第十五章甾體激素類(lèi)藥物的

第十五章甾體激素類(lèi)藥物的優(yōu)選第十五章甾體激素類(lèi)藥物的第一節(jié)概述一、母核環(huán)戊烷駢多氫菲

環(huán)上雙鍵的表示方法：

4

1,4

5

5(10)

用“

”表示雙鍵的位置:

雙鍵位置

環(huán)上取代基構(gòu)型表示方法＊構(gòu)型：取代基指向環(huán)平面的前面用實(shí)線(xiàn)表示“———”＊構(gòu)型：取代基指向環(huán)平面的背面用虛線(xiàn)表示“

”二、分類(lèi)按生理作用分為：1．腎上腺皮質(zhì)激素皮質(zhì)酮的衍生物

去氧皮質(zhì)酮

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

?。?1個(gè)Cⅱ．A環(huán)：

4-3-酮結(jié)構(gòu)（

,

-不飽和酮）ⅲ．17位：

-醇酮基，有還原性。ⅳ．其它：18位、19位

-甲基，11位羥基、羰基等人工合成品：1、2位間有雙鍵，6

位，9

位引入鹵素，16

位或16

位引入甲基，16

位引入羥基等。代表藥物可的松氫化可的松代表藥物地塞米松磷酸鈉曲安奈德人工合成藥物

地塞米松潑尼松9位-F16位

-CH31、2位雙鍵1、2位雙鍵

供分析官能團(tuán)?。瓵環(huán)的

4-3-酮ⅱ．17位的

-醇酮基

11位羥基或羰基受立體效應(yīng)影響，無(wú)利用價(jià)值

2．雄性激素及蛋白同化激素睪丸素的衍生物

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

供分析官能團(tuán)：A環(huán)

4-3-酮

?。?9個(gè)Cⅱ．A環(huán)的

4-3-酮ⅲ．17位羥基、甲基、酯代表藥物甲基睪丸素

丙酸睪丸素

蛋白同化激素苯丙酸諾龍睪丸素結(jié)構(gòu)修飾3．孕激素黃體酮安宮黃體酮

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

供分析官能團(tuán)?。瓵環(huán)的

4-3-酮ⅱ．17位上的甲酮基。?。?1個(gè)Cⅱ．A環(huán)的

4-3-酮ⅲ．17位甲酮基代表藥物米非司酮

4．雌激素雌二醇炔雌醇衍生物-雌酮結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

供分析官能團(tuán)：

A環(huán)的酚羥基及17位的羥基ⅰ．含有18個(gè)C(10位無(wú)甲基)ⅱ．A環(huán)：苯環(huán)，3位上有酚羥基；ⅲ．17位：羥基、乙炔基口服避孕藥A環(huán)有

4-3-酮結(jié)構(gòu)；有的第17位有羥基和乙炔基；第10位無(wú)甲基。炔諾酮異炔諾酮炔諾孕酮11位酮基反應(yīng)速度快于11位羥基HCl：異煙肼=2M:1M時(shí)，獲最大吸收度。（1）官能團(tuán)位置的影響A環(huán)有4-3-酮結(jié)構(gòu)；11位羥基或羰基受立體效應(yīng)影響，無(wú)利用價(jià)值有的第17位有羥基和乙炔基；對(duì)光敏感，在暗處顯色。?。?8個(gè)C(10位無(wú)甲基)①

-醇酮基（強(qiáng)還原性，與氧化劑作用）ⅱ．17位的-醇酮基ⅲ．17位羥基、甲基、酯第十五章甾體激素類(lèi)藥物的取代基指向環(huán)平面的前面ⅱ．17位上的甲酮基。對(duì)光敏感，在暗處顯色。小結(jié)甾體激素碳原子數(shù)A環(huán)17位取代基腎上腺皮質(zhì)激素21

4-3-酮

-醇酮基雄性激素19

4-3-酮

-OH

-CH3孕激素21

4-3-酮甲酮基雌激素18苯環(huán)C3-酚OH

-OH

-C≡CH第二節(jié)鑒別試驗(yàn)一、化學(xué)鑒別法

1．母核呈色反應(yīng)

能與H2SO4、H3PO4、HClO4、HCl等呈色最常用的是H2SO4。2．官能團(tuán)①

-醇酮基（強(qiáng)還原性，與氧化劑作用）腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物特征反應(yīng)羰基試劑:羥胺、2,4-二硝基苯肼、異煙肼、苯肼、氨基脲含水量為30%，反應(yīng)完全受到抑制（1）官能團(tuán)位置的影響①呈色強(qiáng)度和穩(wěn)定性受試劑濃度、組成、反ⅱ．17位的-醇酮基A環(huán)的酚羥基及17位的羥基②甾體激素提取物中其他物質(zhì)及制劑中穩(wěn)定②樣品中“其它甾體”不合格時(shí)，不適用。（1）官能團(tuán)位置的影響（合成起始物、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物）ⅲ．17位：羥基、乙炔基中國(guó)藥典收載甾體激素類(lèi)藥物均有紅外光譜圖HCl：異煙肼=2M:1M時(shí)，獲最大吸收度?！癈=C-C=C”、“C=C-C=O”有紫外吸收環(huán)上雙鍵的表示方法：TTC：氯化三苯四氮唑（又叫紅四氮唑－RT）BT：藍(lán)四氮唑用于腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物鑒別和含量測(cè)定。2．官能團(tuán)

3位、20位羰基可與羰基試劑反應(yīng)羰基試劑:羥胺、2,4-二硝基苯肼、異煙肼、苯肼、氨基脲②

羰基③

甲酮基孕激素特征反應(yīng)第17位的甲酮基和亞硝基鐵氰化鈉作用，形成藍(lán)紫色的絡(luò)合物。④

乙炔基三、薄層色譜法四、紅外光譜法

中國(guó)藥典收載甾體激素類(lèi)藥物均有紅外光譜圖第二節(jié)鑒別試驗(yàn)二、物理常數(shù)測(cè)定六、HPLC法五、UV法

第二節(jié)鑒別試驗(yàn)

一、有關(guān)物質(zhì)第三節(jié)雜質(zhì)檢查

TLC（多采用自身稀釋對(duì)照法，已經(jīng)介紹）

HPLC（可與含量測(cè)定同時(shí)進(jìn)行）（合成起始物、中間體、副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物）第三節(jié)雜質(zhì)檢查二、游離磷酸原理：供分析官能團(tuán)：A環(huán)4-3-酮3,3’-二甲氧苯基-雙-4,4’-（3,5-二苯基）氯化四氮唑醛有還原性，使吸收度↑用無(wú)醛醇1．四氮唑鹽的種類(lèi)：?。?9個(gè)C①呈色強(qiáng)度和穩(wěn)定性受試劑濃度、組成、反第二節(jié)鑒別試驗(yàn)ⅱ．A環(huán)的4-3-酮醋酸酯>磷酸酯>琥珀酸酯>三甲基醋酸酯TTC：氯化三苯四氮唑（又叫紅四氮唑－RT）羰基試劑:羥胺、2,4-二硝基苯肼、異煙肼、苯肼、氨基脲ⅲ．17位：羥基、乙炔基需進(jìn)行分離后再測(cè)定醋酸酯>磷酸酯>琥珀酸酯>三甲基醋酸酯P:25℃，暗處反應(yīng)40-45min三、雌酮:Zimmermann

反應(yīng)四、甲醇和丙酮:HPLC五、硒:（氧瓶燃燒、二氨基萘比色法方法已介紹）第三節(jié)雜質(zhì)檢查第四節(jié)含量測(cè)定一、UV1．原理

“C=C-C=C”、“C=C-C=O”有紫外吸收

4-3-酮結(jié)構(gòu)，

max在~240nmA環(huán)為苯環(huán)，

max在~280nm

2．討論①

適用于原料藥②樣品中“其它甾體”不合格時(shí)，不適用。需進(jìn)行分離后再測(cè)定

二、四氮唑比色法

1．四氮唑鹽的種類(lèi)：（1）紅四氮唑：（縮寫(xiě)TTC或RT）2,3,5—三苯基氯化四氮唑（2,3,5—triphenyltetrazoliumchloride）

（2）藍(lán)四氮唑：縮寫(xiě)B(tài)T(Bluetetrazolium)3,3’-二甲氧苯基-雙-4,4’-（3,5-二苯基）氯化四氮唑{3,3-dianisole-bis[4,4’-(3,5-diphenyl)triphenyltetrazoliumchloride]}

2．原理

3、測(cè)定法A．TTC法B．BT法

4、討論結(jié)構(gòu)溶劑和水分堿種類(lèi)和加入順序空氣中氧和光線(xiàn)反應(yīng)溫度和時(shí)間反應(yīng)速度呈色強(qiáng)度和穩(wěn)定性（1）官能團(tuán)位置的影響aC11：11位酮基反應(yīng)速度快于11位羥基可的松>氫化可的松可的松氫化可的松

bC21：α-羥基（C21-OH）

①21-OH酯化后較母體羥基反應(yīng)速度慢即游離體>酯類(lèi)如：可的松>醋酸可的松②

簡(jiǎn)單酯>復(fù)雜酯，醋酸酯>磷酸酯>琥珀酸酯>三甲基醋酸酯（1）官能團(tuán)位置的影響（2）溶劑和水分的影響a常用無(wú)水乙醇含水量≯5%，對(duì)結(jié)果無(wú)影響含水量為10%，吸收度約降低10%含水量為30%，反應(yīng)完全受到抑制b醇中不能含有醛類(lèi)醛有還原性，使吸收度↑用無(wú)醛醇（3）堿的種類(lèi)和加入順序＊采用氫氧化四甲基銨效果較好＊加入順序先加TTC或BT，后加(CH3)4N+OH-

原因：皮質(zhì)激素與(CH3)4N+OH-長(zhǎng)時(shí)間接觸，有部分分解。（4）氧及光線(xiàn)的影響

對(duì)光敏感，在暗處顯色。

TTC法形成的甲臢對(duì)空氣中氧敏感，使顏色強(qiáng)度↓，穩(wěn)定性↓。＊BP規(guī)定：加入試劑后，要往容器中充N(xiāo)2↑，以置換反應(yīng)容器中的空氣。（5）溫度與時(shí)間

一般室溫或30℃

Ch.P:25℃，暗處反應(yīng)40-45min三、異煙肼法1．原理C3-酮基及某些其他位置上的酮基能與羰基試劑異煙肼在酸性條件下形成黃色異煙腙，在一定波長(zhǎng)下具有最大吸收，可用于定量。2、反應(yīng)條件（1）溶劑：無(wú)水乙醇，無(wú)水甲醇（2）酸的種類(lèi)、濃度及異煙肼的濃度常用HClHCl：異煙肼=2M:1M時(shí)，獲最大吸收度。

（3）水分、溫度、光線(xiàn)和氧的影響H2O↑→A↓溫度↑→反應(yīng)速度↑具塞玻璃容器中，光線(xiàn)和氧影響不大

3、反應(yīng)的專(zhuān)屬性在該反應(yīng)條件下，對(duì)△4-3-酮具有一定的專(zhuān)屬性C20—酮基反應(yīng)慢，C17—酮基反應(yīng)慢；C11—酮基不反應(yīng)△4-3-酮：室溫下，30′反應(yīng)完全。四kober反應(yīng)及鐵-酚試劑比色法1、Kober反應(yīng)：原理：雌激