第四十七章 抗惡性腫瘤藥 (3)課件

藥理學(xué)第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)第四十七章抗惡性腫瘤藥AntineoplasticDrugs第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)抗惡性腫瘤藥物的分類?？箰盒阅[瘤藥物的藥理作用和耐藥性機制。常用的細胞毒類抗惡性腫瘤藥物。

影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）；影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物；干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物；抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物。內(nèi)容提要第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)教學(xué)基本要求掌握：1.抗惡性腫瘤藥的分類。

2.甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巰嘌呤、羥基脲、

阿糖胞苷、氮芥、環(huán)磷酰胺、順鉑、絲裂

霉素、喜樹堿類、放線菌素、長春堿類、

紫杉醇類的作用機制、適應(yīng)證及主要不良

反應(yīng)。第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)教學(xué)基本要求熟悉噻替派、白消安、卡莫司汀、卡鉑、博萊霉素、鬼臼毒素衍生物、多柔比星、柔紅霉素、三尖杉生物堿類、L－門冬酰胺酶、三氧化二砷的作用機制、適應(yīng)證及不良反應(yīng)；細胞毒抗腫瘤藥應(yīng)用的藥理學(xué)原則和毒性反應(yīng)。了解非細胞毒類抗腫瘤藥作用機制和有關(guān)藥物進展。第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)惡性腫瘤的治療方法

手術(shù)放療化療（藥物治療）免疫治療中醫(yī)治療第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)第一節(jié)抗腫瘤藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)一、抗腫瘤藥的分類

1.細胞毒類

傳統(tǒng)化療藥物，主要通過影響腫瘤細胞的核酸和蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能，直接抑制腫瘤細胞增殖或（和）誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡（apoptosis）的藥物，如抗代謝藥和抗微管蛋白藥等。第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)2.非直接細胞毒類

是一類發(fā)展迅速的新作用機制的藥物，主要針對腫瘤分子病理過程的關(guān)鍵調(diào)控分子為靶點的藥物，如調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物和分子靶向藥物（單克隆抗體類和小分子化合物類）等。

第一節(jié)抗腫瘤藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)二、抗腫瘤藥的藥理作用和耐藥機制(一)細胞毒類抗腫瘤藥的作用機制1.細胞生物學(xué)角度

腫瘤細胞的共同特點：增殖基因被開啟或激活，分化基因被關(guān)閉或抑制

無限增殖狀態(tài)。機制：抑制增殖；誘導(dǎo)分化；誘導(dǎo)死（凋）亡。第一節(jié)抗腫瘤藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)

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2001年生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎：1.LelandHartwell(1939-,USA);2.PaulNurse(1949-,UK);3.TimothyHunt(1943-,UK)

細胞增殖周期動力學(xué)

生長比率（growthfraction，GF）控制點（checkpoint）

第一節(jié)抗腫瘤藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)圖1細胞增殖周期及藥物影響時相示意圖

第一節(jié)抗腫瘤藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)細胞周期非特異性藥物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）：如烷化劑、抗腫瘤抗生素及鉑類配合物等，能殺滅處于增殖周期各時相的細胞甚至包括G0期細胞。

第一節(jié)抗腫瘤藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)細胞周期特異性藥物（cellcyclespecificagents，CCSA）：如作用于S期細胞的抗代謝藥物，作用于M期細胞的長春堿類藥物，僅對增殖周期的某些時相敏感，對其他時相和G0期細胞不敏感。

第一節(jié)抗腫瘤藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)

2.生物化學(xué)角度

干擾核酸生物合成；直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能；干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成；干擾蛋白質(zhì)合成與功能；調(diào)節(jié)激素平衡。

第一節(jié)抗腫瘤藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)脫氧核苷酸DNARNA（rRNA、mRNA、核蛋白體）蛋白質(zhì)酶微管柔紅霉素、依托泊苷抑制拓撲異構(gòu)酶II抑制DNA合成放線菌素D嵌入DNA抑制RNA合成長春堿類抑制微管聚合6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤抑制嘌呤合成抑制核苷酸轉(zhuǎn)變甲氨蝶呤抑制嘌呤合成抑制dTMP合成阿糖胞苷抑制DNA聚合酶抑制RNA功能三尖杉酯堿抑制蛋白質(zhì)合成L-門冬酰胺酶使門冬酰胺脫氨抑制蛋白質(zhì)合成5-氟尿嘧啶抑制dTMP合成博來霉素損傷DNA，阻礙修復(fù)烷化劑、順鉑、絲裂霉素與DNA交叉聯(lián)結(jié)嘌呤合成嘧啶合成核苷酸圖2抗惡性腫瘤藥藥理作用的生化機制第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)(二)非細胞毒類抗腫瘤藥的作用機制隨著分子水平對腫瘤發(fā)病機制和細胞分化增殖和凋亡調(diào)控機制認識的深入，開始尋找針對腫瘤分子病理過程的關(guān)鍵調(diào)控分子等為靶點的藥物，這些藥物實際上超越了傳統(tǒng)的直接細胞毒類抗腫瘤藥。第一節(jié)抗腫瘤藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)(三)耐藥性產(chǎn)生的機制1.獲得性耐藥（acquiredresistance）2.多藥耐藥性（multidrugresistance,MDR）指腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤藥后，產(chǎn)生了對多種結(jié)構(gòu)不同、作用機制各異的其他抗惡性腫瘤藥的耐藥性。3.MDR形成機制P-糖蛋白（P-glycoprotein,P-gp）

第一節(jié)抗腫瘤藥物的藥理學(xué)基礎(chǔ)第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)第二節(jié)細胞毒類抗腫瘤藥一、影響核酸生物合成的藥物（抗代謝藥）二氫葉酸還原酶抑制劑甲氨蝶呤（methotrexate）

胸苷酸合成酶抑制劑氟尿嘧啶（fluorouracil）嘌呤核苷酸合成抑制劑

巰嘌呤（mercaptopurine)核苷酸還原酶抑制劑

羥基脲（hydroxycarbamide）

DNA多聚酶抑制劑

阿糖胞苷（cytaraabine）第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)圖4幾種抗代謝藥阻遏DNA合成的作用環(huán)節(jié)第二節(jié)細胞毒類抗腫瘤藥第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)二、影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物

DNA交聯(lián)劑氮芥、環(huán)磷酰胺和噻替派等烷化劑破壞DNA的鉑類配合物如順鉑破壞DNA的抗生素

絲裂霉素和博萊霉素拓撲異構(gòu)酶抑制劑

喜樹堿類和鬼臼毒素衍生物

第二節(jié)細胞毒類抗腫瘤藥第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)喜樹（珙桐科喬木）

第二節(jié)細胞毒類抗腫瘤藥第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)西藏鬼臼（小檗科）

第二節(jié)細胞毒類抗腫瘤藥第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)

三、干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成的藥物共性:藥物可嵌入DNA堿基對之間，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的合成，屬于DNA嵌入劑。

放線菌素D

多柔比星

柔紅霉素

第二節(jié)細胞毒類抗腫瘤藥第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物共性:藥物可干擾微管蛋白聚合功能、干擾核蛋白體的功能或影響氨基酸供應(yīng)，從而抑制蛋白質(zhì)合成與功能。第二節(jié)細胞毒類抗腫瘤藥第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)四、抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物微管蛋白活性抑制劑:

長春堿類（vinblastin）紫杉醇類（paclitaxel,taxol）干擾核蛋白體功能的藥物:

三尖杉生物堿類影響氨基酸供應(yīng)的藥物:L-門冬酰胺酶

第二節(jié)細胞毒類抗腫瘤藥第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)第二節(jié)細胞毒類抗腫瘤藥第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)ProphaseMetaphaseMitosisAnaphaseTelophaseAntimitoticagentsbindtomicrotubuliSupressionofmicrotubulidynamicsMetaphasearrest

第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)【存在問題】

毒性反應(yīng)近期毒性遠期毒性

耐藥性天然耐藥性

：G0期

獲得性耐藥性

多藥（向）耐藥性

第二節(jié)細胞毒類抗腫瘤藥第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)一、調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡藥物雌激素類雄激素類甲羥孕酮酯糖皮質(zhì)激素類他莫昔芬戈舍瑞林亮丙瑞林第三節(jié)非細胞毒類抗腫瘤藥第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)二、分子靶向藥物（一）單克隆抗體類

1.作用于細胞膜分化相關(guān)抗原的單克隆抗體利妥昔單抗阿侖珠單抗替伊莫單抗托西莫單抗第三節(jié)非細胞毒類抗腫瘤藥第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)2.作用于表皮生長因子受體的單克隆抗體曲妥珠單抗西妥昔單抗帕尼單抗尼妥珠單抗3.作用于血管內(nèi)皮細胞生長因子的單克隆抗體貝伐珠單抗第三節(jié)非細胞毒類抗腫瘤藥第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)（二）小分子化合物類單靶點的抗腫瘤小分子化合物伊馬替尼、達沙替尼和尼羅替尼吉非替尼和厄洛替尼坦羅莫司和依維莫司硼替佐米第三節(jié)非細胞毒類抗腫瘤藥第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)多靶點的抗腫瘤小分子化合物索拉非尼舒尼替尼帕唑帕尼范得他尼第三節(jié)非細胞毒類抗腫瘤藥第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)（三）其他重組人血管內(nèi)皮抑制素維A酸亞砷酸第三節(jié)非細胞毒類抗腫瘤藥第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)（一）藥理學(xué)應(yīng)用原則

1.從細胞增殖動力學(xué)考慮（1）招募作用：序貫使用周期特異和非特異性

藥物。（2）同步化作用：序貫使用周期特異性藥物。

第四節(jié)細胞毒抗腫瘤藥應(yīng)用的藥理學(xué)原則和毒性反應(yīng)第四十七章抗惡性腫瘤藥(3)（一）藥理學(xué)應(yīng)用原則

2.從生化機制考慮MTX+6-MP。

3.從毒性考慮減少毒性重疊；降低毒性。

4.從抗瘤譜考慮。

5.從藥物用藥劑量考慮。