藥物化學第十章 性激素和腎上腺皮質激素課件

第十章性激素和腎上腺皮質激素（SexHormonesandAdrenocorticoids）藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素第一節(jié)概述

甾體激素，包括腎上腺皮質激素和性激素。甾體激素，是在研究哺乳動物內分泌系統(tǒng)時發(fā)現(xiàn)的內源性物質，具有重要的醫(yī)藥價值。

-在維持生命、調節(jié)性功能、對機體發(fā)育、免疫調節(jié)、皮膚疾病治療及生育控制方面有明確的作用。

藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素

發(fā)展歷程30年代，起步階段，從腺體中獲得雌酮（1932年）、雌二醇（1932年）、睪酮（1935年）、皮質酮（1939年）等純品。之后闡明了其化學結構。40至50年代，研究高潮。藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素結構、立體化學和分類藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素5α–系5β–系反式-反型-反式-反型-反式順式-反型-反式-反型-反式藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素5-系構象式5-系構象式藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素甾類藥物的基本母核藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素甾體藥物的分類雄性激素雌性激素孕激素性激素藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素鹽皮質激素糖皮質激素腎上腺皮質激素藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素17β-羥基-雄甾-4-烯-3-酮甾類藥物的命名

藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素

孕甾-4-烯-3，20-二酮藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素17α-羥基-6-甲基孕甾-4，6-二烯-3，20-二酮醋酸酯

藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素19-去甲基-17β-羥基雄甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯

藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素17，21-二羥基孕甾-4-烯-3，11，20-三酮-21-醋酸酯

藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素雌二醇雌甾-1，3，5（10）-三烯-3，17

-二醇藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素第二節(jié)雄性激素及蛋白同化激素（AndrogensandAnabolicAgents）

藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素概述

雄性激素具有雄性活性和蛋白同化活性。

-雄性副性征。

-促進蛋白質合成。內源性雄激素是由膽固醇作起始物在睪丸和腎上腺皮質內合成。1889年，服用睪丸提取物后精力充沛，工作效率提高。1935年，David從公牛睪丸中分離得到睪酮，1噸公牛睪丸只得到270mg睪酮。藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素

睪酮藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素睪酮口服易吸收，但在肝臟迅速被滅活，所以口服實際無效。怎樣改進？藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素睪酮的結構修飾一、酯化

1、酯化后不易代謝，穩(wěn)定性提高

2、酯化后脂溶性增加，長效藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素二、17α-烴基的引入藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素結論：甲基睪丸素可以口服原因：改變17β-羥基的性質仲醇叔醇藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素蛋白同化作用，指可以促進蛋白質合成，減少蛋白質分解代謝，使體重增加，肌肉發(fā)達，同時促進鈣、磷的吸收，促進骨細胞間質形成，加速骨鈣化。睪酮曾作為同化激素用于臨床，但有很強的雄激素活性，不是理想的同化激素。蛋白同化激素藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素1、2-取代甲基睪酮類

羥甲烯龍同化活性：3倍雄激素活性：1/2

司坦唑醇同化活性：30倍藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素2、19-去甲基睪丸素類苯丙酸諾龍肌注同化激素諾乙雄龍

乙烯雌醇藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素雄激素拮抗劑（目的：降低體內雄性激素的水平）1、抗雄激素（與DHT競爭雄激素受體）環(huán)丙孕酮奧生多龍藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素2、雄激素生物合成抑制劑（

5α-還原酶抑制劑）通過對酶的抑制，降低或阻斷DHT的來源二氫睪丸素藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素美曲孕酮

非那雄胺藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素

雄性激素的構效關系5α-雄甾烷是雄激素的基本結構，甾類骨架是必須的。17β-羥基對雄性激素的活性是重要的。17-烷基具有口服活性。3-酮和3-OH的引入能增強雄激素活性。2位引入羥亞甲基，能增加同化活性，19-去甲雄激素能增加同化活性與雄激素活性的比值。藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素第三節(jié)雌性激素（Estrogens）藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素雌性激素是甾類激素中最早發(fā)現(xiàn)的30年代，已經從孕婦的尿液中分離得到雌二醇、雌酚酮和雌三醇，前兩種是卵巢分泌的原始激素，雌三醇為它們的代謝產物，三者的活性為100：10：3。16

羥化酶16

羥化酶藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素

雌二醇口服無效。原因是被腸道的微生物降解，雖然在腸道被迅速吸收一部分，但在肝臟很快被代謝。藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素結構改造目標雌二醇已經具有足夠的活性，10－8～10－10mol/L濃度下就有生理作用化學結構改造時考慮的問題不是藥效，而是如何使用方便、副作用小藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素雌性激素的結構改造1、酯化(成為前藥，長效）苯甲酸雌二醇戊酸雌二醇雌二醇二丙酸酯藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素2、炔化和醚化（可以口服）炔雌醇

炔雌醚長效口服雌激素藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素己烯雌酚（反式）非甾雌激素：Schucler（1946年）提出，分子中在一剛性甾體母核二端的富電子基團（-OH，Ｃ＝Ｏ，ＮＨ2等）之間的距離應在0.855nm，而分子寬度應為0.388nm。藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素雌激素拮抗劑

（目的：糾正生育過程和治療腫瘤等）

阻抗型雌激素：與靶組織的雌激素受體相互作用，如雌三醇，由于從受體解離太快，因而不能產生強的雌激素作用。具三苯乙烯結構的抗雌激素芳香化酶抑制劑藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素

氯米芬：治療不孕癥他莫昔芬：治療乳腺癌雷洛昔芬

三苯乙烯抗雌激素與雌激素受體呈現(xiàn)強且持久的結合，產生抗雌激素-受體復合物。藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素選擇性雌激素受體調節(jié)劑一些藥物能在乳腺或子宮阻斷雌激素的作用，又能作為雌激素樣分子保持骨密度，降低循環(huán)中膽固醇水平。雷洛昔芬：拮抗卵巢、乳腺雌激素的受體，激動骨雌激素受體，用于治療骨質疏松癥。

藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素雄烯二酮芳香化酶芳香化酶抑制劑雌酮雌二醇芳香化酶抑制劑藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素雄烯二酮衍生物三唑衍生物來曲唑藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素雌性激素的構效關系雌甾母核，A環(huán)芳香化，3位羥基，17β-羥基是必須的，且保持一定距離甾類母核不是必須的藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素第四節(jié)孕激素及甾類避孕藥（ProgestinsandSteroiticAffectingFertility）藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素

天然來源的孕激素是由黃體合成和分泌。

黃體酮、孕酮孕激素和雌激素共同維持女性生殖周期和女性生理特征。目前孕激素主要和雌激素配伍用作口服避孕藥。也用在雌激素替補治療中，減少副作用。藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素黃體酮口服從胃腸道吸收，在肝臟被迅速破壞，所以只能用油劑注射。如何解決？藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素孕激素結構修飾以及構效關系（一）黃體酮的衍生物無孕激素活性藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素1、C17α-OH酯化（長效）17α-乙酰氧基黃體酮己酸羥孕酮

（有一定口服活性）（臨床用注射給藥，長效）藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素2、C6–取代（代謝障礙化，可以口服）醋酸甲羥孕酮醋酸氯地孕酮醋酸甲地孕酮藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素（二）17-孕甾化合物妊娠素為了尋找口服雄激素，在睪酮的17

位引入乙炔基，所得化合物呈現(xiàn)孕激素活性，是一個有效的口服孕激素。藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素1944年，發(fā)現(xiàn)黃體酮失去C19甲基后，所得化合物的活性相當或高于黃體酮。活性：8倍藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素炔諾酮的活性是黃體酮的75倍，被用于治療孕激素紊亂，與雌激素合用成為重要的口服避孕藥。炔諾酮藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素炔諾孕酮活性是炔諾酮的5~10倍。最早實現(xiàn)工業(yè)化生產的全合成甾類激素。藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素抗孕激素：與孕激素競爭受體并拮抗其活性的化合物。米非司酮（Ru-486）20世紀80年代由法國羅氏公司（Roussel-Uclaf）開發(fā)(米非司酮200mg+米索前列醇1mg終止早孕,90-95%完全流產率)藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素避孕藥物甾體避孕藥的主要成分是孕激素、雌激素或二者的混合物，以口服、外用、注射的方式用于婦女臨床上長期使用，安全、有效藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素第五節(jié)腎上腺皮質激素（Adrenocorticoids）藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素

概況和發(fā)展腎上腺皮質所分泌。1855年發(fā)現(xiàn)了腎上腺皮質的生理學重要性。激素分泌減少：虛弱、低血壓、精神壓抑。激素分泌過多：柯興氏病。1927腎上腺提取物藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素主要天然腎上腺皮質激素及結構特點氫化可的松可的松皮質酮去氫皮質酮去氧皮質酮17-OH-去氧皮質酮醛固酮藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素鹽皮質激素：留鈉排鉀作用，影響體內鹽水平衡。糖皮質激素：調節(jié)糖、脂肪和蛋白質的生物合成及代謝，有抗炎活性。治療腎上腺皮質功能紊亂，自身免疫性疾病，變態(tài)反應性疾病。藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素氫化可的松可的松(11)-11,17,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮糖皮質激素藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素

化學結構改造

提高藥物的選擇性，加強糖皮質激素作用，減少和消除鹽皮質激素作用副作用：有影響水鹽代謝的作用，使鈉離子從體內排出困難而發(fā)生水腫，引起一些并發(fā)癥，產生皮質激素增多癥等。藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素酯化：前藥氫化可的松醋酸酯藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素氫化可的松琥珀酸鈉地塞米松磷酸鈉C-21位的修飾不改變糖皮質激素活性。藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素氫化潑尼松潑尼松A環(huán)（1位雙鍵引入）它們抗類風濕和抗變態(tài)活性強于母體,而副作用較低。藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素6α-甲基氫化潑尼松6α–氟氫化潑尼松B環(huán)（6位α取代有效，增強抗炎活性）藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素9α-氟氫化可的松B環(huán)（9位F代）藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素C環(huán)C11β-OH是必須的，C11也可以是羰基藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素醋酸曲安奈德醋酸膚輕松D環(huán)1、C16羥基化藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素地塞米松倍他米松D環(huán)2、C16甲基的引入為了穩(wěn)定17-酮醇側鏈藥物化學第十章性激素和腎上腺皮質激素第六節(jié)甾類藥物的合成甾類藥物的獲得：動物臟器提取法----已成為歷史全合成法-----僅限于個別化合物