第四十七章 抗惡性腫瘤藥 (2)課件

第四十七章抗惡性腫瘤藥antineoplasticdrugs制作：田漢文第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)目的要求：了解抗惡性腫瘤藥的作用機(jī)制與分類、聯(lián)合用藥原則。掌握抗惡性腫瘤藥對(duì)細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的影響（周期特異性及周期非特異性藥物）；常用抗惡性腫瘤藥的主要作用特點(diǎn)及臨床用途。

第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)一.抗腫瘤藥物的概論【抗腫瘤藥物的基本作用】腫瘤細(xì)胞特點(diǎn):與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，而與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制。誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖或者導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)

【細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)】細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)的基本概念細(xì)胞增殖動(dòng)力學(xué)研究細(xì)胞群體的生長(zhǎng)、繁殖、分化和死亡等動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。1．增殖細(xì)胞群系腫瘤細(xì)胞中能不斷按指數(shù)分裂增殖的細(xì)胞。生長(zhǎng)比率(growthfraction，GF)。分裂增殖的細(xì)胞在腫瘤全細(xì)胞群中的比率稱生長(zhǎng)比率。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)

增長(zhǎng)迅速的腫瘤，GF較大(接近1．0)，對(duì)藥物較敏感；增長(zhǎng)緩慢的腫瘤、CF值較小(0．5～1．0)，對(duì)藥物較不敏感。早期腫瘤GF值大；晚期腫瘤GF值小。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)細(xì)胞增殖周期腫瘤細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束的時(shí)間。（1）．M期又稱有絲分裂期，此期細(xì)胞的生物合成功能極低，此期完結(jié)時(shí)，增殖細(xì)胞分裂成兩個(gè)子細(xì)胞；→進(jìn)入增殖周期，→則暫時(shí)靜止。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)

（2）G1期又稱DNA合成前期，自上次細(xì)胞分裂終結(jié)到開始合成DNA。G1期為S期準(zhǔn)備條件。此期長(zhǎng)短各異；增殖活動(dòng)快者，G1期較短，增殖過(guò)快者則幾乎無(wú)G1期。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)（3）．S期又稱DNA合成期，此期主要合成新的DNA，在此期內(nèi)染色體的數(shù)目倍增，形成新的染色體。此期約占細(xì)胞增殖周期的1／4～1／3。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)

（4）．G2期又稱DNA合成后期，此期DNA合成停止，為細(xì)胞進(jìn)行絲狀分裂(M期)做準(zhǔn)備，時(shí)間較短，約占增殖周期的1／5。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)2．靜止期(Go期)細(xì)胞此期細(xì)胞有增殖力，但暫不增殖，是腫瘤復(fù)發(fā)的根源。3.無(wú)增殖力細(xì)胞(已分化細(xì)胞)有生理功能，但無(wú)增殖力。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)

抗腫瘤藥通過(guò)影響細(xì)胞周期的生化過(guò)程或調(diào)控機(jī)制而發(fā)揮抗腫瘤作用。根據(jù)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖周期的影響分類：

周期特異性藥物與周期非特異性藥物第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)

(1)周期特異性藥物：主要?dú)缭鲋持芷谥心骋活惣?xì)胞群，如甲氨蝶呤、巰嘌呤、阿糖胞苷等作用于S期，長(zhǎng)春新堿作用于M期，紫杉醇作用于M和G2期。

第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)

(2)周期非特異性藥物可殺滅增殖周期中的各期細(xì)胞，如烷化劑,抗腫瘤抗生素。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)二【抗腫瘤藥物的作用機(jī)制】干擾核酸生物合成干擾蛋白質(zhì)合成與功能嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄過(guò)程影響DNA結(jié)構(gòu)與功能影響激素平衡

第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)(一)影響核酸(RNA和DNA)合成的藥物：

這類藥物能特異性地影響體內(nèi)相關(guān)重要代謝物質(zhì)如葉酸、嘌呤、嘧啶等的作用，干擾核酸尤其是DNA的生物功能，使腫瘤細(xì)胞不能進(jìn)行分裂，最后導(dǎo)致細(xì)胞死亡。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)①二氫葉酸還原酶抑制藥(抗葉酸制劑)。如甲氨蝶呤等；②阻止嘧啶類核苷酸生成藥(抗嘧啶藥)，如氟尿嘧啶等；③阻止嘌呤類核苷酸生成藥(抗嘌呤藥)，如巰嘌呤等；第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)④抑制核苷酸還原酶藥，如羥基脲；⑤抑制DNA多聚酶藥，如阿糖胞苷等。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)

(二)直接破壞DNA的藥物烷化劑（環(huán)磷酰胺、塞替派、白消安、卡莫司汀等）抗腫瘤抗生素（博來(lái)霉素、絲裂霉素）金屬化合物類（順鉑、卡鉑）喜樹堿類本類藥物能破壞DNA，對(duì)各期細(xì)胞均有殺傷作用，屬周期非特異性藥物。

第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)(三)嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物如放線菌素D、柔紅霉素、多柔比星等。能嵌入到DNA雙螺旋鏈中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶(G-C)堿基對(duì)之間，阻礙RNA多聚酶(轉(zhuǎn)錄酶)的功能，抑制RNA的合成，特別是mRNA的合成，從而妨礙蛋白質(zhì)合成。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)(四)干擾蛋白質(zhì)合成的藥物

這類藥物作用于蛋白質(zhì)合成的不同環(huán)節(jié)：①影響紡錘絲的形成；②干擾核蛋白體功能；③干擾氨基酸供應(yīng)抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)繁殖。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)①影響紡錘絲形成和功能的藥物，如長(zhǎng)春堿類、鬼臼毒素類、紫杉醇等；②干擾核蛋白體功能的藥物，如三尖杉酯堿；③影響氨基酸供應(yīng)的藥物，如L-門冬酰胺酶。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)(五)激素類HormonesandRelatedAgents內(nèi)分泌腺體及生殖器官的腫瘤與體內(nèi)相應(yīng)的激素平衡失調(diào)有關(guān)（如乳腺癌、前列腺癌等），若能改變體內(nèi)環(huán)境，解除失調(diào)，可達(dá)到抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。激素類藥物的抗腫瘤作用一般具有一定的選擇性。

第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)

強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍對(duì)急性淋巴細(xì)胞性白血病療效好，緩解快，常與長(zhǎng)春新堿等合用。對(duì)惡性淋巴肉瘤、霍奇金病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病等也有較好療效。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)雄激素：類常用的有甲睪酮、丙酸皋酮等。適用于絕經(jīng)前后的晚期乳腺癌，對(duì)其他惡性腫瘤無(wú)效。雌激素類：常用藥物有己烯雌酚、炔雌醇等。主要用于女性絕經(jīng)十年以上的晚期乳腺癌，和前列腺癌的治療。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)三常用的抗腫瘤藥

甲氨蝶呤Methotrexate【藥理作用與機(jī)制】競(jìng)爭(zhēng)性抑制二氫葉酸還原酶（dihydrofolatereductase，DHFR），阻斷二氫葉酸（dihydrofolate,FH2）還原成四氫葉酸（tetrahydrofolate,FH4），從而使N5，N10-甲烯四氫葉酸（N5，N10-Methylene-FH4）減少。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)【體內(nèi)過(guò)程】小劑量口服吸收較好；分布于腸道上皮、肝臟、腎臟、皮膚、腹水及胸膜滲出物等；不能通過(guò)血腦屏障，可通過(guò)鞘內(nèi)注射給藥來(lái)殺滅CNS內(nèi)的腫瘤細(xì)胞；主要以原形經(jīng)腎排泄。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)【臨床應(yīng)用】急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、頭頸部癌和膀胱癌，也可用于CNS白血?。恍┝繎?yīng)用可治療一些非癌性疾病如銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等；同種骨髓移植和器官移植。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)【不良反應(yīng)】常見(jiàn)副作用：骨髓抑制、胃腸道毒性、脫發(fā)、皮疹和紅斑等；腎毒性：應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意堿化和水化尿液，同時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度；肝毒性：大多數(shù)患者表現(xiàn)為可逆的血清轉(zhuǎn)氨酶升高；

第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)肺毒性：兒童可能出現(xiàn)咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱及發(fā)紺；CNS毒性：由鞘內(nèi)注射導(dǎo)致，表現(xiàn)為亞急性腦脊膜激惹征、頸項(xiàng)強(qiáng)直、頭疼和發(fā)熱等；禁忌證：孕婦禁用。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)氟尿嘧啶Fluorouracil

【藥理作用與機(jī)制】在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為一磷酸脫氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP），F(xiàn)dUMP與胸苷酸合成酶（thymidylatesynthase）及N5，N10-甲烯四氫葉酸結(jié)合形成三重復(fù)合物，游離的胸苷酸合成酶減少，使脫氧尿苷酸（dUMP）不能生成脫氧胸苷酸（dTMP）,因而DNA合成減少。FdUMP可以偽代謝物摻入RNA分子中,影響RNA及蛋白質(zhì)的合成及功能,最終使細(xì)胞死亡。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)【體內(nèi)過(guò)程】口服吸收差，多采用靜脈注射給藥；能較好穿透入各種組織，包括CNS；經(jīng)肝臟代謝，一部分轉(zhuǎn)化為二氫氟尿嘧啶和尿素從尿中排出，一部分轉(zhuǎn)化為CO2從肺中呼出；可采用肝動(dòng)脈內(nèi)注射或腹膜內(nèi)注射給藥。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)【臨床應(yīng)用】主要用于治療實(shí)體瘤，如結(jié)腸直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌及頭頸部癌等；局部應(yīng)用治療皮膚過(guò)度角化癥和表皮基底細(xì)胞癌。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)【不良反應(yīng)】常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹瀉、厭食、胃腸道及口腔黏膜潰瘍、脫發(fā)、骨髓抑制；長(zhǎng)期全身給藥可見(jiàn)“手足綜合征”；肝動(dòng)脈內(nèi)注射給藥的不良反應(yīng)是短暫的肝毒性，偶而引起膽管硬化。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)阿糖胞苷Cytarabine

【藥理作用與機(jī)制】在細(xì)胞內(nèi)脫氧胞苷激酶（deoxycytidinekinase）作用下轉(zhuǎn)化為三磷酸胞苷（ara-CTP）。Ara-CTP可以抑制DNA多聚酶（DNApolymerase），也可直接以偽代謝物形式摻入DNA分子，終止核苷酸鏈的延長(zhǎng)。抑制胞嘧啶核苷酸還原成脫氧胞嘧啶核苷酸。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)【體內(nèi)過(guò)程】不作口服，需靜脈給藥；治療CNS白血病時(shí)需要進(jìn)行鞘內(nèi)注射；Ara-C可在各組織中進(jìn)一步氧化脫氨形成ara-U，兩者都經(jīng)腎臟排泄；第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)【臨床應(yīng)用】主要與硫鳥嘌呤（tioguanine，6-TG）及DNR聯(lián)合用于治療急性非淋巴細(xì)胞白血病，對(duì)成人的急性非淋巴細(xì)胞性白血病特別有效。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)【不良反應(yīng)】主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉和嚴(yán)重的骨髓抑制；偶見(jiàn)肝功能障礙；大劑量應(yīng)用或鞘內(nèi)注射可引起癲或精神狀態(tài)改變；第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)長(zhǎng)春堿類藥物

長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿

VinblastineandVincristine

【藥理作用與機(jī)制】

與微管蛋白結(jié)合，抑制微管蛋白裝配成紡錘體，使細(xì)胞停止于有絲分裂中期，無(wú)法進(jìn)行復(fù)制，而發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)【體內(nèi)過(guò)程】靜脈注射給藥后，快速分布于各組織；經(jīng)肝臟P450酶系統(tǒng)代謝，從糞便排出；肝藥酶抑制藥與長(zhǎng)春堿類一同使用可增加它們的毒性。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)【臨床應(yīng)用】VLB用于治療睪丸癌、膀胱癌、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤；VCR用于治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病、腎母細(xì)胞瘤、尤文氏軟組織肉瘤、霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤及其他快速增殖的腫瘤。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)【不良反應(yīng)】VLB的主要不良反應(yīng)是骨髓抑制，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少；VCR的主要不良反應(yīng)是神經(jīng)毒性；兩藥共有的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)及注射外滲時(shí)的局部毒性。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)紫杉?jí)A類藥物紫杉醇Paclitaxel【藥理作用與機(jī)制】與β-微管蛋白結(jié)合，穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)而抑制其解聚，持續(xù)阻滯細(xì)胞從有絲分裂中期轉(zhuǎn)向后期，使細(xì)胞停止于G２~M期。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)【體內(nèi)過(guò)程】靜脈注射給藥；大多數(shù)藥物與血漿蛋白結(jié)合，主要經(jīng)肝P450酶系統(tǒng)代謝，由膽道排泄；少數(shù)藥物以原形由尿液排出。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)【臨床應(yīng)用】用于治療乳腺癌、卵巢癌、頭頸部癌。非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、食管癌等。上皮性腫瘤。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)【不良反應(yīng)】急性超敏反應(yīng)；中性粒細(xì)胞減少；心臟毒性；其他：外周神經(jīng)感覺(jué)障礙、脫發(fā)等。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿HarringtonineandHomoharringtonine抑制真核細(xì)胞蛋白質(zhì)合成的起始階段，使核糖體分解，釋出新生肽鏈。主要用于急性粒細(xì)胞白血病，對(duì)單核細(xì)胞白血病也有效。不良反應(yīng)為骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)，偶有脫發(fā)。大劑量應(yīng)用可引起血壓下降、心悸，部分病例有心肌損害。應(yīng)作靜脈緩慢滴注，不作靜脈推注和肌內(nèi)注射。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)放線菌素DDactinomycinD

通過(guò)分子中的一個(gè)苯氧環(huán)結(jié)構(gòu)連接兩個(gè)等位的環(huán)狀肽鏈，此肽鏈可與DNA分子的脫氧鳥嘌呤發(fā)揮特異性相互作用，使dactinomycinD嵌入DNA雙螺旋的小溝中，與DNA形成復(fù)合體，阻礙RNA多聚酶的功能，抑制RNA的合成，特別是mRNA的合成。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)抗瘤譜較窄，用于腎母細(xì)胞瘤、絨毛膜上皮癌、橫紋肌肉瘤和神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。常見(jiàn)不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、口腔炎和胃炎等，骨髓抑制較明顯。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)蒽環(huán)類藥Anthracyclines

柔紅比星（daunorubicin,柔紅霉素,daunomycin,DNR）多柔比星（doxorubicin,DOX,阿霉素,adriamycin,ADM）表柔比星（epirubicin,EPI）伊達(dá)柔比星（idarubicin,去甲氧柔紅霉素,demethoxydaunorubicin,IDA）人工合成的米托蒽醌（mitoxatrone）第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)氮芥Mechlorethamine

化學(xué)性質(zhì)非常不穩(wěn)定，必須在靜脈注射前配置成水溶液。給藥后迅速離開血液，分布無(wú)選擇性，首先接觸的組織攝取藥物最多。在體內(nèi)經(jīng)膽堿的攝取過(guò)程進(jìn)入細(xì)胞，形成活性中間產(chǎn)物而發(fā)揮烷化作用。第四十七章抗惡性腫瘤藥(2)常見(jiàn)不良反應(yīng)有嚴(yán)重的惡心和嘔吐、骨髓抑制及脫發(fā)。靜脈注射時(shí)外滲會(huì)引起嚴(yán)重的組織損傷。主要用于MOPP方案（mechlorethamine、vincristine、procarbacine和prednisone）