不孕和輔助生殖與甲狀腺疾病

中華醫(yī)學(xué)會內(nèi)分泌學(xué)分會

中華醫(yī)學(xué)會圍產(chǎn)學(xué)分會不孕和輔助生殖與甲狀腺疾病本章是第2版指南新加章節(jié)1.妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2012;28(5):354-71.；2.妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2019;35(8):636-65.第1版第2版一妊娠期甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)參考值妊娠期甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)參考范圍二臨床甲狀腺功能減退癥(簡稱甲減)妊娠期臨床甲狀腺功能減退癥三亞臨床甲減妊娠期亞臨床甲狀腺功能減退癥四低甲狀腺素血癥妊娠期單純低甲狀腺素血癥五甲狀腺自身抗體陽性妊娠期甲狀腺自身抗體陽性六產(chǎn)后甲狀腺炎(PPT)產(chǎn)后甲狀腺炎七妊娠期甲狀腺毒癥妊娠期甲狀腺毒癥八碘缺乏妊娠期碘營養(yǎng)九甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌妊娠期甲狀腺結(jié)節(jié)和甲狀腺癌十先天性甲狀腺功能減退癥(CH)先天性甲狀腺功能減退癥十一妊娠期甲狀腺疾病篩查妊娠期和妊娠前甲狀腺疾病篩查十二——不孕和輔助生殖與甲狀腺疾病指南推薦強(qiáng)度分為5級強(qiáng)度分級推

薦

強(qiáng)

度

涵

義A強(qiáng)力推薦。證據(jù)肯定，能夠改善健康結(jié)局，利大于弊B推薦。有很好證據(jù)，能夠改善健康結(jié)局，利大于弊C不推薦也不反對?；趯＜乙庖姡换颥F(xiàn)有證據(jù)顯示利弊接近D反對推薦。因為證據(jù)不夠有力或者對于健康結(jié)局弊大于利E反對推薦。缺乏證據(jù)，或者證據(jù)質(zhì)量差，或者證據(jù)自相矛盾，無法確定對健康結(jié)局的利弊推薦分級妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2019;35(8):636-65.本章內(nèi)容(亞)臨床甲減與婦女不孕的關(guān)系和干預(yù)亞臨床甲減不孕婦女輔助生殖的干預(yù)甲功正常甲狀腺抗體陽性婦女輔助生殖的干預(yù)不孕是一個影響到億萬家庭的社會性問題1.VanderBorghtM,etal.ClinBiochem.2018Dec;62:2-10.；2.ZhouZ,etal.BJOG.2018Mar;125(4):432-441.補(bǔ)充的資料不孕：在正常、無保護(hù)性交12個月后，由于個人或伴侶的生殖能力受損而未能獲得臨床妊娠患病率：全世界有1.86億人患有不孕不育。據(jù)估計，育齡婦女的不孕患病率在西方國家每七對夫婦中有一對，在發(fā)展中國家每四對夫婦中就有一對1中國不孕率2：2010-2011年，對8省/市的25270對夫婦的問卷調(diào)查，在有“妊娠危險”（即無保護(hù)性交）的婦女中不孕率15.5%，在積極想妊娠的婦女中占25.0%預(yù)測因素：婦女的妊娠年齡增加、生活方式和環(huán)境因素改變等臨床/亞臨床甲減與婦女不孕的關(guān)系和干預(yù)建議研究數(shù)據(jù)尚不完善，但支持LT4治療。所有治療不孕的婦女應(yīng)監(jiān)測血清TSH水平第2版推薦12-1：B級推薦對于甲狀腺自身抗體陰性的SCH不孕婦女（未接受輔助生殖），LT4治療提高受孕率的證據(jù)不足。但應(yīng)用LT4能夠防止妊娠后SCH向臨床甲減的發(fā)展，而且低劑量LT4治療風(fēng)險較低，推薦對患有SCH的不孕癥的備孕婦女給予LT4

治療，起始劑量25~50μg/d第2版妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2019;35(8):636-65.推薦12-2：C級推薦甲減可導(dǎo)致月經(jīng)紊亂，增加不孕風(fēng)險甲減可能導(dǎo)致女性月經(jīng)失調(diào)1月經(jīng)紊亂發(fā)生率（%）P<0.0011.KrassasGE,etal.ClinEndocrinol(Oxf).1999May;50(5):655-9.；2.GrassiG,etal.GynecolEndocrinol.2001Oct;15(5):389-96.P=0.005P=0.003年甲功異常的不孕女性不孕特征更嚴(yán)重2目前研究數(shù)據(jù)尚不完善，多數(shù)數(shù)據(jù)支持甲減會增加不孕的風(fēng)險。對171名甲減（TSH>15mU/L）婦女回顧性分析診斷前6個月的月經(jīng)史，與年齡和體重指數(shù)相似的214名健康女性進(jìn)行對比。橫斷面研究，149對不育夫婦進(jìn)行不孕因素篩查，23.2%女性有甲功異常。亞臨床甲減與婦女不孕的關(guān)系，研究結(jié)果不一致1.AbalovichM,etal.GynecolEndocrinol.2007May;23(5):279-83.；2.PoppeK,etal.Thyroid.2002Nov;12(11):997-1001.3.妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2019;35(8):636-65.P<0.002亞臨床甲減患病率（%）由于各研究采用了不同的TSH參考范圍，研究結(jié)果并不一致3。P<0.05中位TSH（mIU/L）不孕婦女相比正常婦女SCH患病率更高1不孕婦女相比正常婦女中位TSH更高2在排卵功能異常和不明原因不孕婦女中，TSH水平異常的患病率高（6.3%與4.8%），輸卵管性不孕婦女和男性因素所致的不孕婦女中TSH水平異常的患病率低（2.6%與1.5%）3。回顧性研究，對244名不孕婦女和155名可受孕婦女進(jìn)行甲功檢測。前瞻性研究，對438名不孕婦女進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)197名為女性原因?qū)е虏辉?，這些婦女與正?？墒茉袐D女相比TSH值更高。推薦患有SCH的不孕癥的備孕婦女給予LT4治療日本前瞻性研究，69名不孕伴SCH（TSH>3.0μIU/mL）婦女，給予LT4治療（25-50μg/d），觀察期3.3±2.2年，84.1%婦女在LT4治療期間成功受孕2。不孕伴SCH婦女LT4治療前后的變化（N=69）*P<0.001，AIH=夫精人工授精；ART=輔助生殖技術(shù)（體外受精-胚胎移植，胞質(zhì)內(nèi)單精子注射）1.妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2019;35(8):636-65.；2.YoshiokaW,etal.EndocrJ.2015;62(1):87-92.12-2推薦補(bǔ)充LT4，但指南中未提及證據(jù)。所以補(bǔ)充了這篇文獻(xiàn)。84.1%成功受孕甲減的治療藥物安全，因此，對不孕婦女進(jìn)行甲狀腺功能篩查和治療，將其甲狀腺功能調(diào)整至正常水平是合理的1。成功受孕組LT4治療前LT4治療后中位TSH(μIU/mL)5.461.25*不孕持續(xù)時間(年)自然受孕2.1±1.40.8±1.1*AIH+ART3.1±1.70.9±0.8*LT4治療不孕伴SCH婦女的成功受孕率本章內(nèi)容(亞)臨床甲減與婦女不孕的關(guān)系和干預(yù)亞臨床甲減不孕婦女輔助生殖的干預(yù)甲功正常甲狀腺抗體陽性婦女輔助生殖的干預(yù)接受輔助生殖的亞臨床甲減婦女推薦應(yīng)用LT4治療對接受輔助生殖的SCH婦女推薦應(yīng)用LT4

治療。TSH治療目標(biāo)應(yīng)控制在2.5mU/L以下第2版推薦12-3：B級推薦妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2019;35(8):636-65.輔助生殖的亞臨床甲減婦女接受LT4治療能顯著改善不良結(jié)局前瞻、隨機(jī)、對照研究，20-40歲接受體外受精的亞臨床甲減（血清TSH>4.5mU/L)婦女，隨機(jī)接受LT4治療（在卵巢刺激時每天服用50μg，持續(xù)至妊娠早期，控制TSH水平<2.5mU/L，n=35）或安慰劑（n=35）1。輔助生殖的亞臨床甲減患者接受LT4治療改善妊娠結(jié)局發(fā)生率（%）****P<0.051.AbdelRahmanAH,etal.EndocrPract.2010Sep-Oct;16(5):792-7.；2.妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2019;35(8):636-65.SCH可能以劑量依賴的方式影響輔助生殖，受孕失敗風(fēng)險隨TSH濃度上升而增高。因此，接受輔助生殖的SCH（TSH＞2.5mU/L）婦女應(yīng)進(jìn)行治療2。接受輔助生殖的亞臨床甲減婦女的甲功監(jiān)測因為在控制性卵巢刺激期間得到的甲狀腺功能結(jié)果不能真實反映甲狀腺功能狀態(tài)，建議在可能的情況下，應(yīng)在進(jìn)行控制性超排卵前、后1~2周檢測甲狀腺功能第2版推薦12-4：B級推薦對進(jìn)行控制性超排卵成功受孕的婦女，推薦對TSH升高者進(jìn)行治療。對進(jìn)行控制性超排卵后未受孕婦女，如果TSH輕度升高，應(yīng)該每2~4周監(jiān)測TSH，這部分婦女的甲狀腺功能可能恢復(fù)至正常水平第2版推薦12-5：B級推薦接受輔助生殖的婦女應(yīng)監(jiān)測甲功變化。妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2019;35(8):636-65.卵巢過度刺激可能會改變甲狀腺功能目前輔助生殖有多種方案，如IVF-ET或卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射（ICSI），無論哪種方案都始于誘導(dǎo)控制性超排卵2。促排卵類激素的應(yīng)用可能會改變甲狀腺激素水平，推測其機(jī)制可能是高雌激素水平引起TBG升高，從而降低了游離甲狀腺激素的濃度，進(jìn)而引起血清TSH的升高。此外，外源性注射hCG能直接刺激甲狀腺TSH受體，也可能引起甲狀腺激素升高和TSH降低。系統(tǒng)評價：7項研究中卵巢刺激對甲功的影響結(jié)果不一11.MintzioriG,etal.FertilSteril.2011Sep;96(3):780-5.；2.妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2019;35(8):636-65.TSH升高TSH不變FT4升高FT4不變FT4降低FT3不變Muller,2000

Poppe,2004

Poppe,2005

Haller,2006Reh,2011Kim,2011

Monteleone,

2011

系統(tǒng)評價，納入卵巢刺激（OS）前、OS期間或OS后1個月內(nèi)報告了甲功或甲狀腺自身免疫數(shù)據(jù)的研究。共納入7項研究，甲功或甲狀腺自身免疫異常女性419名，對照組425名。IVF-ET：體外受精-胚胎移植；ICSI：卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射；TBG：甲狀腺素結(jié)合球蛋白；TSH：促甲狀腺激素；hCG：人絨毛膜促性腺激素卵巢刺激誘發(fā)甲減，經(jīng)治療的甲減婦女取卵時需調(diào)整LT4劑量1.BusnelliA,etal.Thyroid.2014Nov;24(11):1650-5.；2.BusnelliA,etal.EurJEndocrinol.2015Oct;173(4):417-24.3.妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2019;35(8):636-65.64%患者TSH>2.5mIU/L68%患者TSH>2.5mIU/L平均血清TSH濃度（mIU/L）P<0.001P<0.001平均LT4劑量（μg/天）經(jīng)治療的甲減婦女應(yīng)用hCG后血清TSH升高1接受IVF后大部分甲減婦女需要增加LT4劑量2經(jīng)LT4治療的甲減婦女在取卵時，卵巢刺激會誘發(fā)甲減。應(yīng)用hCG（誘發(fā)排卵）后1周，卵巢刺激引起血清TSH升高3。前瞻性研究，72名經(jīng)治療的甲減婦女接受IVF，每天至少使用25μgLT4。在應(yīng)用hCG前后檢測甲功變化。hCG：人絨毛膜促性腺激素；IVF：體外受精對通過IVF獲得活產(chǎn)的甲減婦女進(jìn)行回顧分析。納入38名婦女，在整個妊娠期間32名婦女(84%）需要增加LT4劑量。84%病例需要增加LT4劑量，大多在受孕后5-7周本章內(nèi)容(亞)臨床甲減與婦女不孕的關(guān)系和干預(yù)亞臨床甲減不孕婦女輔助生殖的干預(yù)甲功正常甲狀腺抗體陽性婦女輔助生殖的干預(yù)甲功正常甲狀腺抗體陽性婦女輔助生殖可以權(quán)衡選擇LT4治療對于甲狀腺功能正常、TPOAb陽性進(jìn)行輔助生殖的不孕婦女，應(yīng)用LT4改善輔助生殖結(jié)局的證據(jù)不足。但是，對既往有流產(chǎn)或復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史進(jìn)行輔助生殖的不孕婦女，應(yīng)權(quán)衡利弊，選擇LT4治療。LT4起始劑量為25~50μg/d第2版推薦12-6：C級推薦證據(jù)不足，但權(quán)衡利弊可以使用LT4。妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2019;35(8):636-65.甲狀腺自身抗體陽性影響生殖結(jié)局，不孕婦女更可能TPOAb陽性1.ToulisKA,etal.EurJEndocrinol.2010Apr;162(4):643-52.；2.PoppeK,etal.Thyroid.2002Nov;12(11):997-1001.研究年RR(95%CI)%權(quán)重Muller19991.75(0.63-4.83)15.59Poppe20032.30(1.28-4.16)28.67Negro20052.03(1.30-3.18)44.54Kilic20081.35(0.30-6.08)11.20Overall(I2=0.0%,P=0.905)1.99(1.42-2.79)100.006.0810.164甲狀腺自身抗體陽性流產(chǎn)風(fēng)險更低對照組流產(chǎn)風(fēng)險更低甲功正常伴甲狀腺自身抗體陽性婦女接受IVF的流產(chǎn)風(fēng)險增高1甲功正常的不孕女性TPOAb陽性率較高2TPOAb陽性率（%）P<0.05IVF：體外受精薈萃分析，包括4項前瞻性研究，1098名接受IVF的不孕婦女(141名甲狀腺自身免疫，957名對照)。前瞻性研究，對438名不孕婦女進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)197名為女性原因?qū)е虏辉?，這些女性與正?？墒茉信韵啾萒POAb陽性率更高。PCOS患者中TPOAb陽性率高，陽性者對克羅米芬反應(yīng)性降低1.KachueiM,etal.ArchGynecolObstet.2012Mar;285(3):853-6.；2.OttJ,etal.FertilSteril.2010Dec;94(7):2895-7.克羅米芬（CC）抵抗：150mgcc/d卵巢刺激后沒有發(fā)育的卵泡。在患多囊卵巢綜合征（PCOS）的不孕患者中，甲狀腺自身抗體陽性會降低克羅米芬療效，影響卵泡的發(fā)育。PCOS婦女的TPOAb水平高于同年齡對照人群1TPOAb水平升高患者的克羅米芬抵抗風(fēng)險更高2平均TPOAb水平（IU/mL）P=0.04TPOAb陽性率（%）P=0.002病例對照研究，72名PCOS婦女和90名年齡匹配的對照婦女接受了TPOAb濃度檢測。回顧性研究，包括77名對CC刺激和二甲雙胍聯(lián)合治療耐藥的PCOS患者，62名在CC刺激和二甲雙胍聯(lián)合治療后懷孕的PCOS患者。甲功正常甲狀腺自身抗體陽性婦女行LT4治療不能改善生殖結(jié)局1.WangH,etal.JAMA.2017Dec12;318(22):2190-2198.；2.妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2019;35(8):636-65.POSTAL是我國學(xué)者完成的RCT研究，從3萬余例不孕婦女中篩選出TPOAb陽性但甲功正常的婦女，隨機(jī)分為LT4干預(yù)組和對照組，各300例研究結(jié)果提示，對于甲狀腺自身抗體陽性但甲功正常的不孕婦女，在進(jìn)行IVF-ET過程中不需要預(yù)防性應(yīng)用LT4以TSH2.5mU/L和4.0mU/L分層，以及以任何TPOAb滴度進(jìn)行亞組分析，均未發(fā)現(xiàn)任何亞組不孕婦女可從LT4干預(yù)中獲益基于小樣本的隨機(jī)臨床試驗和回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行IVF-ET的婦女中，給予甲功正常的甲狀腺自身抗體陽性者LT4治療，不能改善輔助生殖結(jié)局2。發(fā)生率（%）甲功正常的甲狀腺自身免疫異常婦女接受LT4治療后的妊娠結(jié)局研究（POSTAL）1值得注意的是，由于該研究排除了反復(fù)流產(chǎn)史的患者，故對于流產(chǎn)高風(fēng)險不孕女性的妊娠結(jié)局仍需進(jìn)一步研究。小結(jié)：不孕與輔助生殖和甲狀腺疾病的新指南推薦內(nèi)容妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南（第2版）.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2019;35(8):636