第十八章 治療藥物濃度監(jiān)測(cè)課件

第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)第十八章

治療藥物濃度監(jiān)測(cè)第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)KEYPOINTSTherapeuticdrugmonitoringisbymeasuringthelevelofsomedrugsasawaytodeterminethemosteffectivedoseortoavoidtoxicity.Mostdrugsdonotneedtobemonitoredthiswaybecausedoctorcanuseanothertest(likebloodpressure,temperature,orglucose)totellifthedoseisright.Thedrugsthataremonitoredhavesomespecialfeatures:mostofthemworkbestoverasmallrange–belowthisrange,thedrugisnoteffectiveandthepatientbeginshavingsymptomsagain;abovethisrange,thedrughasbadortoxicsideeffects.第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)MajorObjectives掌握治療藥物監(jiān)測(cè)的定義；藥物在體內(nèi)代謝的過(guò)程；血藥濃度的影響因素；TDM的臨床應(yīng)用；治療藥物監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用。熟悉房室模型及消除動(dòng)力學(xué)模型；TDM的藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)。

重點(diǎn)TDM的定義、性質(zhì)；藥物在體內(nèi)的基本過(guò)程及對(duì)血藥濃度的影響。TDM常用標(biāo)本種類(lèi)，取樣時(shí)間確定原則及常用預(yù)處理方法。難點(diǎn)房室模型及消除動(dòng)力學(xué)模型，表觀分布容積的概念及意義。TDM的臨床應(yīng)用及根據(jù)TDM結(jié)果調(diào)整劑量的方法.第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)BriefContents第一節(jié)概論第二節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用第三節(jié)治療藥物濃度監(jiān)測(cè)的依據(jù)與臨床應(yīng)用第四節(jié)治療藥物監(jiān)測(cè)標(biāo)本及預(yù)處理第五節(jié)藥物濃度測(cè)定常用技術(shù)評(píng)價(jià)第六節(jié)進(jìn)行濃度監(jiān)測(cè)的主要藥物第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeuticdrugmonitoring，TDM）是自本世紀(jì)60年代起，在臨床藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)和臨床化學(xué)基礎(chǔ)上，結(jié)合現(xiàn)代分析檢測(cè)技術(shù)，形成和發(fā)展的一門(mén)應(yīng)用性邊緣學(xué)科。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)第一節(jié)概論一、藥物的體內(nèi)過(guò)程二、血藥濃度與藥物效應(yīng)第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)一、藥物的體內(nèi)過(guò)程

l.生物膜對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)(1)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(2)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2.吸收3.分布4.生物轉(zhuǎn)化5.排泄二、血藥濃度與藥物效應(yīng)第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)

生物膜對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn):藥物的體內(nèi)過(guò)程包括吸收（血管內(nèi)給藥除外）、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄四過(guò)程。在這些過(guò)程中涉及細(xì)胞膜、細(xì)胞內(nèi)器膜等生物膜對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。從基本結(jié)構(gòu)上講，生物膜均是由鑲嵌有蛋白質(zhì)的雙層流動(dòng)態(tài)類(lèi)脂質(zhì)分子構(gòu)成，其間有直徑約0.6nm的小孔。生物膜對(duì)藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式根據(jù)是否耗能，分主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)兩類(lèi)。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)指生物膜可通過(guò)其間鑲嵌的某些特異性載體蛋白，消耗能量轉(zhuǎn)運(yùn)某些藥物。主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)的最大特點(diǎn)是可逆濃度差進(jìn)行，并在經(jīng)同一載體轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物間存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制。在藥物轉(zhuǎn)運(yùn)上，主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)僅限于極少數(shù)本身即為內(nèi)源性活性物質(zhì)，或與內(nèi)源性物質(zhì)有極相近結(jié)構(gòu)的藥物。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括所有不消耗能量，僅能順濃度差進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)包括擴(kuò)散、濾過(guò)和易化擴(kuò)散三種。由于不能耗能，被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)均不能逆濃度差進(jìn)行。除易化擴(kuò)散外，亦不存在競(jìng)爭(zhēng)性抑制。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)吸收是指藥物從給藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。血管內(nèi)給藥不存在吸收。血管外注射給藥時(shí)，藥物主要通過(guò)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙，以濾過(guò)方式迅速進(jìn)入血液。其吸收速度主要受注射部位血管豐富程度和藥物分子大小影響?？诜幬锏奈沾蠖嗤ㄟ^(guò)胃、腸道粘膜以被動(dòng)擴(kuò)散方式進(jìn)行。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)分布（distribution）是藥物隨血液循環(huán)輸送至各器官、組織，并通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞間液、細(xì)胞及細(xì)胞器內(nèi)的過(guò)程。藥物在體內(nèi)的分布可達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡，但往往并不是均勻（濃度相等）的。只有分布到靶器官、組織或細(xì)胞的藥物，才能產(chǎn)生藥理效應(yīng)。而以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式分布的藥物，其靶位濃度與血藥濃度往往是成比例的。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)

生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）是機(jī)體對(duì)藥物進(jìn)行的化學(xué)轉(zhuǎn)化、代謝。不能簡(jiǎn)單地將生物轉(zhuǎn)化視為藥理活性的滅活。事實(shí)上，有些藥物必須經(jīng)生物轉(zhuǎn)化才生成具藥理活性的代謝物。生物轉(zhuǎn)化總的結(jié)果是使藥物極性升高，有利排泄。藥物的生物轉(zhuǎn)化主要在肝細(xì)胞微粒體混合功能氧化酶（肝藥酶）的催化下進(jìn)行。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)排泄（excretion）是藥物及其代謝物排出體外的過(guò)程。消除（elimination）藥物的生物轉(zhuǎn)化和排泄的統(tǒng)稱(chēng)。藥物排泄的主要途徑為經(jīng)腎臟隨尿排出。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)血藥濃度與藥物效應(yīng)無(wú)論是藥物的治療作用還是不良反應(yīng)，從本質(zhì)上說(shuō)，都是通過(guò)藥物和靶位上的受體等大分子物質(zhì)間的相互作用而產(chǎn)生的。這種相互作用符合質(zhì)量作用定律，因此，藥物效應(yīng)是否出現(xiàn)及其強(qiáng)弱，取決于靶位的藥物濃度。血液中的藥物在藥物體內(nèi)過(guò)程中起著中心樞紐作用，除直接在靶位局部用藥外，到達(dá)上述臟器的藥物均是從血液分布而至。絕大多數(shù)藥物，特別是以被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式分布的藥物，其血藥濃度與靶位藥物濃度的比值則是恒定的。換言之，即藥物效應(yīng)與血藥濃度間存在著相關(guān)性。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)第二節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)及有關(guān)參數(shù)的應(yīng)用一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型二、單室模型一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)三、多劑重復(fù)用藥的消除動(dòng)力學(xué)四、非線性動(dòng)力學(xué)消除第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)一、藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型藥物在體內(nèi)的過(guò)程一般包括吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄。為了定量地研究藥物通過(guò)上述過(guò)程的變化，首先要建立起研究模型。人們用數(shù)學(xué)方法模擬藥物在體內(nèi)吸收、分布和消除的速度過(guò)程而建立起來(lái)的數(shù)學(xué)模型稱(chēng)為藥物動(dòng)力學(xué)模型。常用的有隔室模型、非線性藥物動(dòng)力學(xué)模型、生理藥物動(dòng)力學(xué)模型、藥理藥物動(dòng)力學(xué)模型和統(tǒng)計(jì)矩模型等。最常用的是隔室模型和消除動(dòng)力學(xué)模型。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)二、單室模型一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)（一）單劑靜脈注射（二）恒速靜脈滴注（三）血管外單劑用藥（四）多次用藥。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)三、多劑重復(fù)用藥的消除動(dòng)力學(xué)（一）多劑量函數(shù)及多劑用藥的藥-時(shí)關(guān)系表達(dá)式

（二）負(fù)荷劑量（D）

第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)四、非線性動(dòng)力學(xué)消除產(chǎn)生非線性動(dòng)力學(xué)消除的主要原因，是體內(nèi)藥物濃度超過(guò)了生物轉(zhuǎn)化酶系的最大催化能力，故可用描述酶促反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的米氏方程表達(dá)非線性動(dòng)力學(xué)消除的速率。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)第三節(jié)治療藥物濃度監(jiān)測(cè)的依據(jù)與臨床應(yīng)用一、治療藥物濃度監(jiān)測(cè)依據(jù)二、治療藥物濃度監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用

第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)一、治療藥物濃度監(jiān)測(cè)依據(jù)出于經(jīng)濟(jì)上的考慮，并非所有治療藥物均要進(jìn)行TDM。一般認(rèn)為，對(duì)存在下列藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)或其他原因，并且其治療作用、毒性反應(yīng)呈血藥濃度依賴(lài)性，而治療血藥濃度范圍和中毒水平已確定的藥物，并且存在下列藥劑學(xué)或藥動(dòng)力學(xué)原因的，應(yīng)考慮進(jìn)行TDM。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)（一）藥效學(xué)原因⒈安全范圍狹窄，治療指數(shù)低一些藥物的治療濃度范圍和最小中毒濃度十分接近.⒉以控制疾病發(fā)作或復(fù)發(fā)為目的的用藥⒊不同治療目的需不同血藥濃度⒋藥物過(guò)量少數(shù)藥物毒性反應(yīng)表現(xiàn)和該藥用以治療的病癥難以區(qū)分時(shí)，必須依賴(lài)于血藥濃度檢測(cè)幫助確診第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)（二）藥動(dòng)學(xué)原因⒈治療血藥濃度范圍內(nèi)存在消除動(dòng)力學(xué)方式轉(zhuǎn)換⒉首過(guò)消除強(qiáng)及生物利用度差異大的藥物⒊存在影響藥物體內(nèi)過(guò)程的病理情況⒋需長(zhǎng)期用藥及可能產(chǎn)生藥動(dòng)學(xué)相互作用的聯(lián)合用藥5.當(dāng)藥物治療無(wú)效或未達(dá)預(yù)期療效時(shí)，通過(guò)TDM可排除病人是否未按醫(yī)囑用藥，或服用了假冒偽劣藥品，或?qū)υ撍幃a(chǎn)生耐受性所致。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)二、治療藥物濃度監(jiān)測(cè)的臨床應(yīng)用①有效監(jiān)督臨床用藥，制定合理的給藥方案，確定最佳的治療劑量，以提高療效和減少不良反應(yīng)。②研究與確定常用劑量情況下，不產(chǎn)生療效或出現(xiàn)意外中毒反應(yīng)的原因。③協(xié)助診斷和處理藥物中毒。包括明確診斷，篩選出中毒藥物；判斷中毒程度并為制定治療方案提供依據(jù)；同時(shí)可進(jìn)藥物過(guò)量時(shí)的臨床藥理學(xué)研究。④確定患者是否按照醫(yī)囑服藥，提高用藥依從性。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)第四節(jié)治療藥物監(jiān)測(cè)標(biāo)本及預(yù)處理治療藥物監(jiān)測(cè)標(biāo)本：

血清、血漿唾液尿液、CSF第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)血清、血漿----在藥物的體內(nèi)過(guò)程中，血漿中的藥物（血藥）起了中央樞紐的作用，因此有關(guān)藥動(dòng)學(xué)的資料幾乎均是通過(guò)對(duì)血藥的研究獲取的。另一方面，絕大多數(shù)藥物在達(dá)到分布平衡后，雖然不是均勻分布，但血藥濃度和靶位藥物濃度成比例，故也和效應(yīng)間存在量效依存關(guān)系。血液是TDM工作中最常使用的標(biāo)本。許多藥物的對(duì)比研究證實(shí)血漿和血清中的濃度相等。為避免抗凝劑與藥物間可能發(fā)生的化學(xué)反應(yīng)及對(duì)測(cè)定過(guò)程的干擾，TDM工作中通常以血清為檢測(cè)標(biāo)本。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)唾液----1.唾液可無(wú)損傷地采集，為病人樂(lè)意接受。2.以反映靶位藥物濃度較總血藥濃度更適合。

(1)由于血漿中未與蛋白質(zhì)結(jié)合的游離藥物，尤其是高脂溶性的游離藥物，以被動(dòng)擴(kuò)散的方式進(jìn)入唾液。

(2)唾液中蛋白量甚少，并且為粘蛋白、淀粉酶、免疫球蛋白等不與藥物結(jié)合的蛋白質(zhì)，因此唾液中的藥物幾乎均以游離態(tài)存在，并和血漿中游離藥物濃度關(guān)系密切。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)3.唾液pH的波動(dòng)將導(dǎo)致與穩(wěn)定的血漿pH間的差值變動(dòng)，從而改變藥物在兩種體液間產(chǎn)生不穩(wěn)定的解離度和分配比。4.唾液分泌量及成分受機(jī)體功能狀態(tài)影響，若處于高分泌狀態(tài)，將產(chǎn)生大量稀薄唾液，一些擴(kuò)散慢的藥物將難以和血藥達(dá)分布平衡。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)尿液、CSF----1.隨著尿液生成過(guò)程中的濃縮，尿藥濃度逐漸升高，大多遠(yuǎn)遠(yuǎn)高出血藥濃度，因此易于測(cè)定。2.尿液pH改變對(duì)其中的藥物解離度的影響所致被動(dòng)擴(kuò)散重吸收的變化。3.尿液pH隨飲食成份、水電解質(zhì)和酸堿平衡狀態(tài)的改變而變化，可有較唾液pH更大的波動(dòng)。4.對(duì)用作治療泌尿道感染的藥物，及可產(chǎn)生腎小管損害的藥物，檢測(cè)尿藥濃度則有其特殊意義。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)取樣時(shí)間

1.監(jiān)測(cè)、調(diào)整用藥方案時(shí)：穩(wěn)態(tài)濃度后取樣

2.急性藥物中毒時(shí)：立即取樣

3.治療效果觀察時(shí)：根據(jù)臨床需要第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)樣品預(yù)處理

1.去蛋白：沉淀離心法色譜法超濾法超速離心法

2.提取液-液提取液固提取

3.化學(xué)衍生物化學(xué)反應(yīng)光譜法—發(fā)光基團(tuán)色譜法—顯色基團(tuán)第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)去蛋白----TDM常用的血清（漿）、唾液或尿液等都或多或少地含有蛋白質(zhì)，并對(duì)多種測(cè)定方法構(gòu)成干擾，還可造成儀器污染、損害。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)優(yōu)點(diǎn)：最為簡(jiǎn)便快捷，并且結(jié)合提取的要求，選用合適的酸、堿和有機(jī)溶劑，與提取同步進(jìn)行，故最常選用。缺點(diǎn)：由于藥物和血漿蛋白的結(jié)合，大多是通過(guò)離子鍵、氫鍵、VanderWaals引力等較弱的作用力形成。當(dāng)使蛋白質(zhì)變性沉淀時(shí)，這種結(jié)合也同時(shí)被破壞，釋放出藥物，若需要單獨(dú)測(cè)定游離藥物濃度時(shí)，不能采用此法。本法溫和但較繁雜、耗時(shí)，或需要昂貴儀器，難以在臨床常規(guī)檢測(cè)中推廣應(yīng)用。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)液-液提取和液-固提取----為了盡可能選擇性地濃縮待測(cè)組分，以提高檢測(cè)的靈敏度，并改善檢測(cè)方法的特異性，減少干擾，除免疫化學(xué)法外，TDM使用的多數(shù)檢測(cè)方法均需進(jìn)行提取。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)液-液提取----由于大多數(shù)藥物都是有機(jī)化合物，并有不少為弱酸、弱堿。它們?cè)趐H不同的溶液中，將發(fā)生程度不等的解離。因此，應(yīng)選用對(duì)待測(cè)物溶解度高、與所用標(biāo)本不相混溶也不發(fā)生乳化的有機(jī)溶劑，并根據(jù)待測(cè)物的酸堿性和pKa，酸化或堿化樣本，使待測(cè)物盡可能多地以脂溶性高的分子態(tài)存在，從而主要分配到有機(jī)溶劑中。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)

液-固提取----又稱(chēng)固相柱提取，是近年發(fā)展的一種提取方法?？筛鶕?jù)待測(cè)物的理化性質(zhì)選用一合適的常壓短色譜柱，TDM中常用疏水性填料柱。待標(biāo)本（多經(jīng)去蛋白處理）通過(guò)該柱后，以適當(dāng)強(qiáng)度的溶劑洗脫，選擇性收集含待測(cè)組分的洗脫液部分，即可達(dá)到較理想的提取目的。也可用強(qiáng)度不同的溶劑分次洗脫，僅收集洗脫待測(cè)組分。本法雖比液-液提取繁瑣，但回收率及提取特異性均高是其優(yōu)點(diǎn)。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)第五節(jié)藥物濃度測(cè)定常用技術(shù)評(píng)價(jià)一、光譜法二、色譜法：HPLC三、免疫化學(xué)法第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)一、光譜法用光譜法和色譜法檢測(cè)藥物時(shí)，可根據(jù)待測(cè)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和檢測(cè)方法的要求，通過(guò)化學(xué)衍生化反應(yīng)，特異性地引入顯色（可見(jiàn)光分光法）、發(fā)光（紫外、熒光、磷光）基團(tuán)，提高檢測(cè)的靈敏度和特異性。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)多數(shù)藥物或代謝物本身在紫外光區(qū)即存在吸收峰，一些藥物或代謝物受激發(fā)后，本身即可發(fā)射熒光；而另外一些藥物還可通過(guò)特異的顯色反應(yīng)用分光法檢測(cè)。缺點(diǎn)：存在靈敏度低、特異性差的缺點(diǎn)，特別是易受代謝物干擾。優(yōu)點(diǎn)：但光譜法操作簡(jiǎn)便，所需儀器一般臨床實(shí)驗(yàn)室都具備，檢測(cè)成本低，便于推廣。對(duì)治療血藥濃度水平較高，經(jīng)適當(dāng)方法改良光譜法能滿(mǎn)足臨床需要的藥物測(cè)定。第十八章治療藥物濃度監(jiān)測(cè)二、色譜法：HPLC色譜法又稱(chēng)層析法。系通過(guò)層析作用，使樣品中理化性質(zhì)不同的組分得以分離，若再配以適當(dāng)?shù)臋z測(cè)器