第3章 藥物代謝動力學課件

03章藥動學第3章藥物代謝動力學

藥物代謝動力學,簡稱藥動學，是研究藥物在體內(nèi)變化規(guī)律的一門學科。（1）研究藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄ADME（2）藥物在體內(nèi)隨時間變化的速率過程。

游離型藥物

結合型藥物組織Bindingandstorage給藥部位

肝等Biotransformation靶器官SitesofactionAbsorptionDistribution代謝物MetabolismExcretion循環(huán)系統(tǒng)3.1藥物的體內(nèi)過程03章藥動學（一）轉(zhuǎn)運方式（被動轉(zhuǎn)運與主動轉(zhuǎn)運的區(qū)別）被動轉(zhuǎn)運主動轉(zhuǎn)運載體不需要需要耗能不耗能需耗能（ATP）轉(zhuǎn)運方向順濃差、順電位逆濃差、逆電位轉(zhuǎn)運競爭性抑制無有飽和現(xiàn)象無有種類濾過：水溶擴散簡單（脂溶）擴散影響因素流體靜壓,滲透壓；溶解性&解離性03章藥動學影響藥物簡單擴散的最主要理化特性：

藥物的溶解性和解離性1.脂溶性強的藥物易跨膜轉(zhuǎn)運，水溶性強的藥物不易跨膜轉(zhuǎn)運。2.解離型藥物極性(大),脂溶性(小),難以擴散；非解離型藥物極性(小),脂溶性(大),易跨膜擴散。3.離子障:解離型的藥物被限制在膜的一側(cè)的現(xiàn)象03章藥動學解離度影響藥物的轉(zhuǎn)運弱酸、弱堿性藥物的吸收和環(huán)境pH有關

[A-]

[HA]*弱酸性藥:HAKaH++A-

兩邊取對數(shù):pH-pka=lg[A-][HA]則解離度==10pH-pka[HA]Ka＝[H+][A-]03章藥動學7弱酸性藥物在pH值增高時解離度、離子障、吸收03章藥動學*弱堿性藥:BH+B+H+

Ka

Ka=

[H+][B][BH+]兩邊取對數(shù):pka-pH=lg————[BH+][B]則解離度————=10

pka-pH

[BH+]

[B]03章藥動學9弱堿性藥物在pH值低的環(huán)境下解離型增加03章藥動學當藥物解離50%的時候,

10pH-pka=1=100

即:pka在數(shù)值上等于藥物50%解離時溶液的pH值弱堿性藥物:10pka-pH=1=100

pH=pKa弱酸性藥物:03章藥動學結論當pH=pka時，弱酸性藥和弱堿性藥均有50%發(fā)生解離。1)pka等于藥物解離一半時溶液的pH值，它決 定于藥物本身的性質(zhì),與環(huán)境pH無關。

2) 強酸強堿性藥物在體內(nèi)呈完全解離狀態(tài)，極 弱的酸極弱的堿在體內(nèi)均呈非解離狀態(tài)，因 而都不受pH的影響。

3)對于pka在3-7.5的弱酸性藥物和pka在7-11 的弱堿性藥物，其解離度受環(huán)境pH的影響很大。03章藥動學酸化尿液，可使弱堿性藥物經(jīng)腎排泄時：A、解離、再吸收、排出B、解離、再吸收、排出C、解離、再吸收、排出D、解離、再吸收、排出E、解離、再吸收、排出03章藥動學（一）吸收(Absorption)指藥物從給藥部位進入血液循環(huán)的過程，該過程的速度和程度是影響血藥濃度的重要因素。轉(zhuǎn)運方式:被動轉(zhuǎn)運為主二.藥物的吸收和影響因素03章藥動學影響藥物吸收的因素藥物的理化性質(zhì)和劑型：藥物給藥途徑（首過效應）常用給藥途徑吸收速度順序依次為：腹腔>吸入>舌下含服>直腸>肌注>皮下>口服>皮膚貼劑。吸收環(huán)境

如：胃腸蠕動和排空、胃腸液酸堿度、血流量、內(nèi)容物03章藥動學口服主要吸收部位在小腸首過消除（firstpasselimination）口服藥物在通過腸粘膜和肝臟時，部分可被代謝滅活，使進入全身循環(huán)的活性藥量減少的現(xiàn)象。

03章藥動學衡量藥物吸收快慢、高低、多少的參數(shù)：生物利用度（F）達峰時間（Tmax）達峰濃度（Cmax）03章藥動學生物利用度的概念(Bioavailability,F):藥物經(jīng)血管外給藥，能被吸收進入體循環(huán)的量和速度，通常用吸收百分率表示，

是衡量藥物制劑優(yōu)劣的重要指標。血藥濃度時間MTCMECABC(AUC：Areaunderthecurve,血藥濃度時間曲線下的面積)03章藥動學絕對生物利用度 =

×100%

相對生物利用度= ×100%生物等效性（bioequivalency）在同樣實驗條件下試驗制劑和對照標準制劑的吸收程度和速度沒有顯著的統(tǒng)計學差異。生物等效性試驗AUC(血管外給藥）AUC（血管內(nèi)給藥）AUC(供試藥品）AUC（標準藥品）03章藥動學

（二）分布(Distribution)影響因素：2、體內(nèi)屏障（1）血腦屏障（2）胎盤屏障（3）血眼屏障1、血漿蛋白結合率血漿蛋白3、其他因素：組織親和力，PH，器官血流量等4、再分布（選擇性、動態(tài)平衡）03章藥動學問題：藥物分布一些基本規(guī)律有哪些？03章藥動學AChEP-450（三）代謝

(Metabolism，生物轉(zhuǎn)化)1、代謝方式Ⅰ相：氧化、還原、水解Ⅱ相：結合2、代謝酶（1）專一性酶（2）非專一性酶肝藥酶（P-450）↑誘導↓抑制03章藥動學藥物代謝的酶系

催化酶主要有兩類：

專一性酶:膽堿酯酶、單胺氧化酶

非專一性酶：肝細胞微粒體的混合功能氧化酶系統(tǒng)

(hepaticmicrosomalmixedfunctionoxidasesystem)

最主要的是細胞色素P450（cytochromeP450,CYP）酶系，又稱肝藥酶(hepaticdrugenzymes)。與藥物代謝密切相關的：CYP1A2,CYP2A6,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4.家族亞家族酶個體03章藥動學23藥物代謝酶的特性03章藥動學藥物轉(zhuǎn)化的兩種依賴形式肝血流依賴性藥物藥物的轉(zhuǎn)化速率高，主要依賴于肝血流量；如：硝酸甘油、普萘洛爾、嗎啡等肝藥酶依賴性藥物藥物的轉(zhuǎn)化速率低，主要依賴于酶活性；如：巴比妥、保泰松、茶堿等03章藥動學問題：藥物代謝過程中兩個時相的主要特點是什么？03章藥動學（四）排泄(Excretion)藥物的排泄途徑２、膽汁排泄

肝腸循環(huán)３、乳腺排泄４、其他汗腺、呼吸、唾液、淚水１、腎排泄腎小球濾過腎小管主動分泌腎小管被動重吸收03章藥動學27苯巴比妥、水楊酸中毒,堿化尿液有機酸、有機堿轉(zhuǎn)運系統(tǒng)青霉素03章藥動學藥物的體內(nèi)的轉(zhuǎn)運及轉(zhuǎn)化形成了藥物的體內(nèi)過程，從而產(chǎn)生了藥物在不同器官、組織、體液間的濃度變化，并且是一個隨時間變化而改變的動態(tài)過程，稱為動力學過程或速率過程。3.2速率過程03章藥動學時間代謝排泄相Cmax潛伏期持續(xù)期殘留期MTCMECTmax血藥濃度(mg/L)吸收分布相一、濃-時曲線血藥濃度隨時間的推移發(fā)生變化AUC03章藥動學速率類型

1、一級速率（定比轉(zhuǎn)運，線性動力學）2、零級速率（定量轉(zhuǎn)運,非線性動力學）3、米-曼速率03章藥動學31一級動力學與零級動力學的比較大多數(shù)藥物在臨床治療范圍內(nèi)多屬于一級動力學03章藥動學T1/2反映機體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；按t1/2的長短常將藥物分為5類：超短效為t1/2≤1h，短效為1～4h，中效為4～8h，長效為8～24h，超長效為>24h；肝腎功能不良者，藥物的t1/2將相應延長，此時應依據(jù)病人肝腎功能調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。

03章藥動學ct

Css.max

Css.mint1/2t1/2t1/2t1/2t1/2連續(xù)給藥時的穩(wěn)態(tài)濃度與穩(wěn)態(tài)藥量03章藥動學34每間隔一個t1/2給藥一次，經(jīng)5個t1/2達到穩(wěn)態(tài)濃度臨床用藥，3d一療程03章藥動學多次給藥穩(wěn)態(tài)濃度（Css），坪濃度：多次給藥后，給藥速率與消除速率達到平衡，其血藥濃度稱穩(wěn)態(tài)濃度。（1）坪濃度的高低與每日總量成正比。（2）坪濃度的高限與低限之間的差距是與每次用藥量成正比。（每日總量相同，分服次數(shù)越多，每次用量越少，鋸齒形曲線的波動就越小。）（3）趨坪時間：血藥濃度接近95%坪濃度的時間恒定為4~6個半衰期T1/2.03章藥動學平均濃度（

C）：峰濃度和谷濃度的平均值。平均穩(wěn)態(tài)濃度（

Css）：為血藥濃度曲線下面積與給藥間隔

的比值。

Css＝AUC0~

03章藥動學臨床多次給藥的方法等劑量等間隔給藥：補充療法，維持療法間歇給藥方法：給藥間隔大于t1/2負荷量與維持量給藥方法：負荷量（loadingdose）：如臨床需要迅速產(chǎn)生藥效，可采用負荷量。即首次劑量加倍，使穩(wěn)態(tài)濃度提前達到，隨后再改用維持量。03章藥動學生物利用度(bioavailability，F(xiàn))是指藥物經(jīng)血管外(extravascular,ev)給藥后能被吸收進入體循環(huán)的百分數(shù)。絕對生物利用度相對生物利用度03章藥動學表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)

指理論上體內(nèi)藥物均勻分布時，是體內(nèi)藥物量與血藥濃度的比值。（單位為:L或L/kg)Vd的意義：反映藥物分布到體內(nèi)各部位的能力；反映藥物劑量與血藥濃度的關系，用于藥量計算；

03章藥動學藥物Vd(L)分布范圍甘露醇（5)3.6血漿中鏈霉素（10~20)15細胞外液異煙肼(40)40全身體液氯喹（>100)6900在部分組織（臟器）中蓄積Vd值與藥物分布范圍03章藥動學血漿清除率(plasmaclearance，CL)

指單位時間內(nèi)有多少分布容積中的藥物被清除，單位為ml/min。表示清除速率?？偳宄适歉巍⒛I和其他器官的藥物清除率的總和，指單位時間內(nèi)多少容積血漿的藥物被清除干凈。消除速率常數(shù)（Ke）：單位時間內(nèi)消除藥物的分數(shù)。數(shù)值大小反應藥物在體內(nèi)消除的快慢。03章藥動學藥動學參數(shù)血藥濃度-時間曲線下面積AUC吸收生物利用度F吸收表觀分布容積Vd分布半衰期t1/2

消除清除率CLs消除

03章藥動學房室模型（compartmentmodels）

非房室模型(non-compartmentalmodels)

生理藥物代謝動力學模型（phsicologicalpharmacokineticmodel)藥代動力學和藥效學結合模型（PK-PDcombinedmodel)藥物代謝動力學模型03章藥動學根據(jù)藥物在體內(nèi)分布速率的特點對機體進行抽象進行劃分。目前常用房室模型有：1、一房室開放性模型

(oneopen-compartmentmodel)2、二房室開放性模型

(opentwo-compartmentmodel)3、開放性多室模型

(openmulti-compartmentmodel)房室模型（compartmentmodels）03章藥動學外周室OnecompartmentmodelTwocompartmentmodel體內(nèi)D0ke中央室D0k12k21k1003章藥動學積分得：Ctlg