第十二章作用于腎上腺素能受體的藥物

第十二章作用(zuòyòng)于腎上腺素能受體的藥物

Adrenergicdrugs共八十七頁包括擬腎上腺素藥抗腎上腺素藥主要作用于腎上腺素受體或合并(hébìng)其他作用腎上腺素能藥物(yàowù)

adrenergicdrugs共八十七頁受體的分類及效應(yīng)(xiàoyìng)（興奮）

αα1收縮平滑肌，增強(qiáng)心肌收縮力，增加自主活動(dòng)；升壓、抗休克α2(中樞α受體)抑制心血管活動(dòng)，抑制去甲腎上腺素、乙酰膽堿和胰島素的釋放；降壓(jiànɡyā)ββ1增強(qiáng)心肌收縮力，擴(kuò)張冠脈，松弛腸??；

強(qiáng)心、抗休克β2擴(kuò)張血管和支氣管,子宮肌松弛；

平喘、改善微循環(huán)、防止早產(chǎn)共八十七頁第一節(jié)擬腎上腺素藥物(yàowù)共八十七頁主要(zhǔyào)內(nèi)容內(nèi)源性擬交感(jiāoɡǎn)胺合成擬腎上腺素藥擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系共八十七頁第一節(jié)擬腎上腺素藥物(yàowù)擬腎上腺素藥：通過興奮交感神經(jīng)而發(fā)揮作用的藥物(yàowù)，亦稱為擬交感神經(jīng)藥（sympathomimetics）擬交感胺（sympathomimeticamines）兒茶酚胺（catacholamines）共八十七頁分類(fēnlèi)（按作用方式）

直接作用藥腎上腺素受體激動(dòng)劑

間接作用藥促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末梢(shénjīnɡm(xù)òshāo)釋放遞質(zhì)混合作用藥兼有直接和間接作用的藥物本書介紹直接作用藥和混合作用藥共八十七頁一、內(nèi)源性擬交感(jiāoɡǎn)胺

R1=OH,R2=CH3腎上腺素

α、β受體激動(dòng)劑；R1=OH,R2=H去甲(qùjiǎ)腎上腺素α受體激動(dòng)劑；R1=R2=H多巴胺

α、β受體激動(dòng)劑；共八十七頁內(nèi)源性擬交感胺的生物(shēngwù)合成共八十七頁NE的生物合成、貯存(zhùcún)、釋放和攝取

共八十七頁去甲(qùjiǎ)腎上腺素的代謝內(nèi)源性擬交感胺都不宜(bùyí)口服共八十七頁二、合成(héchéng)擬腎上腺素藥α受體激動(dòng)劑升壓(shēnɡyā)、抗休克

去氧腎上腺素、甲氧明、間羥胺α、β受體激動(dòng)劑升壓、抗休克、平喘

腎上腺素、多巴胺、麻黃堿β受體激動(dòng)劑β(β1,β2)受體激動(dòng)劑強(qiáng)心、平喘

異丙腎上腺素β1受體激動(dòng)劑強(qiáng)心多巴酚丁胺β2受體激動(dòng)劑平喘沙丁胺醇、克倫特羅共八十七頁重點(diǎn)(zhòngdiǎn)藥物腎上腺素鹽酸(yánsuān)麻黃堿沙丁胺醇共八十七頁

-和b-受體激動(dòng)劑腎上腺素Epinephrine麻黃堿Ephedrine

典型(diǎnxíng)藥物共八十七頁一）腎上腺素Adrenaline副腎(fùshèn)堿結(jié)構(gòu)與命名（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羥基乙基]-1，2-苯二酚（R）-4-[1-Hydroxy-2-（methylamino）ethyl]-1,2-benzenediol）共八十七頁光學(xué)(guāngxué)活性*鄰苯二酚苯乙胺結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點(diǎn)一）腎上腺素Adrenaline共八十七頁理化(lǐhuà)性質(zhì)1,還原性2,酸堿性3,消旋化一）腎上腺素Adrenaline共八十七頁還原性鄰苯二酚空氣中的氧或其他弱氧化劑，使氧化變質(zhì)–日光、熱及微量金屬離子能加速氧化–成紅色的腎上腺素紅，繼而聚合成棕色(zōngsè)多聚體水溶液露置空氣及日光中，會(huì)氧化變色–加入焦亞硫酸鈉等抗氧劑，可防止氧化–儲(chǔ)藏時(shí)應(yīng)避光并避免與空氣接觸共八十七頁還原性腎上腺素紅棕色(zōngsè)多聚體氧化(yǎnghuà)反應(yīng)式共八十七頁酸堿性共八十七頁消旋化水溶液加熱或室溫放置后，可發(fā)生消旋化–速度(sùdù)與pH有關(guān)-在pH4以下，速度較快-水溶液應(yīng)注意控制pH

消旋后活性降低–藥典控制旋光度*共八十七頁消旋化的反應(yīng)式構(gòu)型翻轉(zhuǎn)(fānzhuǎn)

，以R-構(gòu)型為活性體共八十七頁代謝(dàixiè)

共八十七頁作用(zuòyòng)同時(shí)具有較強(qiáng)的α和β受體的興奮作用–用于過敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救–可制止(zhìzhǐ)鼻粘膜和牙齦出血–與局部麻醉藥合用可減少毒副作用，可減少手術(shù)部位的出血共八十七頁制劑(zhìjì)

鹽酸腎上腺素注射液酒石酸腎上腺素注射液–因Adrenaline易被消化液分解，不宜(bùyí)口服共八十七頁構(gòu)效關(guān)系(guānxì)天然或合成藥物均以R構(gòu)型為活性體β-苯乙胺的結(jié)構(gòu)骨架碳鏈增長或縮短均使作用降低共八十七頁光學(xué)(guāngxué)異構(gòu)體與受體結(jié)合R構(gòu)型Adrenaline為左旋體–活性比右旋體約強(qiáng)12倍共八十七頁腎上腺素受體激動(dòng)劑

與其受體的三點(diǎn)結(jié)合(jiéhé)模式R構(gòu)型Adrenaline為左旋體–活性比右旋體約強(qiáng)12倍共八十七頁（R)-Epinephrine的合成(héchéng)：手性拆分酒石酸拆分共八十七頁生物(shēngwù)前體——多巴胺在體內(nèi)(tǐnèi)經(jīng)過酶催化的，除水解反應(yīng)以外的氧化、還原、磷酸化和脫羧反應(yīng)等方式活化的前藥稱生物前體前藥，簡稱生物前體多巴胺，廣泛使用的擬腎上腺素藥物之一對(duì)心臟β1受體的激動(dòng)作用較強(qiáng)用于治療慢性心功能不全和各種類型休克共八十七頁二）鹽酸(yánsuān)麻黃堿

EphedrineHydrochloride

麻黃素（1R，2S）-2-甲氨基(ānjī)-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽

共八十七頁結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點(diǎn)與腎上腺素類藥物相比(xiānɡbǐ)苯環(huán)上無酚羥基α-碳甲基不受COMT的影響作用時(shí)間延長空間位阻穩(wěn)定性增加亦使活性降低中樞毒性增大**兩個(gè)手性中心共八十七頁光學(xué)(guāngxué)異構(gòu)體二個(gè)手性中心，四個(gè)異構(gòu)體（-）麻黃堿（Ephedrine）（＋）Ephedrine（-）偽麻黃堿（Pseudoephedrine）（＋）Pseudoephedrine均具腎上腺素作用(zuòyòng)，但強(qiáng)度不同1R，2S（-）型活性強(qiáng)共八十七頁活性強(qiáng)光學(xué)(guāngxué)異構(gòu)體共八十七頁麻黃堿（-）Ephedrine為1R，2Sβ-碳與去甲腎上腺素的R構(gòu)型相同左旋活性最強(qiáng)，為臨床(línchuánɡ)主要藥用異構(gòu)體RRS共八十七頁偽麻黃堿（+）Pseodoephedrine（1S，2S）只有間接作用中樞(zhōngshū)副作用也較小

復(fù)方感冒藥中用其作鼻充血減輕劑RS共八十七頁來源(láiyuán)存在于草麻黃和木賊(mùzéi)麻黃等植物中的生物堿1887年發(fā)現(xiàn)，1930年用于臨床

生產(chǎn)方法–從麻黃中分離提取共八十七頁麻黃堿的制備(zhìbèi)目前我國主要從麻黃(máhuánɡ)中分離提取。還可用發(fā)酵法制取。共八十七頁麻黃堿的特殊(tèshū)管理共八十七頁麻黃堿是制造“冰毒”的前體

冰毒：甲基苯丙胺，又稱甲基安非他明、去氧麻黃素，為純白色晶體，晶瑩剔透，外觀似冰，俗稱“冰毒”，吸、販毒者也稱之為“冰”。該藥小劑量時(shí)有短暫的興奮抗疲勞作用，故其丸劑(wánjì)又有"大力丸"之稱。麻黃堿的特殊(tèshū)管理共八十七頁2000年西藥(xīyào)感冒藥PPA危機(jī)

去甲(qùjiǎ)麻黃堿，苯丙醇胺

PhenylpropanolaminePSE(偽麻黃堿)共八十七頁b-受體激動(dòng)劑b1-受體激動(dòng)劑：主要引起心率增加、心肌收縮(shōusuō)力增強(qiáng)等。用作強(qiáng)心藥。b2-受體激動(dòng)劑：舒張支氣管平滑肌，臨床主要用于平喘。少數(shù)品種因?qū)ψ訉m平滑肌或周圍血管平滑肌作用較強(qiáng)，臨床也用于抗早產(chǎn)及血管痙攣性疾病。共八十七頁β-受體主要(zhǔyào)分布β1在心臟(xīnzàng)β2在血管和支氣管平滑肌器官中同時(shí)存在β1和β2亞型–心房β1:β23:1–人的肺組織β1:β23:7共八十七頁選擇性β2受體激動(dòng)劑：沙丁胺醇叔丁氨基(ānjī)的作用：選擇性共八十七頁沙丁胺醇作用(zuòyòng)特點(diǎn)選擇性β2受體激動(dòng)藥–擴(kuò)張支氣管作用明顯較異丙腎上腺素強(qiáng)十倍以上(yǐshàng)，作用持久–對(duì)心臟β1受體激動(dòng)作用較弱，增強(qiáng)心率的作用為Isoproterenol的1/7可口服共八十七頁選擇性的意義(yìyì)用于平喘時(shí)，興奮β2受體–作為支氣管擴(kuò)張劑同時(shí)具有的對(duì)β1受體的興奮作用(zuòyòng)有心臟毒性選擇性β2受體激動(dòng)劑可大大降低和消除心臟毒性共八十七頁沙丁胺醇臨床(línchuánɡ)用途治療支氣管哮喘哮喘型支氣管炎(zhīqìɡuǎnyán)肺氣腫患者的支氣管痙攣等共八十七頁b2-受體激動(dòng)劑前藥比托特羅Bitolterol可爾特羅Colterol共八十七頁b2-受體激動(dòng)劑

沙美特羅（salmeterol）共八十七頁b2-受體激動(dòng)劑：克侖特羅瘦肉精【瘦肉精】———讓食肉者得病(débìnɡ)2001年11月7日，廣東河源市的林女士在市場買回一些豬肉，回家就做了個(gè)萵筍炒肉。一家人吃完后，頭暈心悸、四肢顫抖、惡心嘔吐。和林女士一家人一樣被送進(jìn)醫(yī)院的還有河源市的400多位市民。“河源毒豬肉事件”震驚國內(nèi)。

共八十七頁三、擬腎上腺素藥物(yàowù)的構(gòu)效關(guān)系N上取代基對(duì)a-和b-受體效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱有顯著影響。使b-效應(yīng)增強(qiáng)(zēngqiáng)最有效的取代基為異丙基、叔丁基和環(huán)戊基。

α，β

β腎上腺素去甲腎上腺素異丙腎上腺素α共八十七頁N上取代(qǔdài)基對(duì)a-和b-受體效應(yīng)的影響

取代(qǔdài)基逐漸增大，α受體效應(yīng)減弱，β受體效應(yīng)增強(qiáng)共八十七頁

N-取代(qǔdài)基作用的解釋在β受體結(jié)合部位，與氨基相結(jié)合的天冬氨酸殘基旁邊有一個(gè)親脂性口袋，可容納較大烷基而α受體結(jié)合部位沒有這樣的口袋取代(qǔdài)基增大有助于和β受體的疏水鍵合，使β受體變構(gòu)以便與擬腎上腺素藥的β羥基形成氫鍵共八十七頁苯乙醇胺類腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)

共八十七頁擬腎上腺素藥物(yàowù)小結(jié)1，重點(diǎn)藥物腎上腺素結(jié)構(gòu)(jiégòu)、性質(zhì)、作用、代謝、合成鹽酸麻黃堿結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、作用、光學(xué)異構(gòu)沙丁胺醇結(jié)構(gòu)、作用2，擬腎上腺素藥物的構(gòu)效關(guān)系3,熟悉其他擬腎上腺素藥：去甲腎上腺素、多巴胺、克倫特羅的結(jié)構(gòu)、作用。共八十七頁第二節(jié)抗腎上腺素藥物(yàowù)共八十七頁腎上腺素受體拮抗劑

adrenergicreceptorantagonists非選擇性

-受體拮抗劑選擇性

1-受體拮抗劑非選擇性b-受體拮抗劑選擇性b1-受體拮抗劑重點(diǎn)(zhòngdiǎn)藥物——鹽酸普萘洛爾共八十七頁非選擇性

-受體拮抗劑酚妥拉明

Phentolamine妥拉唑啉Tolazoline酚芐明

Phenoxybenzamine共八十七頁選擇性

1-受體拮抗劑舒張(shūzhāng)血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱頸、前列腺和尿道平滑肌的作用，臨床上用于治療高血壓和良性前列腺增生癥，降壓時(shí)不引起反射性心動(dòng)過速。哌唑嗪Prazosin特拉唑嗪Terazosin多沙唑嗪Doxazosin共八十七頁選擇性

1-受體拮抗劑特拉唑嗪Terazosin治療(zhìliáo)高血壓和良性前列腺增生癥共八十七頁β-受體拮抗劑分類(fēnlèi)非選擇性β-受體拮抗劑對(duì)β1和β2-受體均產(chǎn)生(chǎnshēng)拮抗作用

普萘洛爾選擇性β1受體拮抗劑阿替洛爾、美托洛爾非典型的β受體拮抗劑對(duì)

和β受體產(chǎn)生拮抗作用

拉貝洛爾、塞利洛爾

共八十七頁非選擇性b-受體拮抗劑芳氧基丙醇胺類基本結(jié)構(gòu)對(duì)b1、b2-受體無選擇性，在治療心血管疾病時(shí)（心律失常，緩解心絞痛以及降低血壓等）因同時(shí)阻斷b2-受體而可引起(yǐnqǐ)支氣管痙攣和哮喘等副作用。

共八十七頁普萘洛爾Propranolol

噻嗎洛爾Timolol美替洛爾Metipranolol非選擇性b-受體拮抗劑共八十七頁鹽酸(yánsuān)普萘洛爾結(jié)構(gòu)(jiégòu)與化學(xué)名1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽1-Isopropylamino-3-（1-naphthyloxy）-2-propanolhydrochloride共八十七頁氧代丙醇（仲醇）仲胺S異構(gòu)體—左旋(zuǒxuán)—活性強(qiáng)藥用，外消旋體結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點(diǎn)鹽酸普萘洛爾共八十七頁發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)1948年，Ahlquist首次(shǒucì)提出腎上腺素受體有α和β兩種亞型。Black設(shè)想，對(duì)冠心病的治療：增加冠脈流量阻斷交感神經(jīng)，減少心肌耗氧量鹽酸普萘洛爾共八十七頁異丙腎上腺素是較強(qiáng)的β-受體興奮劑異丙腎上腺素DCI丙萘洛爾1950年，發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)3，4-二氯異丙腎上腺素（DCI）二氯特諾發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)鹽酸普萘洛爾共八十七頁P(yáng)ronethalolPropranalol丙萘洛爾普萘洛爾次甲氧基芳乙醇胺芳氧丙醇胺鹽酸(yánsuān)普萘洛爾發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)共八十七頁理化(lǐhuà)性質(zhì)水溶液為弱酸性對(duì)光(duìguāng)、酸不穩(wěn)定在酸溶液中，側(cè)鏈氧化分解鹽酸普萘洛爾共八十七頁體內(nèi)(tǐnèi)代謝水解生成α-萘酚（官能團(tuán)反應(yīng)）再成葡萄糖醛酸甙（結(jié)合反應(yīng)）排出(páichū)側(cè)鏈氧化成羧基鹽酸普萘洛爾共八十七頁作用(zuòyòng)非選擇性β-受體阻滯劑β1和β2受體拮抗作用(zuòyòng)抗心絞痛，抗高血壓，抗心律失常副作用：誘發(fā)哮喘鹽酸普萘洛爾共八十七頁合成(héchéng)分析鹽酸(yánsuān)普萘洛爾共八十七頁合成(héchéng)路線鹽酸(yánsuān)普萘洛爾共八十七頁雜質(zhì)(zázhì)α-萘酚–未反應(yīng)(fǎnyìng)的–用對(duì)重氮苯磺酸鹽出現(xiàn)橙紅鹽酸普萘洛爾共八十七頁選擇性β1受體阻斷劑心房以β1為主，但同時(shí)(tóngshí)含有1/4的β2受體降低藥物的副作用–較少發(fā)生支氣管痙攣，適宜于哮喘病人使用共八十七頁選擇性b1-受體拮抗劑結(jié)構(gòu)特征4-取代(qǔdài)苯氧丙醇胺4-胺取代（包酰胺、脲、磺酰胺等）4-醚取代N上異丙基美托洛爾Metoprolol

阿替洛爾Atenolol

比索(bǐsuǒ)洛爾Bisoprolol

苯氧丙醇胺共八十七頁超短效b1-受體拮抗劑利用軟藥設(shè)計(jì)原理，在分子(fēnzǐ)中引入代謝時(shí)易變的基團(tuán)艾司洛爾Esmolol共八十七頁艾司洛爾（軟藥設(shè)計(jì)）引入易代謝(dàixiè)失活部分–芳基碳鏈末端有一甲酯–易被血漿脂酶水解–水解代謝物，僅微弱活性超短效b1-受體拮抗劑共八十七頁b-受體阻斷劑的結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點(diǎn)芳氧基丙醇胺的基本(jīběn)結(jié)構(gòu)與b-受體激動(dòng)劑的苯乙醇胺一致普萘洛爾丙萘洛爾共八十七頁普萘洛爾與丙萘洛爾重合(chónghé)

共八十七頁b-受體阻斷劑的結(jié)構(gòu)(jiégòu)特點(diǎn)對(duì)芳環(huán)部分的要求不甚嚴(yán)格，可以(kěyǐ)是苯、萘、芳雜環(huán)和稠環(huán)等。苯環(huán)對(duì)位