免疫學(xué)發(fā)展簡史

立時(shí)期(19世紀(jì)~1975年)；③現(xiàn)代免疫學(xué)時(shí)期（1975年至今)。一、經(jīng)驗(yàn)免疫學(xué)時(shí)期(公元前400年~18世紀(jì)末)國民間早有“生了孩子算一半,得了天花才算全”得說得疤痕,但可獲得終身免疫.秘魯.前約400年由我們中華民族得祖先建立得.Zinsser微生物學(xué)(1988）:發(fā)明于中國2000多年之前。明慶隆年間(1567～1572);16～17世紀(jì)人痘苗接種預(yù)防天花已在全國普遍1700年傳入英國/Momtagu夫人在種法：痘衣法-痘漿法－旱苗法－水苗法。并指出這些方法得優(yōu)劣:“水苗為上,正,此蓄苗之法.”“須貯新磁瓶內(nèi),上以物密覆之,置之潔凈之所痘苗有“時(shí)苗”與“熟苗”之分,開始采用得痘痂叫時(shí)苗,經(jīng)人體接種傳代后提拔愈清.人工之選煉愈熟,火毒汰盡,精氣獨(dú)存,所以萬全而無害也。若‘時(shí)苗'能種觀念得影響,開創(chuàng)了抗毒素免疫治療得方法.她說:“中國人遠(yuǎn)在兩千年前即知‘以毒攻毒’得醫(yī)理,這就是合乎現(xiàn)代科學(xué)得英國鄉(xiāng)村醫(yī)生琴納(EdwardJenner)1798發(fā)明牛痘苗接種,1804年她于1796年9月17日給一個(gè)8歲男孩得右臂劃痕接種了牛痘，兩天后男1979年10月26日世界衛(wèi)生組織（WTO）宣布“天花已在全世界被消滅”,二、免疫學(xué)科建立時(shí)期(19世紀(jì)～1975年)這個(gè)時(shí)期免疫學(xué)得研究主要以實(shí)驗(yàn)研究為基礎(chǔ)開展得,就是免疫學(xué)系統(tǒng)形德國細(xì)菌學(xué)家郭霍(RobertKoch)于1881年發(fā)明了瓊脂固體培養(yǎng)基，徹底解決了分離培養(yǎng)純菌種得這一重大技術(shù)問題，使得19世紀(jì)末20世紀(jì)初成為細(xì)菌學(xué)研究得黃金時(shí)代,對人致病得絕大多數(shù)細(xì)菌被發(fā)現(xiàn),為抗傳染免疫得ur)應(yīng)用不同得方法制成了多種減毒活疫苗,用于動(dòng)物與人傳染病得預(yù)防，為疫苗得發(fā)展起到了承前啟后得作用：應(yīng)用陳舊培養(yǎng)物制成了雞霍亂減毒活疫苗(1880)；通過高溫(41℃~43℃)培養(yǎng)制備出了炭疽減毒活疫苗(1881);經(jīng)兔腦內(nèi)連續(xù)傳代制成了狂犬病減毒活疫苗（1884)。3?？苟舅氐冒l(fā)現(xiàn)與應(yīng)用德國學(xué)者貝林(EmilvanBehring)與日本學(xué)者北里（ShibasaburoKitasato)于1890年發(fā)現(xiàn)了白喉與破傷風(fēng)抗毒素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)輸抗毒素血清dwardDurham)建立了凝集反應(yīng);1898年比利時(shí)學(xué)者博德特(JulesBordet)建立了補(bǔ)體結(jié)合試驗(yàn);出現(xiàn)有針對這些物質(zhì)得反應(yīng)物，從而將這些反應(yīng)物稱為“rlLandsteiner)從1914年開始用半抗她于1900年發(fā)現(xiàn)了人類ABO血型。1939年Tiselius與Kabat將經(jīng)抗原沉淀去除抗體前后得動(dòng)物免疫血清，及此后,有人進(jìn)一步證明抗體主要存在于γ結(jié)晶得片段;1962年P(guān)orter提出了抗體分子(IgG)結(jié)構(gòu)模式圖。(immunoglobulin).從20世紀(jì)60年代后半期到70年代前半期對Ig分子進(jìn)行了氨基酸序列分念。這些研究從分子水平闡明了抗體得結(jié)構(gòu)與功能之間得關(guān)系.此外,Marrack(1934,1938)在假設(shè)抗原就是多價(jià)與抗體至少兩價(jià)得基礎(chǔ)上，提出了“格子＂(lattice)學(xué)說，合理地解釋了體外抗原抗體反應(yīng)作用機(jī)制及反1890年Koch在結(jié)核桿菌感染得豚鼠得研究中發(fā)現(xiàn)了遲發(fā)型超敏反應(yīng)現(xiàn)象，并以她得名字命名為Koch現(xiàn)象。1902年由Richet與Portier用?？航o狗靜脈注射,對速發(fā)型超敏反應(yīng)急性休克死亡現(xiàn)象，稱之為無保護(hù)作用(anaphylaxis)。Otto（1907)證實(shí)將速發(fā)型超敏反應(yīng)動(dòng)物得血清給正常動(dòng)物注射,能轉(zhuǎn)移agin)。Zinsser(1925)首先提出了速發(fā)型與遲發(fā)型超敏反應(yīng)得兩型概念。Chase與Landsteiner(1942）對Koch現(xiàn)象進(jìn)行了深入研究，用致1958年Medawar證實(shí)移植排斥反應(yīng)得機(jī)制與遲發(fā)型超敏反應(yīng)類似.1963年Gell與Coombs根據(jù)反應(yīng)機(jī)制及臨床表現(xiàn)提出了超敏反應(yīng)得四型分型方法.1966年石板(Ishizaka)首先從豚草超敏患者血清中分離出了IgE，從而Donath與Landsteiner（1904）首先從陣發(fā)性寒冷血紅蛋白尿患者中發(fā)現(xiàn)了抗自身紅細(xì)胞抗體.自Coons(1942)建立熒光抗體檢測技術(shù)后,自身抗體可引起人類疾病被逐漸胚胎期接受異體抗原為什么不發(fā)生免疫應(yīng)答而產(chǎn)生免疫耐受這樣一針對這一現(xiàn)象,澳大利亞學(xué)者Burnet與Finner(1949)從生物學(xué)角度推而證實(shí)了得Burnet推測。俄國得動(dòng)物學(xué)家Metchnikoff（1884)在發(fā)現(xiàn)與研究白細(xì)胞吞噬現(xiàn)象得基19世紀(jì)80年代抗體、補(bǔ)體與抗毒素得發(fā)現(xiàn)，以德國學(xué)者Ehrlich為代表提1903年Wright與DouglNeufeld與Rimpau(1904,1905)證明抗體也能增強(qiáng)白細(xì)胞得吞噬作用。Lurie（1942)證明來自免疫動(dòng)物得巨噬細(xì)胞,在無抗體存在得情況下，吞Ehrlich首先(1898,1900)提出了抗體產(chǎn)生得側(cè)鏈(side—chain)學(xué)說.她1930年生物化學(xué)家Haurowitz等提出了模板學(xué)說或指令學(xué)說,認(rèn)為細(xì)胞以抗原為模板產(chǎn)生相應(yīng)抗體.elBurnet于1957年系統(tǒng)提出了克隆選擇(clonalselection)學(xué)說。其一特異性.抗原受體(抗體)得多樣性由某些隨機(jī)遺傳過程產(chǎn)生得.Burnet得學(xué)說不僅發(fā)展了Ehrlich得側(cè)鏈學(xué)說，而且修正了Jerne得學(xué)現(xiàn)象，如抗原識(shí)別(抗原受體得多樣性)、免疫發(fā)展.ry),強(qiáng)調(diào)免疫系統(tǒng)各細(xì)胞克隆之間存在著相互聯(lián)系、相互制約得網(wǎng)絡(luò)關(guān)系.1898年P(guān)feiffer與Marx就認(rèn)為抗體主要就是由脾臟、淋巴腺與骨髓產(chǎn)而細(xì)胞免疫應(yīng)答不受影響，提出腔上囊就是抗體產(chǎn)生細(xì)胞得細(xì)胞稱為B(bursa得第一個(gè)字母）細(xì)胞。1961年Miller等發(fā)現(xiàn)小鼠新生期切除胸腺，不引起細(xì)胞免疫應(yīng)答,而且抗體得產(chǎn)生亦嚴(yán)重受損,她們把這類淋巴細(xì)胞稱為T(thymus得第一個(gè)字母)細(xì)胞。而且所有外周淋巴組織缺乏生發(fā)中心(Cooper,1969)。切除新生小鼠或大鼠得胸腺,脾與淋巴結(jié)得T細(xì)胞區(qū)消失(Cleveland,1968)。1968年Miller與Mitchell證實(shí)骨髓與腔上囊功能相當(dāng)，產(chǎn)生B細(xì)胞。1966年Claman用亞致死量X線照射小鼠,再用同系小鼠得骨髓與胸腺細(xì)不僅需要脾臟中T、B細(xì)胞,還需要巨噬細(xì)胞得參與。因巨噬細(xì)胞對X線照射相對不敏感,體內(nèi)實(shí)驗(yàn)不能消除其作用，故Claman得實(shí)驗(yàn)中存在有巨噬細(xì)胞。巴細(xì)胞識(shí)別半抗原決定簇，另一類淋巴細(xì)胞識(shí)作用才能產(chǎn)生抗體.同年，Miller證實(shí)T細(xì)胞識(shí)別載體決定簇，雖不產(chǎn)生抗體,但能協(xié)助B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。1974年Zinkernagel與Doherty證實(shí)小鼠效應(yīng)Tc細(xì)胞殺傷病毒感染得隨后證實(shí)Th細(xì)胞與B細(xì)胞（Katzd等,1975)、巨噬細(xì)胞(Farr等,1977）這些發(fā)現(xiàn)基本闡明了T細(xì)胞與B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞在免疫應(yīng)答中制及它們得相關(guān)作用.酶免疫技術(shù)(Avrameas與Uril,Nakane與Pierce，1966）;金免疫技術(shù)(Faulkh與已被廣泛用于臨床疾病得診斷與檢測以及免疫（monoclonalantibody)技術(shù)開始得。與之同時(shí)，分子生物學(xué)技術(shù)也有了前所未有得進(jìn)展，應(yīng)用這些技術(shù)及其它實(shí)驗(yàn)技術(shù)可以對免疫學(xué)問題進(jìn)行不同層次得系統(tǒng)研究,極大地推動(dòng)了免疫學(xué)得發(fā)展,也促進(jìn)了醫(yī)免疫學(xué)得深入研究依賴于現(xiàn)代生物科學(xué)技術(shù)得發(fā)展.應(yīng)用這一技術(shù)生產(chǎn)得單克隆抗體,為免疫學(xué)得研究與臨床應(yīng)單克隆抗體在免疫學(xué)研究中最有意義得應(yīng)用之一就是表面大分子,如分化抗原、組織相容性抗原、受體分子等。這就是過去研究可望1974～1976年基因工程技術(shù)或稱DNA重組技術(shù)、分子克隆技術(shù)問世。它得基本原理就是將目得基因與載體（如質(zhì)粒、噬菌體）連接，克隆化后再導(dǎo)受體細(xì)胞(如大腸桿菌、酵母菌與哺乳動(dòng)物細(xì)胞)激酶得DNA,實(shí)現(xiàn)了動(dòng)物得遺傳轉(zhuǎn)化,建立了轉(zhuǎn)基因技術(shù)。轉(zhuǎn)基因技術(shù)就是將目得基因?qū)胧芫阎?再植入到假孕小鼠得輸卵管內(nèi),或ion)技術(shù),它就是一種模擬天然DNA復(fù)制過程,體外擴(kuò)增目得DNA(或RNA)片段得新技術(shù),又稱為無細(xì)胞分子克隆技術(shù)?？捎糜谀康肈NA或RNA片段得檢測及基因重組片段、術(shù),就是大規(guī)模獲取生物信息得重要手段,為人類基因組學(xué)從理論研究過渡以及生命科學(xué)從分子水平研究向細(xì)胞乃至整體水平研究得回歸架橋梁.1?？乖荏w多樣性產(chǎn)生機(jī)制得研究1978年日本學(xué)者利根川進(jìn)(SusumuTonegawa)應(yīng)用基因重組技術(shù)， 又將小鼠CD4＋T細(xì)胞分為Th1與Th2兩個(gè)細(xì)胞亞群。1991年Romagnani等發(fā)現(xiàn)人體中也存在Th1與Th2兩個(gè)細(xì)胞亞群。子得類型分別與Th1與Th2細(xì)胞相似(Sad等,1995）,繼后發(fā)現(xiàn)人體中也存在Tc1與Tc2細(xì)胞亞群(Halverson,1997)。目前,對Th3細(xì)胞亞群、CD25＋CD4+T調(diào)節(jié)細(xì)胞亞群與Tr1亞群得研究也就3。對T、B細(xì)胞分化發(fā)育得研究識(shí)。這就是對Burnet克隆選擇學(xué)說得發(fā)展,此外發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞還存在胸腺外發(fā)育進(jìn)入20世紀(jì)90年代,對抗原加工處理提呈機(jī)制得研究就是基礎(chǔ)免疫學(xué)研究APC提供得輔助刺激信號(hào)與細(xì)胞因子得作用才能轉(zhuǎn)化成效應(yīng)細(xì)胞,發(fā)揮免疫作近年發(fā)現(xiàn)存在于APC與某些細(xì)胞表面得CD1分子可將非蛋白類抗原提呈給T細(xì)胞與NKT細(xì)胞,使之發(fā)生應(yīng)答,也就是目前研究得熱點(diǎn)之一。單核吞噬細(xì)胞等具有吞噬功能,但就是它們?nèi)绾瓮黾?xì)胞模式識(shí)別受體(patternrecognitionreceptor,PRR)得研究取NK細(xì)胞于20世紀(jì)70年代初被發(fā)現(xiàn)得不同于T、B細(xì)胞得另一類淋巴細(xì)1990年Ljunggren與K?rre發(fā)現(xiàn)正常表達(dá)MHCⅠ類分子得細(xì)胞，不能腫瘤細(xì)胞則變得敏感。此后對NK細(xì)胞受體得研究進(jìn)入嶄新階段。隨后發(fā)現(xiàn)NK集素樣受體超家族(C—typelectin-likereceptory),另一類就是linsuperfamily,IgSF）.近年確定編碼它們得基因組合分別定位于人得第12號(hào)（12p13)與第19號(hào)染色體(19q13、4)上,并分別命名為NK細(xì)胞復(fù)合體（naturalkillerplex，NKC)與白細(xì)胞受體復(fù)合體(leukocytereceptorplex,LRC）。這兩個(gè)超家族受體,有得通過識(shí)別靶細(xì)胞上得相應(yīng)配體對殺靶有抑制作用,稱為抑制性受體（ihibitoryreceptor）,有得通過識(shí)別配體對殺靶有活化作用,稱為活化受體(activatingrecNKT細(xì)胞既表達(dá)T細(xì)胞得TCR又表達(dá)NK細(xì)胞得一些標(biāo)志,就是一類屬天對粘膜免疫系統(tǒng)得研究也備受重視.有人把20世紀(jì)80年代稱為分子免疫學(xué)時(shí)代，這個(gè)時(shí)期得分子免疫學(xué)得到1。CD抗原得研究進(jìn)展從1982年至2000年已先后舉行過七次人類白細(xì)胞分化抗原得國際協(xié)作組tion）抗原序號(hào)就是CD1~15，到最后一次會(huì)議得命名已達(dá)CD1~247.促進(jìn)了對免疫細(xì)胞分化發(fā)刺激因子、干擾素、腫瘤壞死因子等都已建3.MHC得研究進(jìn)展1975年召開得第六屆會(huì)議確定以HLA(humanleucocyteantigen)復(fù)合體代表人類MHC,并確認(rèn)HLA復(fù)合體上有A、B、C、D四個(gè)基因座，鑒定得164個(gè)。MHC一直就是免疫學(xué)研究得重點(diǎn)之一，尤其就是上世紀(jì)90年代初啟動(dòng)得人類基因組計(jì)劃,對MHC基因結(jié)構(gòu)得闡明,及其編碼分子得