一例胃腺癌伴難治性癌痛的病例討論

一例胃腺癌伴難治性癌痛的病例討論01病例介紹患者基本信息:廉XX，男，48歲，身高175cm，體重60Kg，住院號:510726入院科室:消化內(nèi)三；入院時間:2019.03.03，出院時間:2019.03.28。初步診斷:胃腺癌IV期主訴:確診胃癌2月余現(xiàn)病史：2月前因吞咽不利，至滑縣人民醫(yī)院治療行上消化道造影提示“賁門占位”。后來我院行胃鏡檢查（2018.12.20我院119756）示：（距門齒）進(jìn)鏡30-42cm可見結(jié)節(jié)樣浸潤，賁門四壁浸潤增厚，可見滲鮮血，活檢。病理診斷（B1823512）示：（賁門）腺癌。HER-2檢測示：HER-2蛋白（3+）。行CT（2018.12.21）示：考慮胃底賁門癌侵及食管下段及鄰近胃體小彎側(cè)，建議結(jié)合臨床。雙側(cè)鎖骨上、縱隔、左肺門、肝胃間、腸系膜上及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大。于2018.12.31.2019.1.23行一線方案“氟尿嘧啶+順鉑+曲妥珠單抗”2周期化療，耐受可。2周期后復(fù)查CT影像學(xué)提示疾病進(jìn)展。于2019.2.14行二線方案“多西他賽+奧沙利鉑”治療1周期，耐受可。今為進(jìn)一步診治來我院就醫(yī)，在門診擬診為“胃腺癌”收入院?；颊呓谝詠砭駹顟B(tài)良好，食欲量一般，睡眠情況良好，體重明顯減輕，減輕約2公斤，大小便正常。既往史:平素體健無心血管病史，無糖尿病、腦血管疾病病史，無肝炎、結(jié)核、瘧疾病史，預(yù)防接種隨社會當(dāng)?shù)剡M(jìn)行，1年前因右上肢外傷于153中心醫(yī)院行手術(shù)治療，有輸血史，否認(rèn)食物、藥物過敏史。個人史:生于滑縣久居本地，無疫區(qū)、疫情、疫水接觸史，特殊地區(qū)居住史，無化學(xué)性物質(zhì)、放射物質(zhì)、有毒物質(zhì)接觸史，無吸毒史，無吸煙飲酒史，無冶游史。婚育史:19歲結(jié)婚，愛人體健；2子1女，體健。家族史:母親已故，原因不詳，父親曾患直腸癌，已治愈；2姐1哥，體?。环裾J(rèn)家族性遺傳病史。以往入院檢查：2018.12.20胃鏡檢查示：（距門齒）進(jìn)鏡30-42cm可見結(jié)節(jié)樣浸潤，賁門四壁浸潤增厚，可見滲鮮血，活檢。內(nèi)鏡診斷：食管-賁門癌。2018.12.21病理診斷示：（賁門）腺癌。2018.12.25HER-2檢測示：HER-2蛋白（3+）。2018.12.21CT示（初診）：考慮胃底賁門癌侵及食管下段及鄰近胃體小彎側(cè)，建議結(jié)合臨床。雙側(cè)鎖骨上、縱隔、左肺門、肝胃間、腸系膜上及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大2019.2.12CT示（第三次入院）：1、胃癌治療后，賁門小彎側(cè)增厚，整體范圍較前變化不大。2、雙側(cè)鎖骨上、縱隔、左肺門、肝胃間、腸系膜上及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大，部分較前減小，部分較前相仿。3、肝右葉多發(fā)低密度結(jié)節(jié)，較前增多，考慮轉(zhuǎn)移。4.甲狀腺新見低密度影，結(jié)合超聲檢查。此次入院檢查：2019.3.5CT示（第四次入院）：1、賁門-小彎側(cè)壁增厚，較前變化不大。2、雙側(cè)鎖骨上、縱隔、左肺門、肝胃間、腸系膜上及腹膜后、脾門多發(fā)淋巴結(jié)腫大，較前增大。3、雙肺炎癥，較前范圍增大；雙肺散在小結(jié)節(jié)，較前相仿。4、雙側(cè)胸膜增厚。5、膽囊體積較前增大。6.考慮雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤可能，較前明顯增粗，請結(jié)合臨床。7、盆腔積液，較前增多。8、硬膜下積液。9、腹膜增厚。10、肝右葉多發(fā)低密度結(jié)節(jié)，較前變化不大。此次入院檢查：2019.3.14CT示（疼痛科）：1、賁門-小彎側(cè)壁增厚，較前明顯。請結(jié)合臨床2、雙側(cè)鎖骨上、縱隔、左肺門、肝胃間、腸系膜上及腹膜后、脾門多發(fā)淋巴結(jié)腫大，部分較前略增大。3、雙肺炎癥，整體較前范圍增大；雙肺散在小結(jié)節(jié)，較前相仿。4、雙側(cè)胸膜增厚。較前變化不大5、膽囊體積略增大；肝內(nèi)膽管略擴(kuò)張，較前變化不大。6.考慮雙側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移瘤可能，較前明顯增粗，請結(jié)合臨床。7、腹腔內(nèi)少量積液。8、肝右葉多發(fā)低密度結(jié)節(jié)，較前變化不大。血常規(guī):

日期3.4（入院第2天）3.123.18參考值白細(xì)胞（109/L）16.4712.2312.953.5-9.5紅細(xì)胞2.912.651.884.3-5.8血紅蛋白837351130-175血小板（109/L）229164214125-350中性粒細(xì)胞百分比（%）86.2083.4085.0040-75淋巴細(xì)胞百分比（%）8.408.707.0020-50嗜酸性粒細(xì)胞百分比（%）0.10.91.40.4-8中性粒細(xì)胞計數(shù)（109/L）14.2010.2011.001.8-6.3嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)（109/L）0.010.110.180.02-0.52嗜堿性粒細(xì)胞計數(shù)（109/L）0.080.050.040-0.06單核細(xì)胞計數(shù)（109/L）0.790.810.820.1-0.6紅細(xì)胞壓積（%）25.8023.2016.2040-50轉(zhuǎn)至疼痛科生化檢查:

日期3.4（入院第2天）3.123.143.183.28（出院）參考值總膽紅素（umol/L）6.195.9120.8149200.00-21直接膽紅素（umol/L）2.578.7106.0127.6166.00-5間接膽紅素（umol/L）3.617.214.821.434.00-15總膽汁酸（umol/L）0.8------79.30-9.67谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L）161351251191025-40谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L）19133114951078-40堿性磷酸酶（U/L）11437542941359540-150谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（U/L）412853413544567-50總蛋白（g/L）58.955.054.349.942.964-83白蛋白（g/L）36.130.931.027.322.934-48球蛋白（g/L）22.824.123.322.620.020-40白球比（g/L）1.61.31.31.21.11.5-2.5C-反應(yīng)蛋白（mg/L）--31.8922.0911.6813.740-5轉(zhuǎn)至疼痛科主要病程及癥狀表現(xiàn):2019.3.4（入院第2天）:患者訴乏力納差，腹部持續(xù)性鈍痛，爆發(fā)痛2次，給與嗎啡針10mgih對癥處理，并給與嗎啡片9片（10mg/片），囑患者疼痛時自行吃1片。完善影像學(xué)及相關(guān)檢查，評估病情后制定下一步治療計劃。2019.3.6:患者訴乏力納差，腹部持續(xù)性鈍痛，給與芬太尼貼劑（4.125mg/貼）16.5mg對癥處理，并囑患者疼痛時自行吃1片嗎啡片（10mg）。2019.3.7:患者訴腹部、背部持續(xù)性鈍痛囑咐患者加服鹽酸羥考酮緩釋片早晚各40mg。患者胃腺癌IV期，復(fù)查CT影像學(xué)提示疾病進(jìn)展，今日開始“特瑞普利單抗”化療一周期。加強(qiáng)保胃止吐措施，密切觀察病情變化，不適隨診。2019.3.9:調(diào)整止痛方案，停用口服止痛藥，增加芬太尼貼劑至24.75mg，繼續(xù)觀察病情變化。2019.3.11:患者持續(xù)腹部疼痛，藥物控制疼痛差，請?zhí)弁纯浦x廣倫主任會診，為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)至疼痛科。主要病程及癥狀表現(xiàn):2019.3.12（轉(zhuǎn)入疼痛科第2天）:患者神志清，精神可，訴腹部頸部疼痛，NRS評分5分。謝廣倫副主任查房后示:患者胃癌多發(fā)轉(zhuǎn)移，皮膚黃染明顯，復(fù)查肝功了解膽紅素情況，目前應(yīng)用芬太尼貼4.125mg*6貼，Q72H，爆發(fā)痛5次，疼痛控制不理想，給與靜脈PCA鎮(zhèn)痛泵，積極給與保肝護(hù)胃止吐藥物治療。2019.3.13:患者神志清，精神一般，訴腹部疼痛較前減輕，腹脹食欲下降。NRS評分為4分。化驗結(jié)果回示肝功異常，貧血，已給予保肝退黃藥物應(yīng)用。2019.3.16:患者神志清，精神一般，訴腹痛，腹脹，NRS評分為3分，根據(jù)檢查結(jié)果回示建議預(yù)約超聲引導(dǎo)下膽道引流管植入術(shù)，同時請介入科會診。注意檢測膽紅素變化情況，并加強(qiáng)營養(yǎng)支持治療。19:0000:408:223.33.43.63.73.83.93.103.113.123.162:0020:4000:218:407:569:5913:1620:304貼芬太尼貼（4.125mg/貼）6貼芬太尼貼（4.125mg/貼）嗎啡片40mg嗎啡片30mg鹽酸羥考酮緩釋片早晚各40mg00：46氟比洛芬酯針50mgiv.gtt22：48氟比洛芬酯針50mgiv.gtt

疼痛評分5分疼痛評分6分舒芬太尼注射液2000ug泵入止痛用藥過程嗎啡針10mgih6貼芬太尼貼（4.125mg/貼）3.13化療分析要點(diǎn):1、胃癌多發(fā)耐藥的原因？2、癌痛的處理是否合理？3.肝損傷是否與PD-1單抗的使用有關(guān)？一線方案:氟尿嘧啶+順鉑+曲妥珠單抗（I級推薦）化療2周期二線方案:多西他賽+奧沙利鉑（III級推薦）化療1周期三線方案:特瑞普利單抗（III級推薦）1、胃癌多發(fā)耐藥的原因？患者診斷：胃腺癌IV期、HER2（3+）根據(jù)《胃癌治療指南》（CSCO,2018版）推薦該患者的三線化療方案均合理。耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)凋亡相關(guān)基因的異常DNA損傷修復(fù)功能障礙上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）非編碼RNA藥物靶點(diǎn)突變1、胃癌多發(fā)耐藥的原因？耐藥相關(guān)蛋白的表達(dá)化療藥物在細(xì)胞內(nèi)有效濃度降低是MDR的機(jī)制之一。細(xì)胞內(nèi)藥物有效濃度降低主要和細(xì)胞對藥物的攝取減少及排除增加相關(guān),其中后者起主要作用。細(xì)胞對藥物的攝取和排出都涉及細(xì)胞膜上的相關(guān)通道或結(jié)構(gòu),其中最著名的就是ATPbindingcassette（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,即ATP結(jié)合ATP結(jié)合ATP結(jié)合ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族成員。糖蛋白（P-gp）:胃癌中表達(dá)率高達(dá)52%。三磷酸腺苷結(jié)合盒超家族G成員2（ABCG2）多藥耐藥相關(guān)蛋白（MRP）

凋亡相關(guān)基因的異常

化療藥物誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡抵抗在腫瘤細(xì)胞的MDR中起重要作用。細(xì)胞凋亡途徑:線粒體調(diào)節(jié)的內(nèi)源性途徑受腫瘤壞死因子（TNF）受體調(diào)節(jié)的外源性途徑研究表明bcl-2的過表達(dá)與胃癌患者的細(xì)胞毒性化療藥物的化學(xué)耐藥性相關(guān)。在胃腺癌細(xì)胞中,bcl-2沉默促進(jìn)細(xì)胞凋亡并降低了對5-氟尿嘧啶（5-Fu）的抗性,這表明bcl-2表達(dá)的調(diào)節(jié)可以影響胃癌的化學(xué)敏感性。DNA損傷修復(fù)功能障礙化療通過直接或間接機(jī)制引發(fā)DNA損傷,這可能有助于獲得細(xì)胞毒性。如果在腫瘤細(xì)胞中這種損傷可以得到修復(fù),那么它們就有可能會在化療下存活或變得能耐受化療藥物。p53抑癌基因在DNA修復(fù)過程中起重要作用。胃癌p53基因突變率高達(dá)77%。上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）有研究報道腫瘤細(xì)胞EMT過程對于腫瘤細(xì)胞獲得多種化療藥物耐藥非常重要。一些miRNA可以調(diào)節(jié)EMT進(jìn)而間接調(diào)節(jié)MDR。miR-30a是在胃癌細(xì)胞中顯著下調(diào)的miRNA,而且它還可以直接作用于EMT的多個關(guān)鍵調(diào)節(jié)點(diǎn)來抑制EMT。

非編碼RNA

最新研究顯示長鏈非編碼RNA（lncRNA）在乳腺癌、胃癌和肺癌等多種惡性腫瘤的耐藥性中起重要作用。lncRNA引起的多靶點(diǎn)、多通路失調(diào)導(dǎo)致化學(xué)耐藥的發(fā)生。藥物靶點(diǎn)突變Her2陽性的靶向藥物曲妥珠單抗,乳腺癌抗HER2治療過程中出現(xiàn)了耐藥問題,可能在胃癌抗HER2治療過程中也會出現(xiàn)類似問題。曲妥珠單抗的耐藥機(jī)制很復(fù)雜,可分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥,耐藥機(jī)制可能是Her2受體分子的正常結(jié)構(gòu)遭到破壞、下游PI3K／AKT信號傳導(dǎo)通路激活。上述一種或多種因素造成了該患者病情的快速進(jìn)展！2、癌痛的處理是否合理？癌痛屬于混合型疼痛，兼具傷害感受性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛的特點(diǎn)。腫瘤或治療導(dǎo)致疼痛的主要機(jī)制:

直接損傷感覺神經(jīng)；腫瘤及周圍炎性細(xì)胞釋放炎性因子（如腫瘤壞死因子-α等）；侵犯破壞血管造成缺血、侵犯空腔臟器造成梗阻或侵犯實質(zhì)臟器造成包膜張力過高。腫瘤的持續(xù)性生長造成急性疼痛持續(xù)存在,極易形成外周或（和）中樞敏化。2、癌痛的處理是否合理？輕度疼痛:1-3分中度疼痛:4-6分重度疼痛:7-10分

癌痛的NRS分級

難治性癌痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)持續(xù)性疼痛數(shù)字化評分≥4分和（或）爆發(fā)痛次數(shù)≥3次/天；遵循相關(guān)癌痛治療指南單獨(dú)使用阿片類藥物和（或）聯(lián)合輔助鎮(zhèn)痛藥物治療1～2周患者疼痛緩解仍不滿意和（或）出現(xiàn)不可耐受不良反應(yīng)。難治性癌痛的定義:難治性癌痛指由腫瘤本身或腫瘤治療相關(guān)因素導(dǎo)致的中、重度疼痛，經(jīng)過規(guī)范化藥物治療1～2周患者疼痛緩解仍不滿意和（或）不良反應(yīng)不可耐受。2、癌痛的處理是否合理？輕度疼痛：非甾體抗炎藥（NSAID）中度疼痛：弱阿片類或低劑量強(qiáng)阿片類藥物±NSAID.輔助鎮(zhèn)痛藥物重度疼痛：強(qiáng)阿片類藥物±NSAID.輔助鎮(zhèn)痛藥物

三階梯給藥

低劑量的強(qiáng)阿片類藥物對于弱阿片類藥物對癌痛的控制有較好的療效及更好的耐受性!2、癌痛的處理是否合理？在應(yīng)用長效阿片類藥物期間,應(yīng)備用短效阿片類止痛藥,用于爆發(fā)性疼痛。根據(jù)癌痛機(jī)制的不同聯(lián)合非甾體類藥物和（或）輔助鎮(zhèn)痛藥物,不建議2種以上阿片類藥物同時使用。每日短效阿片解救用藥次數(shù)≥3次時,應(yīng)當(dāng)考慮將前24小時解救用藥換算成長效阿片類藥按時給藥。

維持用藥藥物非胃腸給藥口服等效劑量嗎啡10mg30mg非胃腸道：口服=1:3可待因130mg200mg非胃腸道：口服=1:1.2嗎啡(口服)：可待因(口服)=1:6.5羥考酮10mg嗎啡(口服)：羥考酮(口服)=l.5-2:1芬太尼透皮貼25μg／h(透皮吸收）芬太尼透皮貼劑μg／h，q72h劑量=1／2×口服嗎啡mg／d劑量3.33.43.63.73.83.93.103.113.123.162:004貼芬太尼貼6貼芬太尼貼嗎啡片40mg嗎啡片30mg鹽酸羥考酮緩釋片早晚各40mg3.13化療2貼芬太尼貼劑（4.125mg/貼）=60-90mg羥考酮=120-180mg嗎啡

改為7貼芬太尼貼更合理？與速釋嗎啡相比氟比洛芬的優(yōu)勢？靶向效果,起效更迅速,持續(xù)時間更長副作用更低不影響背景癌痛治療藥物用量2.癌痛的處理是否合理？2、癌痛的處理是否合理？對于多數(shù)難治性癌痛患者,往往藥物治療效果欠佳或者出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。近年來,各種微創(chuàng)介入治療技術(shù)的開展為難治性癌痛的治療提供了一種有效的解決方案,常用的技術(shù)包括患者自控鎮(zhèn)痛泵技術(shù)（PCA）、神經(jīng)毀損術(shù)、經(jīng)皮椎體成形術(shù)、放射性粒子植入術(shù)和鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)植入術(shù)等等。PCA常用藥物：嗎啡注射劑芬太尼注射劑羥考酮注射劑氫嗎啡酮注射劑舒芬太尼注射劑PCA的分類：靜脈PCA皮下PCA鞘內(nèi)PCA硬膜外PCA區(qū)域神經(jīng)阻滯PCA2、癌痛的處理是否合理？PCA技術(shù)作為傳統(tǒng)藥物鎮(zhèn)痛的補(bǔ)充措施,用于癌痛患者阿片類藥物的劑量滴定,頻繁爆發(fā)痛的控制、吞咽困難、胃腸道功能障礙以及臨終患者的持續(xù)鎮(zhèn)痛治療。推薦以上常用藥物,不推薦μ受體部分激動劑或激動-拮抗劑。基于臨床研究的結(jié)果,氫嗎啡酮適合持續(xù)模式給藥（靜脈或皮下）,鎮(zhèn)痛效價優(yōu)于嗎啡；鑒于羥考酮注射劑缺乏臨床研究,不推薦用于鞘內(nèi)給藥。臨終患者的鎮(zhèn)痛治療方案中通常需要聯(lián)合鎮(zhèn)靜藥物,并參考近期治療方案,首選推薦咪達(dá)唑侖聯(lián)合嗎啡持續(xù)輸注。PCA臨床推薦意見:生化檢查結(jié)果:

日期3.4（入院第2天）3.7日給與特瑞普利單抗240mgiv.gtt3.123.143.183.28（出院）參考值總膽紅素（umol/L）6.195.9120.8149200.00-21直接膽紅素（umol/L）2.578.7106.0127.6166.00-5間接膽紅素（umol/L）3.617.214.821.434.00-15總膽汁酸（umol/L）0.8------79.30-9.67谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L）161351251191025-40谷草轉(zhuǎn)氨酶（U/L）19133114951078-40堿性磷酸酶（U/L）11437542941359540-150谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（U/L）412853413544567-50總蛋白（g/L）58.955.054.349.942.964-83白蛋白（g/L）36.130.931.027.322.934-48球蛋白（g/L）22.824.123.322.620.020-40白球比（g/L）1.61.31.31.21.11.5-2.5C-反應(yīng)蛋白（mg/L）--31.8922.0911.6813.740-5轉(zhuǎn)至疼痛科3、肝損傷是否與PD-1單抗的使用有關(guān)？膽汁淤積型3級（重度）肝損傷