緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究

緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究的技術(shù)要求：從《中國藥典》2010年版制劑通則看開發(fā)思路中國藥科大學(xué)藥劑學(xué)教授涂家生2011.9.28上海緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究Contents234561緩控釋制劑的分類、特點(diǎn)和要求控緩釋制劑的設(shè)計(jì)、研制中的一般要求釋放度研究的基本原則與要求處方與制備工藝研究概述結(jié)語緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究一、概述緩控釋制劑是生物藥劑學(xué)和藥動學(xué)發(fā)展的結(jié)果。是新劑型的研究、開發(fā)熱點(diǎn)。應(yīng)關(guān)注立題依據(jù)。

緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究（一）命名問題SustainedreleaseControlledreleaseModifiedreleaseExtendedreleaseDelayedreleasePulsedrelease緩釋SR

控釋CR調(diào)節(jié)釋放緩控釋XR，XL，ER延遲釋放脈沖釋放術(shù)語的不規(guī)范是混淆的原因但藥物釋放的藥劑學(xué)機(jī)理是根本緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究SustainedreleaseControlledreleaseExtendedreleaseUSP用術(shù)語，中文意為長時(shí)間釋放，延緩釋放緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究緩釋與控釋問題國外可互用我國因價(jià)格問題（控釋價(jià)高）、申報(bào)問題（新名稱可申報(bào)）：導(dǎo)致控釋申報(bào)成熱點(diǎn)目前主要：滲透泵制劑為控釋，然而，醫(yī)生并不認(rèn)為有治療學(xué)突破CDE和CHP討論后：所有緩、控釋制劑未來均批準(zhǔn)為緩釋制劑，CHP2010仍保留名稱未來可以命名為***緩釋片（滲透泵型）緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究（二）動態(tài)和方向由單純釋放機(jī)制向多元釋放發(fā)展：血藥濃度更平穩(wěn)由單方向復(fù)方發(fā)展：可以加快患者獲得新藥的機(jī)會注射用緩釋制劑的發(fā)展加快：鎮(zhèn)痛藥(硫酸嗎啡多囊脂質(zhì)體)、抗癌藥（亮丙瑞林微球、阿糖胞苷多囊脂質(zhì)體）、生物技術(shù)藥品緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究二、緩控釋制劑的分類、特點(diǎn)和要求中國藥典歐洲藥典美國藥典日本藥典Gastro-ResistantPreparationsModified-ReleasePreparations（不區(qū)分緩釋控釋）Delayed-ReleasePreparations包括腸溶片、腸溶膠囊、腸溶顆粒（小丸）裝入膠囊ExtendedReleasePreparations包括長效作用（prolonged-action)、重復(fù)作用(repeat-action)、緩釋作用(sustainedrelease)

（收載在包衣片項(xiàng)下）Modified-release：Enteric-coated

preparationExtendedreleasepreparationsInclude:hardcapsules/softcapsules/granules/tablets緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究中國藥典2010版相關(guān)指導(dǎo)原則緩釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地非恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少，且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑控釋制劑：系指在規(guī)定釋放介質(zhì)中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，與其相應(yīng)的普通制劑比較，給藥頻率至少減少一半，或給藥頻率比普通制劑有所減少且能顯著增加患者的順應(yīng)性或療效的制劑遲釋制劑：系指在給藥后不立即釋放的制劑，包括腸溶制劑，結(jié)腸定位制劑和脈沖制劑。腸溶制劑和結(jié)腸定位制劑同中國藥典2000版，增加了脈沖制劑。脈沖制劑系指口服后不立即釋放藥物而在某種條件下（如在體液中經(jīng)過一定時(shí)間或一定PH值或某些酶作用下）一次或多次突然釋放藥物的制劑緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究緩控釋制劑的基本機(jī)制程序化調(diào)節(jié)速率的給藥系統(tǒng)激活調(diào)控的給藥系統(tǒng)反饋調(diào)節(jié)的給藥系統(tǒng)靶向給藥系統(tǒng)緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究程序化調(diào)節(jié)速率給藥系統(tǒng)四種類型聚合物膜控型給藥系統(tǒng)聚合物骨架型擴(kuò)散控釋給藥系統(tǒng)聚合膜、骨架聯(lián)用型給藥系統(tǒng)微貯庫型分配控釋給藥系統(tǒng)特點(diǎn)藥物分子是以程序化設(shè)定的速率釋放釋放速度符合Fick’s擴(kuò)散定律緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究I.聚合物膜控型給藥系統(tǒng)藥物分子完全或部分包裹在藥物貯庫室內(nèi)，其釋放表面覆蓋著一層控釋聚合膜。貯庫可以是固體藥物微粒、固體藥物微粒的分散體或是液體或固體分散介質(zhì)中的藥物濃縮液聚合膜可用均勻或不均勻的無孔聚合材料制備，或微孔性或半透性的膜貯庫中的藥物處方可以通過壓模、裝膠囊、微囊化等技術(shù)進(jìn)行封裝。緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究聚合物膜控型給藥系統(tǒng)

藥物以恒定的速率（Q/t）釋放：緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究II.聚合骨架型擴(kuò)散控釋給藥系統(tǒng)藥物微粒均勻地分散在疏水或親水的聚合骨架中，聚合骨架起貯庫作用釋放速度是時(shí)間依賴型的，可用下式描述

緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究聚合骨架型擴(kuò)散控釋給藥系統(tǒng)緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究改善Q與t1/2的藥物釋放模式中，聚合物骨架型擴(kuò)散控釋給藥系統(tǒng)可進(jìn)行改進(jìn)在聚合物骨架內(nèi)逆著擴(kuò)散路徑，藥物貯庫濃度呈梯度增加藥物可實(shí)現(xiàn)恒速釋放，其從梯度控釋貯庫中的釋放速率可用以下公式描述

緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究激活調(diào)控型給藥系統(tǒng)物理方法滲透壓激活型給藥系統(tǒng)水動力學(xué)壓力激活型給藥系統(tǒng)蒸氣壓激活型給藥系統(tǒng)機(jī)械力激活型給藥系統(tǒng)磁激活型給藥系統(tǒng)

超聲激活型給藥系統(tǒng)離子激活型給藥系統(tǒng)水化激活型給藥系統(tǒng)化學(xué)方法pH激活型給藥系統(tǒng)離子激活型給藥系統(tǒng)水化激活型給藥系統(tǒng)生物化學(xué)方法酶激活型給藥系統(tǒng)生物化學(xué)激活型給藥系統(tǒng)緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究滲透壓激活型給藥系統(tǒng)藥物的貯庫是將藥物溶液或固體裝入可控制水分滲透的半滲室內(nèi)在受控制的滲透壓梯度下，藥物溶液恒速從用特殊的激光致孔的滲透室內(nèi)釋放初始的藥物釋放速率（Q/t）為恒量

緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究膜控型緩控釋制劑技術(shù)特點(diǎn)膜的種類、厚度和孔隙率決定藥物釋放速度藥物釋放受周圍環(huán)境的影響較小采用高分材料的成膜技術(shù)包裹藥物顆粒或片劑，以控釋藥物的釋放速度滲透泵和微滲透泵均屬于此列。膜控型緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究滲透泵型控釋技術(shù)利用片劑包衣膜內(nèi)外的滲透壓差控制藥物釋放的技術(shù)，是典型的恒速釋放制劑滲透泵片特點(diǎn)雙層片，一層為藥庫層，一層為推進(jìn)層藥物恒速從釋藥小孔釋放緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究精確的推進(jìn)層配方維持膜內(nèi)恒定的滲透壓藥物恒速釋放達(dá)98%納米技術(shù)和固體分散技術(shù)改善難溶性藥物溶解度激光打孔檢查機(jī)確?？讖椒弦?guī)定滲透泵型控釋技術(shù)創(chuàng)新點(diǎn)技術(shù)

難點(diǎn)增加難溶性藥物的溶解度，難溶顆粒會堵住釋藥小孔確保每片釋藥小孔大小

符合釋放速度要求長時(shí)間維持包衣膜內(nèi)外滲透壓差，將藥物完全從小孔推出緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究微滲透泵技術(shù)微丸包衣多釋藥速率疊加可獲得良好的釋藥速度：接近零級緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究離子激活型給藥系統(tǒng)先將可離子化的藥物和離子交換樹脂混合，如陽離子藥物和含有SO3－基團(tuán)的樹脂混合或陰離子藥物和含有N(CH3)3+的樹脂混合混合物進(jìn)一步用浸漬劑如聚乙二醇4000處理，以減少與水介質(zhì)接觸后的膨脹率接著采用空氣懸浮包衣技術(shù)用水不溶但易滲透的聚合膜如乙基纖維素進(jìn)行包衣此限速膜作為這種CrDDS的屏障層，用于調(diào)節(jié)藥物的釋放緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究典型的例子Pennkinetic?系統(tǒng)，復(fù)方氫可酮和氯苯那敏，商品名為Tussionex?緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究三、控緩釋制劑的設(shè)計(jì)、研制中的一般要求總體考慮流程溶解度與劑型骨架技術(shù)滲透泵技術(shù)包衣技術(shù)與多單元緩釋技術(shù)注射用緩釋制劑緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究基本要求：立題應(yīng)合理：慎：溶解度差、劑量很大、半衰期很短或很長、吸收不規(guī)則或吸收差、體內(nèi)吸收部位受限；處方應(yīng)經(jīng)過篩選，即QbD，在處方前工作的基礎(chǔ)上，采用試驗(yàn)設(shè)計(jì)法進(jìn)行所有物料應(yīng)符合注冊管理辦法，即符合人藥用要求。輔料盡可能采用對應(yīng)的注冊輔料（國務(wù)院保留了藥用輔料的行政許可權(quán)）應(yīng)積累批次，處方、工藝應(yīng)驗(yàn)證，保證產(chǎn)品的重現(xiàn)性、一致性臨床研究階段可以選擇2-3種釋放度的產(chǎn)品試驗(yàn)，或根據(jù)臨床結(jié)果調(diào)整處方、工藝（國外）生物利用度不應(yīng)改變：推藥層技術(shù)（SCT）緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究藥物選擇設(shè)計(jì)要求劑量計(jì)算輔料可操作性緩控釋制劑*半衰期適宜t1/2=2-8h*需長期用藥*不適宜：劑量很大藥效強(qiáng)烈溶解吸收差劑量需精密調(diào)節(jié)抗生素類首過強(qiáng)者*生物利用度應(yīng)是普通制劑的80～120%*峰/谷（Cmax/Cmin）≤普通制劑*胃、小腸吸收12h緩釋結(jié)腸吸收24h緩釋*無速釋部分（全部劑量緩釋）*有速釋部分（迅速達(dá)到治療血濃）.骨架型包衣阻滯材料增稠劑阻滯材料水溶性高分子材料不溶性高分子材料腸溶性高分子材料溶蝕性骨架材料親水凝膠骨架材料不溶性骨架材料脂肪、蜂蠟、巴西棕櫚鈉明膠、PVP、CMC、PVACAP、EurdragitL、S、

HPMCP、HPMCASECEC、EVA、聚甲基丙烯酸酯MC、CMCNa、HPMC、PVP、Carbopol、Chitosan其它增塑劑、致孔劑緩、控釋制劑多數(shù)不能回制，應(yīng)考慮生產(chǎn)的可操作性，成熟的工藝應(yīng)具有良好的重現(xiàn)性、穩(wěn)定性和質(zhì)量均一性，以嚴(yán)格的經(jīng)過驗(yàn)證的操作規(guī)程及中控手段來實(shí)現(xiàn)而不強(qiáng)調(diào)操作技巧來控制。緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究溶解度和劑型設(shè)計(jì)緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究增加藥物溶解度的辦法改變晶型微米化、納米化化學(xué)：成鹽、成酯，需要按2類藥物要求增加研究助溶：加入螯合劑、包合材料，如環(huán)糊精系列增溶：加入增溶劑如聚乙二醇、聚維酮制備固體分散體，加入表面活性劑如TPGS緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究保泰松的多晶型的溶解度緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究骨架技術(shù)一般分為親水凝膠骨架、生物溶蝕性骨架和不溶性骨架目前成為主體技術(shù)，其中以HPMC為主的凝膠骨架片成為主流近年來，骨架技術(shù)+胃滯留技術(shù)（漂?。┑玫角嗖A對于釋放機(jī)制一致的緩釋制劑的釋放度：原則上應(yīng)統(tǒng)一。例如，以海藻酸鈉或HPMC或HPC制備的緩釋片原則上應(yīng)無重大差別緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究凝膠骨架片緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究溶解度：骨架片的關(guān)鍵緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究滲透泵技術(shù)滲透泵技術(shù)是利用滲透壓差為驅(qū)動力并結(jié)合半透膜控制藥物釋放的技術(shù)。滲透泵片由藥物、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑等組成，并用半透膜材料進(jìn)行包衣，包衣膜上有釋藥孔。半透膜材料有醋酸纖維素類等。滲透壓活性物質(zhì)常用鹽類、糖類，如氯化鈉、蔗糖等。推動劑常為可溶脹物質(zhì)，如聚氧乙烯、羥丙甲纖維素等。服用后，胃腸液通過半透膜進(jìn)入片內(nèi)，藥物溶解后，依靠片劑內(nèi)外的滲透壓差及推動劑的作用，通過釋藥孔（激光打孔或微孔）均勻恒速地釋放。緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究滲透泵技術(shù)（核膨脹技術(shù)：SCT）緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究溶解度要求緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究釋放緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究釋放特點(diǎn)：pH、攪拌無影響緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究包衣缺陷無影響緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究膜包衣技術(shù)和多單元技術(shù)膜包衣技術(shù)是常用的緩釋制劑制備技術(shù)之一，片劑、顆粒、小丸甚至藥物粉末均可包衣。膜包衣技術(shù)通過包衣膜控制藥物擴(kuò)散到胃腸液的速度，控制和調(diào)節(jié)制劑中藥物的釋放速度。藥物性質(zhì)、包衣材料的種類、衣膜的組成、包衣厚度和包衣工藝等是決定制劑緩釋效果的主要因素。緩釋用包衣材料一般為水不溶性高分子材料，目前比較常用的有滲透型丙烯酸樹脂和乙基纖維素等。除包衣材料外，包衣液處方中一般還包括溶劑（分散介質(zhì)）、增塑劑、致孔劑、抗粘劑、著色劑、穩(wěn)定劑等其他輔料，應(yīng)根據(jù)包衣材料的特點(diǎn)進(jìn)行篩選，以獲得合適的滲透性和機(jī)械性能。膜控釋放技術(shù)以多單元技術(shù)得到開發(fā)。緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究多單元緩釋技術(shù)（緩釋微丸膠囊、微滲透泵技術(shù)）優(yōu)點(diǎn)：膜控、更平穩(wěn)、風(fēng)險(xiǎn)更低；胃腸道轉(zhuǎn)運(yùn)可控制，重現(xiàn)性高。缺點(diǎn)：大劑量藥物>200mg不適合；物理穩(wěn)定性（尤其是糖丸上藥者，無定晶型可轉(zhuǎn)晶）不理想；生產(chǎn)效率低一般生產(chǎn)采用流化床底噴技術(shù)包衣或噴霧凝結(jié)微丸技術(shù)緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究多單元與單單元比較緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究類型：多層包衣微丸和熔融擠出（熔融凝結(jié)）結(jié)微丸緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究多層包衣微丸的工藝緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究多層包衣微丸緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究包衣材料天然材料：蟲膠、玉米盶、松香酯合成聚合物：乙基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂等增塑劑：三乙酯、枸櫞酸三乙酯、枸櫞酸三丁酯、PEG、PG、DEP等緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究素丸的質(zhì)量和影響緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究注射用緩釋制劑的設(shè)計(jì)根據(jù)臨床需求考慮長期應(yīng)用的風(fēng)險(xiǎn)藥用輔料必須注射級，如可以檢測必須在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中檢測安全性指標(biāo)的設(shè)置，國外某些品種動物實(shí)驗(yàn)放行的模式緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究四、釋放度研究的基本原則與要求中國藥典2010年版1、附錄：釋放度測定法緩釋、控釋和遲釋制劑指導(dǎo)原則2、正文釋放度：20個(gè)（不含腸溶制劑）緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究釋放度研究的總體考慮釋放度系指緩釋制劑等在規(guī)定溶劑中釋放的速度和程度。處方工藝篩選的重要指標(biāo)、有效控制產(chǎn)品質(zhì)量、驗(yàn)證批內(nèi)與批間產(chǎn)品質(zhì)量是否一致，確定產(chǎn)品是否可以放行以及產(chǎn)品在效期內(nèi)質(zhì)量是否符合要求的重要指標(biāo)。體內(nèi)外相關(guān)性許可的話，可以在一定程度上預(yù)測產(chǎn)品的體內(nèi)行為。對于同一制劑的不同規(guī)格，推薦采用相同或至少類似的體外釋放度測定條件。對于不同廠家研制的同一品種的緩釋制劑，如產(chǎn)品的釋藥機(jī)制不同，所建立的體外釋放度測定方法可以不同，只要所建立的方法能控制和反映產(chǎn)品質(zhì)量即可。藥物的研究開發(fā)本身具有明顯的階段性，是一個(gè)不斷完善的過程。通常釋放度研究會隨著產(chǎn)品從申報(bào)臨床向申報(bào)生產(chǎn)的推進(jìn)、認(rèn)識的不斷深入、體內(nèi)試驗(yàn)信息的獲取，不斷得到完善。緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究方法的基本要求符合ICHQ2、Q8靈敏性重現(xiàn)性判斷：中國藥典兩段法，USP三段法緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究研究內(nèi)容不同條件下釋藥特性的考察：雖然緩釋制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中通常采用一種條件測定釋放度，但在制劑的處方篩選及質(zhì)量研究過程中，應(yīng)當(dāng)考察其在不同條件下的釋放度，以充分了解所研發(fā)制劑的釋藥特性，同時(shí)為確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中采用的釋放度測定條件提供依據(jù)。釋藥模型研究：通過釋藥模型的研究，可以在一定程度上量化釋放特性?？煽紤]采用適宜的模型進(jìn)行擬合（如零級釋放、一級釋放、Higuchi模型等）。在釋藥模型研究的基礎(chǔ)上，建議結(jié)合制劑處方工藝研究中采用的控制釋放方法、所用輔料的特性等信息，對釋藥機(jī)制進(jìn)行探討。釋藥重現(xiàn)性和均一性的考察：為考證生產(chǎn)工藝的重現(xiàn)性及穩(wěn)定性，需對同一批次內(nèi)制劑的釋放行為及連續(xù)三批的釋放行為進(jìn)行考察，其中每批制劑至少要選擇6個(gè)測試樣品。研究中應(yīng)選取足夠多的取樣點(diǎn)，記錄和計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)測得的單一數(shù)值、平均數(shù)值及相對標(biāo)準(zhǔn)差。對于早期釋放點(diǎn)，相對標(biāo)準(zhǔn)差一般不應(yīng)超過20％，后續(xù)釋放點(diǎn)一般不應(yīng)超過10％。緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究控緩釋制劑的釋放度方法的制定分階段：臨床結(jié)束前：應(yīng)采用生物相關(guān)性釋放介質(zhì)研究制劑的釋放，用于處方、工藝篩選申報(bào)生產(chǎn)階段：應(yīng)重點(diǎn)把握可以區(qū)分質(zhì)量對于特殊的制劑，其釋放度可以是動物實(shí)驗(yàn)。緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究釋放度測定取樣點(diǎn)分析方法測定條件測定介質(zhì)測定儀器釋放介質(zhì)通常采用磷酸鹽緩沖液或稀的鹽酸溶液，對于難溶性藥物可加入少量表面活性劑，如0.2%十二烷基硫酸鈉，0.1%吐溫80等。采用EC水分散體作為緩釋材料，通常不受PH值、緩沖液離子強(qiáng)度的影響。但是不同機(jī)理設(shè)計(jì)的緩、控釋制劑，有時(shí)對上述因素比較敏感而影響釋放速率。AddYourText是否突釋釋藥特性釋藥是否完全數(shù)學(xué)模型擬合：

零級方程一級方程

Higuchi方程緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究釋放度測定儀的選擇

緩、控釋制劑，由于工藝及包衣材料不同，在測定儀器和方法選擇上需要考慮其適應(yīng)性。通常選用溶出度測定儀(漿法、籃法或采用沉降籃法)，因?yàn)閮x器普及，新產(chǎn)品申報(bào)中免去很多困難，此種測定方法存在的問題是膠囊制劑中的空膠囊在釋放度測定轉(zhuǎn)速小于50rpm時(shí)，其粘度對緩釋膠囊可能帶來的影響。取樣點(diǎn)和介質(zhì)脫氣情況也在一定程度上影響釋放度。

流室法(Flow-through)釋放儀早已收載入U(xiǎn)SP，其優(yōu)點(diǎn)是對難溶性藥物可以定期更換釋放介質(zhì)，避免因溶出介質(zhì)飽和而不再溶出，可以累積測定，但目前儀器尚不普遍，蠕動泵的仿制有一定難度。對于易降解的藥物，其回收試驗(yàn)難于達(dá)到理想效果。轉(zhuǎn)瓶式溶出儀：早在60年代已應(yīng)用于緩、控式制劑，但未被中國藥典收載，此儀器制作簡單，使用方便，尤其適用于緩、控釋顆粒和部分密度小的小丸和微丸，但取樣量小，宜采用自動釋放儀，本釋放度結(jié)果為相對釋放速率。緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究儀器裝置對于儀器裝置的選擇，應(yīng)考慮具體的劑型及可能的釋藥機(jī)制。通常情況下，建議選擇藥典收載的儀器裝置進(jìn)行釋放度檢查。片劑一般傾向于選擇槳法，轉(zhuǎn)籃法多用于膠囊及可能會漂浮的制劑。如采用其他特殊儀器裝置，需提供充分的依據(jù)。沉降籃的選擇問題、纏繞問題：必須科學(xué)、驗(yàn)證，多層平、滲透泵片緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究釋放介質(zhì)在研究過程中，一般推薦選用水性介質(zhì)，介質(zhì)的體積需使藥物符合漏槽條件。由于不同pH下藥物的溶解度、控制藥物釋放行為的關(guān)鍵輔料的水化、溶脹、溶蝕速度可能不同，建議對不同pH值（模擬胃腸道的生理環(huán)境）條件下的釋放行為進(jìn)行考察。為了便于比較，建議繪制釋放量、時(shí)間以及介質(zhì)的pH值構(gòu)成的三維釋放曲線圖。通常選擇類似胃腸液的介質(zhì)（如pH1.2的鹽酸溶液、pH4.5、6.8的緩沖液。有些情況下亦可考慮pH7.8及以上的釋放介質(zhì)，或者不同pH介質(zhì)的更換）或脫氣后的新鮮蒸餾水。如藥物的溶解性很差，也可在其中加入少量的表面活性劑。必要時(shí)，還需考慮離子強(qiáng)度和表面張力的影響。根據(jù)以上研究結(jié)果，一則可以了解制劑對口服后可能遇到的生理環(huán)境的敏感性，二則可以通過考察不同處方在不同釋放介質(zhì)中釋放行為的差別，選擇具有較強(qiáng)區(qū)分能力的條件。緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究常用不同pH介質(zhì)緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究介質(zhì)脫氣方法37-41oC加熱、抽真空過濾超聲煮沸、放冷緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究轉(zhuǎn)速和取樣時(shí)間點(diǎn)的設(shè)置某些緩釋制劑在不同轉(zhuǎn)速下的釋放行為基本一致，說明其釋放特性受釋放介質(zhì)的流動形態(tài)影響較小。但對于大部分制劑而言，不同轉(zhuǎn)速下的釋放行為會有不同，例如溶蝕型制劑，轉(zhuǎn)速越大，釋放越快，故應(yīng)考察制劑在不同轉(zhuǎn)速下的釋放行為。轉(zhuǎn)速過快,可能削弱對不同制劑釋放行為的區(qū)分能力，所以不推薦首選過高轉(zhuǎn)速。如確有需要，應(yīng)進(jìn)行充分的驗(yàn)證，證明在所用轉(zhuǎn)速下能夠區(qū)分不同產(chǎn)品質(zhì)量。為了解產(chǎn)品的釋放特性，通常應(yīng)選取足夠多的取樣測試點(diǎn)，以繪制完整的釋放曲線（包括上升曲線及達(dá)到平臺的階段）。前期取樣點(diǎn)的間隔應(yīng)比較短，后期取樣點(diǎn)間隔可相對延長，直至90％以上的藥物釋放或達(dá)到平臺期。釋放度整體考察時(shí)間要根據(jù)制劑釋放時(shí)間長短不同而異，一般不宜短于給藥間隔。緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究釋放度限度應(yīng)反映突釋、釋放平穩(wěn)性、末端釋放情況：第一點(diǎn)的取樣時(shí)間為0.5－2小時(shí)，用于考察藥物是否有突釋；第二點(diǎn)的累計(jì)釋放量約為50％左右，用于考察釋藥特性及藥物是否平穩(wěn)釋放；最后取樣點(diǎn)的累計(jì)釋放量至少達(dá)80％，用于考察藥物釋放是否基本完全。根據(jù)具體制劑不同的釋藥時(shí)間和釋藥特性，可考慮適當(dāng)增加釋藥測定點(diǎn)，以保證對產(chǎn)品的釋藥特性有比較全面的控制和反映。可以是多點(diǎn)：根據(jù)釋放曲線確定緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究限度設(shè)置一般規(guī)定每個(gè)時(shí)間點(diǎn)上下浮動范圍不得超過20％（即±10％）。某些情況下，偏差浮動可適當(dāng)放寬至25％以內(nèi)；如超過25％的限度，則可能影響到產(chǎn)品的體內(nèi)行為，建議進(jìn)行生物等效性試驗(yàn)，驗(yàn)證上下限之間生物等效。對于某些制劑，如在一特定時(shí)間段內(nèi)的體外釋放行為符合零級釋放（例如從4－12小時(shí)內(nèi)每小時(shí)釋放5％），質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中除以上三個(gè)檢測點(diǎn)外，也可增訂釋藥速率指標(biāo)，即每小時(shí)的釋放百分率。緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究釋放量測定方法釋放量的測定，即已釋放入介質(zhì)中藥物的定量測定，其技術(shù)要求應(yīng)符合測定藥物含量的一般原則。常用的方法有UV法和HPLC法。方法學(xué)驗(yàn)證過程中除常規(guī)考慮外，尚應(yīng)關(guān)注：主藥在釋放介質(zhì)中的穩(wěn)定性；最佳取樣量，以保證測定簡便，盡量減小誤差；濾器的性質(zhì)，考證有效成分在濾器上是否有吸附。緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究復(fù)方制劑：復(fù)方緩釋制劑中每個(gè)成份的釋放行為均需進(jìn)行研究和控制。如在同一種方法下不能有效測定每個(gè)成份的釋放行為，則需針對不同成份，選擇建立不同的測定方法。對于質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中：可以選擇檢查控釋成分緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究特殊長效制劑長效制劑的釋放度測定：如避孕藥的植入，局部注射抗腫瘤藥物……，難于完全用體外試驗(yàn)來證明，在體內(nèi)試驗(yàn)確定有效的基礎(chǔ)上，體外試驗(yàn)仍然只是一種控制產(chǎn)品質(zhì)量，使產(chǎn)品質(zhì)量保持一致性的手段。釋放度應(yīng)建立在對人體胃腸條件特征參數(shù)及對藥物的特征參數(shù)有較充分實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上才會有實(shí)際價(jià)值。進(jìn)行充分的藥動學(xué)和藥效學(xué)關(guān)系實(shí)驗(yàn)研究，建立合理的體內(nèi)外相關(guān)關(guān)系是全新的緩釋控釋制劑的開發(fā)工作中的重要組成部分。緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究體內(nèi)外相關(guān)性A類相關(guān)：系指體內(nèi)每個(gè)時(shí)間的吸收分?jǐn)?shù)或是用卷積法計(jì)算的參數(shù)與體外各時(shí)間釋放量相關(guān),故又稱點(diǎn)對點(diǎn)相關(guān);A類相關(guān)一般是直接的線性關(guān)系。A類相關(guān)是最普遍推薦應(yīng)用的相關(guān)關(guān)系。B類相關(guān):系根據(jù)體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間的曲線按卷積法計(jì)算的體內(nèi)平均駐留時(shí)間或平均釋放時(shí)間與體外平均釋放時(shí)間的相關(guān)性。C類相關(guān):系指體內(nèi)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積或峰濃度或峰時(shí)間等單個(gè)參數(shù)與體外某時(shí)間釋放度的相關(guān)性。緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究緩控釋制劑的釋放度體內(nèi)外相關(guān)性藥典相關(guān)指導(dǎo)原則對緩釋、控釋制劑的生物利用度和生物等效性試驗(yàn)以及體內(nèi)-體外相關(guān)性均做了詳細(xì)闡述。具體要求為：“…系指體內(nèi)吸收相的吸收曲線與體外釋放曲線之間相應(yīng)的各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的回歸，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)符合要求…”

為使體外釋放曲線能預(yù)測體內(nèi)情況可根據(jù)體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果來調(diào)整體外試驗(yàn)方法條件和釋放度范圍，而釋放度限度的最終確定則根據(jù)產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)來進(jìn)行調(diào)整。緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究五、處方與制備工藝研究處方前處方篩選制備工藝緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究處方前工作1、文獻(xiàn)資料調(diào)研2、劑型、規(guī)格設(shè)計(jì)：根據(jù)藥物特點(diǎn)、治療學(xué)要求、企業(yè)特點(diǎn)確定3、處方的初步設(shè)計(jì)：根據(jù)原料藥和輔料的性質(zhì)，設(shè)計(jì)制訂幾種基本合理的處方，并在此基礎(chǔ)上開展篩選和優(yōu)化。口服緩釋制劑中是否包含速釋部分，以及速釋部分所占比例，需要結(jié)合臨床治療需要和藥物的理化性質(zhì)、生物藥劑學(xué)性質(zhì)等來確定，總的目標(biāo)是制劑的體內(nèi)釋藥與血藥濃度的經(jīng)時(shí)過程應(yīng)達(dá)到設(shè)計(jì)要求。緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究處方篩選和優(yōu)化指標(biāo)QbD：體外指標(biāo)：釋放度、制劑的外觀性狀、片劑的硬度、壓片時(shí)顆粒的流動性、可壓性、制劑的穩(wěn)定性等；體內(nèi)指標(biāo)：體內(nèi)試驗(yàn)結(jié)果是制劑處方的最終驗(yàn)證指標(biāo)。由于體外釋放度測定條件與制劑在胃腸道中的釋藥環(huán)境存在差異，釋放度測定結(jié)果并不能完全反映制劑在體內(nèi)的釋藥情況。有時(shí)候體外釋放行為符合設(shè)計(jì)要求的緩釋制劑，其體內(nèi)行為可能不完全符合要求。由于制劑最終需要應(yīng)用于臨床，故產(chǎn)品的體內(nèi)行為是否符合設(shè)計(jì)要求，是衡量產(chǎn)品質(zhì)量、處方工藝合理性，甚至釋放度檢測方法合理性的最終標(biāo)準(zhǔn)。緩控釋制劑工藝和質(zhì)量研究制備工藝研究1、工藝設(shè)計(jì)和研究：優(yōu)化篩選很重要在進(jìn)行工藝設(shè)計(jì)時(shí)，應(yīng)結(jié)合具體品種的特點(diǎn)，選擇適宜的制備工藝。由于緩釋制劑的制備較普通制劑更加復(fù)雜，故需要對制備工藝中可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的環(huán)節(jié)和工藝參數(shù)進(jìn)行詳細(xì)的考察。在進(jìn)行工藝研究的過程中，釋放度也是重要評價(jià)指標(biāo)。同時(shí)，在工藝研究的過程中，釋放度檢查方法的合理可行性也得到