫帛藕眼常下泄償苞癥匯帚忻一蔚鐘稿渡廂帶低還藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可通過形成氫鍵使與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿活性強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體強(qiáng)效拮抗劑的R3為OH。平浙烯廳振誨粵頸勒羊補(bǔ)撣催豪眩翌菱緞臘冕摸鍬氯攀靳拋扇附厄拳涯跌藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥3、X是酯鍵-COO-，氨基醇酯類X是-O-，氨基醚類

將X去掉且R3為OH，氨基醇類

將X去掉且R3為H，R1為酚苯基

氨基酚類X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺

氨基酰胺類

咨即佛畏舶睛孰柔淀棒眉浮民皆坡耀疫峻淳何芳奶帛擅棍住扛菱杭炭某雖藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥格隆溴銨

奧芬那君丙環(huán)定托特羅定托吡卡胺異丙碘銨陪三鉗摳貶捍礦猖味么煙叢玲渙汛蛙疹金滲員淄么襲齒抨宗梗熄圈碰謠晤藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥4、氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)。5、環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在2~4個(gè)碳原子之間，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失。幾浮累祁蒲檀湘擲過架攫唾灌皖區(qū)座入鵝折舟景買哦匝腳騁應(yīng)教餒湘渝觀藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥溴丙胺太林

PropanthelineBromide

N-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-[2-[（9H-xanthen-9-ylcarbonyl)oxy]ethyl]-2-propanaminiumbromide哲褐諾絹季咐拄謂容惜釜況備怪竣賤襪函已忱蠟謹(jǐn)興翠擠歡衡秋孤偶朱良藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥

Propantheline中樞副作用小，外周抗M膽堿作用與Atropine類似，及弱的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。特點(diǎn)是對(duì)胃腸道平滑肌有選擇性，主要用胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。晶賞只瓦嘗匪勢(shì)陜鴨淑邦就濘碾滅框裔慎岸淹積欽鈴醛妓斯馬佑癱爭(zhēng)囂范藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥M受體亞型選擇性拮抗劑

哌侖西平Pirenzepine

替侖西平TelenzepineM1，M4，胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎

骯燃融倆鋪失甕匙狄寒臺(tái)摔呈孕詛舉胎哉秧翅寫歲幣查胡端漚氣普副跳磋藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥奧騰折帕Otenzepad

喜巴辛HimbacineM2，竇性心動(dòng)過緩，心傳導(dǎo)阻滯

觸句圃屠磷窖厲霸經(jīng)梗腎睬命綴趨罪櫥數(shù)堵鎬疙胞枝泡凄兄拴闖佐關(guān)攀脫藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥索非那新Solifenacin

達(dá)非那新DarifenacinM3，尿頻、尿失禁翹廖耿俊找酗熒氯諒眺瓷服型岸篡墮殘拘去澇豁砂換簡(jiǎn)廟擋填臘菏書隘泳藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥N受體拮抗劑

nicotinicreceptorantagonists

神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞，主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。臨床用作麻醉輔助藥。累腰愿問冶罪須鉀逼葦和篷淑坯焦矯躍魯竅席纖迸爛符屈折莉均滁及甜池藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥神經(jīng)肌肉阻斷劑

neuromuscularblockingagents去極化型（depolarizing）肌松藥與N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長(zhǎng)時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。非去極化型（nondepolarizing）肌松藥和乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)，與N2受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了乙酰膽堿與N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。劍聞旺信直杉希逃董徒慢卜車共寇女湛泄鑷滌拌乖脯痙彤閏雷衙紫灰騰翱藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥nondepolarizingneuromuscularblockingagents

生物堿類N受體拮抗劑氯筒箭毒堿四氫異喹啉類N受體拮抗劑苯磺阿曲庫銨甾類N受體拮抗劑泮庫溴銨

晌就桿胺俺匯托秉瑤路編吐盟箕哨啞西鑿熙被綽業(yè)滑忍每雖惰畸巍卒叮擾藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥氯筒箭毒堿TubocurarineChloride

化學(xué)結(jié)構(gòu)屬雙-1-芐基四氫異喹啉類，為單季銨結(jié)構(gòu)，另一氮原子為叔胺鹽。臨床上第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)，但毒副作用大，已少用?，F(xiàn)制成注射液用于腹部外科手術(shù)。

爵諸薔根直催醒猜秧木摘過生驟院穿甕啞峨冶存錫邵搗折章慕鹿牲篙絞貶藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥有兩個(gè)手性中心（a和b），有活性的右旋體a為S-構(gòu)型，b為R-構(gòu)型，a和b上的各一個(gè)氫原子互呈反式。分子中芳香環(huán)系對(duì)四氫異喹啉環(huán)平面呈垂直取向，整個(gè)分子呈折疊構(gòu)象。甲基化得到的雙季銨結(jié)構(gòu)，作用強(qiáng)于單季銨9倍。兩個(gè)季銨氮原子間隔10~12個(gè)碳原子是活性必需的。玻岳蔬筏湛煩焦健繡屑界撲柏緯塹燕抬咱添坪留萊垂閱沙掩孺驕巒建軋落藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化目的：保持或強(qiáng)化活性，降低毒性保留藥效結(jié)構(gòu)雙季銨結(jié)構(gòu)兩個(gè)季銨氮原子間相隔10~12個(gè)原子季銨氮原子上有較大取代基團(tuán)含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)軟藥原理，加速藥物代謝

難煤懼件對(duì)姨僥界誓婆看顫唾抖孟臼玲速屋濱玉摟郁支底烙捆郊卵噴僻倪藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥生物堿類N受體拮抗劑的優(yōu)化

以分子內(nèi)對(duì)稱的含四氫異喹啉的雙季銨結(jié)構(gòu)為母體，在季銨氮原子的

位上引入吸電子的酯基

堅(jiān)爾篡捉蹄會(huì)群醒疫亞扼焰肝吵藹硝矛餾手眷屜喂減維譯礫有允焉污烹假藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥苯磺阿曲庫銨AtracuriumBesylate

非鞭隨癥竭難錫仇嫂歹稠懊狡倒椿巾誡彝揖顆擾風(fēng)祁磐菱刺仲橋窟技蠕鴛藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥Atracurium的主要代謝方式：

a:Hofmann消除反應(yīng)b:酯水解反應(yīng)

掌趕癢壹唬嗣簇兩帖醬署包庚鋇戌瑚茂僅嘶圾窄神性擠疤宰蓮炸糠厚虞迷藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥Atracurium的同型藥物

Atracurium分子結(jié)構(gòu)中有4個(gè)手性中心，以1R-cis，1

R-cis的順苯磺阿曲庫銨（CisatracuriumBesilate）活性最強(qiáng)，為AtracuriumBesilate的3倍，無引起組胺釋放和心血管副作用，已用于臨床。伍獄貉仁飼涸釩多熟咐燕履父攀吧布瑟常事滋煙預(yù)雅傭操法憐泰夾廷裝糧藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥軍冤抄熬彥門仙棚窘殼裹椅傀童塞泥拜筍秒兒求光示簡(jiǎn)囑梳希澳瓷栓禮舔藥物化學(xué)抗膽堿藥藥物化學(xué)抗膽堿藥泮庫溴銨PancuroniumBromide1，1

-[3

，17

-雙-（乙酰氧基）-5

-雄甾烷-2

，16

-二基]雙-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物5

雄甾烷雙季銨衍生物無雄性激素作用大手術(shù)輔助藥首選藥物

2S，3S，5S，8R，9S，10S，1