第十三章 利尿藥課件

13第十三章利尿藥第十三章利尿藥13第十三章利尿藥第十三章利尿藥第一節(jié)利尿藥作用的生理學和藥理學基礎第二節(jié)影響電解質轉運的利尿藥一、高效能利尿藥二、中效能利尿藥三、低效能利尿藥第三節(jié)滲透性利尿藥13第十三章利尿藥

利尿藥是一類促進電解質和水從體內排出，增加尿量，消除水腫的藥物。臨床上主要用來治療各種原因引起的水腫，也可用于治療某些非水腫性的疾病，如高血壓、腎結石、高鈣血癥等。第十三章利尿藥13第十三章利尿藥常用利尿藥的分類、作用部位及機制機制藥物

主要作用部位分類螺內酯氨苯喋啶遠曲小管末端及集合管競爭醛固酮受體，間接地抑制Na+-K+交換直接抑制Na+-K+交換低效利尿藥

呋塞米布美他尼依他尼酸髓袢升支粗段抑制Na+-2Cl--K+

同向轉運系統(tǒng)，抑制Na+、Cl-

的重吸收高效利尿藥乙酰唑胺近曲小管抑制碳酸酐酶留K+利尿藥抑制Na+-Cl-同向轉運系統(tǒng)，抑制Na+、Cl-的重吸收噻嗪類氯噻酮遠曲小管近段中效利尿藥

排K+利尿藥排K+利尿藥13第十三章利尿藥尿的生成包括以下三個環(huán)節(jié)：腎小球的濾過；腎小管和集合管的重吸收；腎小管和集合管的分泌。第一節(jié)利尿藥作用的生理學和藥理學基礎13第十三章利尿藥13第十三章利尿藥13第十三章利尿藥（一）腎小球的濾過腎小球濾過膜的結構：內層是毛細血管的內皮細胞，中間層是非細胞性的基膜，外層是腎小囊臟層的上皮細胞。13第十三章利尿藥13第十三章利尿藥濾過膜的內皮細胞層，在電子顯微鏡下可見窗孔，孔徑為50-100nm，濾過膜的外層，是一些具有足突的上皮細胞，大足突上又有小足突，大足突之間，小足突之間，以及大、小足突之間彼此相互交織形成有裂隙，裂隙為25nm。中層基底膜顯示網(wǎng)狀結構，網(wǎng)眼為多角形的網(wǎng)孔，孔徑為4-8nm，決定腎小球膜的分子通透性。13第十三章利尿藥（一）腎小球的濾過腎小球的濾過：血液流經(jīng)腎小球毛細血管網(wǎng)時，除血細胞和大分子蛋白質之外，低分子物質和水經(jīng)腎小球濾過，形成原尿，原尿中99%的水和鈉在腎小管被重吸收，僅1%左右成為終尿，被排出體外。13第十三章利尿藥（二）腎小管和集合管的重吸收1.近曲小管：

近曲小管重吸收的物質種類最多，數(shù)量最大，是各類物質重吸收的主要部位。如原尿中約85%的NaHCH3、60%的NaCl以及葡萄糖、氨基酸和其它所有的可濾過的有機溶質；60%的水被動重吸收以維持近曲小管液體滲透壓的穩(wěn)定。13第十三章利尿藥近曲小管的結構和功能特點近曲小管上皮細胞的管腔膜上有大量密集的微絨毛形成的刷狀緣，使吸收面積達50-60m2；管腔膜對Na+、K+和Cl-等的通透性大；上皮細胞內有大量的線粒體和酶類，代謝活躍；管腔膜上的載體數(shù)量以及管周膜和基側膜上鈉泵的數(shù)量多。13第十三章利尿藥在上皮細胞內CO2+H2O碳酸酐酶H2CO3水解H+HCO3-+

通過管腔側Na+-H+交換、基膜側Na+，K+-ATP酶(Na+泵)轉運。碳酸酐酶抑制藥：減少H+生成而利尿，但較弱。重吸收機制：13第十三章利尿藥13第十三章利尿藥2.髓袢（1）降支細段：對水通透性極高，對Na+和尿素不通透，因此尿流經(jīng)此段致髓袢底部，管腔內滲透壓逐漸升高。（2）升支細段：對水不通透，對Na+和Cl-通透性高，管腔內的Na+和Cl-順濃度差擴散到管周組織液，故它們的濃度又明顯降低。目前無作用于該部位的藥物。13第十三章利尿藥（3）髓袢升支粗段：此段是NaCl重吸收的主要部位，并且是主動重吸收。此段對水不通透，水不被重吸收而留在小管內，由于其中的NaCl被上皮細胞重吸收入管周組織液，因此造成小管液滲透壓降低和管周組織液滲透壓增高。

13第十三章利尿藥因此，髓袢利尿藥不僅增加NaCl的排出，也增加Mg2+和Ca2+的排出。機制：1）在該段管腔膜上存在著Na+，K+-2Cl-共同轉運載體（co-transporter），將Na+、K+、Cl-重吸收進入細胞內。2）重吸收進入腎小管壁細胞內的Na+可通過基側膜的Na+，K+-ATP酶主動轉運至組織間液。3）細胞內的Cl-可通過基側膜的氯通道進入組織間液。4）細胞內的K+經(jīng)管腔膜上的鉀通道再循環(huán)返回管腔。5）由于K+返流至管腔，造成管腔內正電位上升，進而驅動Mg2+和Ca2+的重吸收。升支粗段上皮細胞管腔組織間液Na+K+2Cl-+Na+KK+Cl-Cl-K+ATPase(+)電位Mg2+Ca2+,髓袢升支粗段的離子轉運13第十三章利尿藥

此過程無水的重吸收，造成尿液稀釋，腎髓質高滲的現(xiàn)象。當?shù)蜐B尿流經(jīng)高滲髓質中的集合管時，在抗利尿激素的影響下，水被重吸收，使尿液濃縮。髓袢利尿藥，如呋塞米等：抑制Na+-K+-2Cl-同向轉運機制，產(chǎn)生強效利尿作用。13第十三章利尿藥螺內酯氨苯蝶啶阿米洛利13第十三章利尿藥3.遠曲小管和集合管該部位對NaCl和水的重吸收可根據(jù)機體水和鹽的平衡狀況進行調節(jié)。Na+的重吸收主要受醛固酮調節(jié)，水的重吸收主要受血管升壓素的調節(jié)。該部位NaCl和水屬于調節(jié)性重吸收，其余腎小管各段對Na+和水重吸收，同機體是否存在水、Na+不足或過剩無直接關系，屬于必然性重吸收。13第十三章利尿藥（1）遠曲小管近端：再吸收原尿中10%左右的Na+，對水幾乎不重吸收。機制：該段腔側膜存在Na+-Cl-共同轉運蛋白，將Na+和Cl-從管腔內同向轉運至上皮細胞內，然后再經(jīng)基側膜的Na+泵轉入細胞間液，Cl-經(jīng)基側膜的Cl-通道轉入到細胞間質內。管腔液進一步被稀釋。噻嗪類抑制Na+-Cl-共同轉運系統(tǒng)，在此段抑制NaCl的再吸收，影響稀釋機制。遠曲小管近端的離子轉運遠曲小管近端上皮細胞管腔組織間液Na+Cl-Na+K+ATPaseCa2+Cl-Cl-Ca2+Na+在甲狀旁腺素的作用下，對Ca2+主動再吸收。13第十三章利尿藥（2）遠曲小管遠端及集合管：在醛固酮作用下，H+-Na+交換，K+-Na+交換，再吸收5%的Na+，結果為保鈉排鉀。13第十三章利尿藥機制：集合管存在兩種細胞，即主細胞和插入細胞。主細胞腔膜側有Na+和K+通道，Na+從管腔進入上皮細胞內，然后由基側膜Na+泵泵入細胞間液，形成腔膜側負電壓，驅動K+經(jīng)K+通道進入到管腔內，即Na+-K+交換。插入細胞上有H+泵，主動向管腔內分泌H+，進行Na+-H+交換。Na+-K+交換和Na+-H+交換作用較弱，受醛固酮的調控13第十三章利尿藥Na+13第十三章利尿藥醛固酮促進Na+重吸收的途徑如下：①激動細胞膜醛固酮受體，產(chǎn)生快速的H+-Na+交換作用；②激活細胞內的醛固酮受體，促進腔膜側Na+通道轉運蛋白的合成，促進Na+向細胞內轉運；③激活基側膜Na+

泵，大量的Na+

被重吸收，增加腔膜側負電壓，驅動K+向管腔內分泌，促進K+-Na+

交換；④激活線粒體酶，促進生物氧化，ATP生成增加，供Na+泵運行所用。13第十三章利尿藥

對抗醛固酮，或抑制K+-Na+交換，使Na+排出↑，K+回收—利尿，如保鉀利尿藥--螺內酯、氨苯喋啶。13第十三章利尿藥一、高效利尿藥(髓袢利尿藥)藥物：呋塞米、依他尼酸（利尿酸）、托拉塞米、布美他尼。

呋塞米（Furosemide，速尿）【藥動學】口服和靜注后開始作用時間分別為30min和5min，作用維持時間分別為6-8h和2h；經(jīng)近曲小管的有機酸分泌機制排泌或腎小球濾過，由于吲哚美辛和丙磺舒與髓袢利尿藥競爭同一分泌途徑，故可影響后者的排泄和作用。

第二節(jié)影響電解質轉運的利尿藥13第十三章利尿藥作用機理：抑制髓袢升支粗段Na+-2Cl--

K+同向轉運載體（與Cl-共同競爭該載體的Cl-結合部位），使Na+、Cl-重吸收↓，從而影響腎臟的稀釋和濃縮功能?！舅幚碜饔谩?.利尿作用

增加K+排泄：由于輸送到遠曲小管和集合管的尿液中Na+增加，促進K+-Na+交換和H+-Na+交換。故尿中K+和H+排出增多，同時因利尿使體液減少，促進腎素和醛固酮分泌增多，K+排泄。易引起低血鉀

、低鹽綜合征。

13第十三章利尿藥低鉀血癥：主要是引起神經(jīng)、肌肉應激性降低及心肌應激性增強。臨床表現(xiàn)如下：1.疲倦、昏睡、軟弱無力、呼吸較淺。2.意識混亂，易受刺激，急躁不安，嗜睡，抑郁3.神經(jīng)肌肉：感應性減低，反射減弱，肌肉由無力至弛緩性麻痹（軟癱）4.胃腸道：惡心、厭食，腸蠕動減弱，腸鳴音減弱，腹脹，麻痹性腸梗阻及絞痛，便秘。5.泌尿系統(tǒng)：尿量增加，夜尿多。6.心臟血管：心跳變慢，心房節(jié)律障礙，室性早博，脈搏細弱，心律不整，嚴重者心跳停止。13第十三章利尿藥2.擴張血管：（1）擴張小動脈

，降低腎血管阻力，增加腎血流量。（2）擴張小靜脈，回心血量減少，降低左心室充盈壓，減輕肺水腫。擴張血管機制與促進前列腺素E合成，抑制其分解有關。13第十三章利尿藥【臨床應用】

呋塞米是治療心力衰竭和急性肺水腫及腦水腫的首選藥。1.心力衰竭：靜注呋塞米能迅速擴張容量血管，使血容量和回心血量減少，降低左心室充盈壓，減輕心臟前后負荷和肺淤血，有利于改善心臟的功能，增加心輸出量；利尿藥可增加Na+的排出，降低血管壁中的Na+含量，減少了Na+和Ca+的交換，使血管平滑肌細胞內的Ca+水平降低，進而使血管張力和收縮性降低，故減輕心臟后負荷，改善心臟泵血功能。13第十三章利尿藥【臨床應用】2.急性肺水腫治療急性肺水腫機理：

①舒張血管→外周阻力↓→心臟負荷↓②利尿→血容量↓→回心血量↓→左室舒張末期壓↓，消除左心衰竭引起的急性肺水腫。是急性肺水腫的迅速有效的治療手段之一。

13第十三章利尿藥【臨床應用】3.腦水腫治療腦水腫機理：利尿→血液濃縮，血漿滲透壓增高→降低顱內壓→消除腦水腫。對腦水腫合并心衰者尤為適用。4.其他嚴重水腫：可治療心、肝、腎等各類水腫。主要用于其它利尿藥無效的嚴重水腫患者。13第十三章利尿藥5.急性腎衰竭：

通常與多巴胺合用來治療急性腎衰。增加腎血流量→缺血區(qū)腎血流增加更明顯，對急性腎衰早期的少尿、腎缺血有明顯改善作用;利尿→促進有害物質的排泄，沖洗腎小管，防止腎小管的萎縮和壞死，不延緩腎衰的進程。大劑量呋塞米可以治療慢性腎衰，增加尿量，其他藥物無效時，仍然能產(chǎn)生作用。13第十三章利尿藥6.高血鉀癥和高血鈣癥：增加鉀排出，抑制Ca2+的重吸收，降低血鉀和血鈣。7.高血壓：在高血壓伴有腎功能不全或出現(xiàn)高血壓危象時，本類藥尤為適宜。8.加速毒物排出：用于經(jīng)腎排泄的藥物中毒的搶救，配合輸液可促進藥物從尿中排出。如長效巴比妥類，水楊酸類，溴劑、氟化物、碘化物等。13第十三章利尿藥高鉀血癥：1.神經(jīng)肌肉系統(tǒng)：輕度的高血鉀病人應激性增加，可有手足感覺異常，疼痛，肌肉輕度抽搐。重度的病人則應激性減低，出現(xiàn)四肢無力，腱反射消失甚至弛緩性麻痹2.胃腸道：惡心嘔吐，小腸絞痛，腹瀉3.心血管系統(tǒng)：完全性的心臟傳導阻滯，異位心率，心室纖維顫動，心搏驟停，或心律不齊，心跳減慢進而停止13第十三章利尿藥

高血鈣癥狀：早期出現(xiàn)疲倦、軟弱、乏力、食欲減退、惡心、嘔吐和體重下降。

嚴重者有頭痛、肌痛、口渴、多尿，或有意識模糊、昏睡甚至昏迷。

高鈣危象：脫水、高燒、心律紊亂及心腎功能衰竭以至死亡。

低血鈣的癥狀:

容易激動、口周和指（趾）麻木及針刺感、手足抽搐、肌肉痛13第十三章利尿藥【不良反應】水與電解質紊亂：表現(xiàn)為低血容量、低血鉀、低血鈉、低氯血癥、低血鎂等。當?shù)脱浐偷脱V同時存在時，如不糾正低血鎂，即使補充K+也不易糾正低鉀血癥。2.耳毒性：大劑量時可引起聽力下降，或暫時性耳聾甚至永久性耳聾。應避免與對聽N有損害的氨基糖甙類抗生素合用。

機理：耳蝸管內存在Na+-2Cl--K+同向轉運蛋白，可與呋塞米特異性結合，使淋巴液內Na+和H2O增加，引起水腫，進而導致聽力損傷。13第十三章利尿藥3.高尿酸血癥：呋塞米與尿酸均通過近曲小管的有機酸分泌系統(tǒng)排泄，二者有競爭性抑制作用，用藥期間可減少尿酸的排泄。此外，呋塞米還能增強近曲小管對尿酸的重吸收。誘發(fā)痛風。4.胃腸道反應（電解質代謝紊亂所致）：惡心、嘔吐、腹瀉、大劑量可出現(xiàn)胃腸道出血。5.過敏反應：皮疹、嗜酸性細胞增多，偶有間質性腎炎。偶致骨髓抑制。13第十三章利尿藥（二）中效能利尿藥

噻嗪類基本結構由雜環(huán)苯并噻二嗪與7位一個磺酰胺基（－SO2NH2）組成，在2、3、6位代入不同基團可得到一系列的衍生物。如氫氯噻嗪、氯噻嗪、氫氟噻嗪、環(huán)戊噻嗪等，代表藥物是氫氯噻嗪。它們的作用部位、藥理作用、機制及效能相似。此類藥包括：噻嗪類、吲達帕胺，氯噻酮13第十三章利尿藥【藥理作用】

1.利尿作用：溫和、持久。

作用部位：遠曲小管的近端（皮質部）

機制：抑制遠曲小管近端Na+-Cl-同向轉運系統(tǒng)，抑制氯化鈉重吸收，腎小管管腔滲透壓增高，水重吸收減少而利尿。氫氯噻嗪（hydrochlorothiazide，雙氫克尿噻）13第十三章利尿藥轉運至遠曲小管的Na+增加，促進了K+-Na+交換。尿中除排出Na+、Cl-外，K+的排泄也增多，長期服用可引起低血鉀。

輕度抑制碳酸酐酶，抑制H+-Na+交換而利尿。H+-Na+

交換受抑制，K+-Na+交換增加，可導致低血鉀?？蓽p少尿酸排泄，促進Ca2+重吸收、促進Mg2+的排出，致高尿酸血癥，高鈣血癥，低鎂血癥。13第十三章利尿藥2.降壓作用：常用的降壓藥。用藥早期：通過利尿、血容量減少而降壓;長期用藥：排鈉較多①由于利尿排鈉，使血管平滑肌細胞內低鈉，經(jīng)Na+-Ca2+交換使細胞內Ca2+

含量↓→血管平滑肌舒張；②Ca2+

含量↓→降低血管平滑肌對縮血管物質的敏感性，血管張力減弱而降壓。③利尿劑誘導動脈壁產(chǎn)生擴血管物質，如激肽、前列腺素（PGE2）等，使血管擴張，血壓下降。

13第十三章利尿藥

噻嗪類利尿藥能明顯減少尿崩癥患者的尿量、口渴癥狀。機制：因其排Na＋、Cl－，使血漿滲透壓下降，而減輕病人渴感，口渴減輕而減少飲水量，使尿量有所減少。但其抗利尿機制不明。尿崩癥患者以煩渴、多飲、多尿為主要癥狀。3.抗利尿作用：13第十三章利尿藥【臨床用途】1.水腫：用于各種原因引起的水腫。是輕、中度心源性水腫的首選利尿藥，要與強心苷合用；是慢性心功能不全的主要治療藥之一。對肝性水腫與螺內酯合用療效增加2.高血壓?。簡斡弥委熭p度高血壓，或作為基礎降壓藥與其他降壓藥合用用于中度、重度高血壓。3.尿崩癥：輕癥效果好，重癥療效差。4.用于高尿鈣癥和骨質疏松病的治療。13第十三章利尿藥【不良反應】1.電解質紊亂：低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯性堿血癥等。合用保鉀利尿藥可防治。2.血糖升高：抑制胰島素的分泌，以及減少組織利用葡萄糖→血糖↑，糖尿病患者應慎用。3.促進動脈硬化：TG、LDL↑，HDL↓，高脂血癥患者不宜使用。4.高尿酸血癥：競爭性抑制尿酸排出，痛風患者慎用。5.過敏反應：皮疹、皮炎、粒細胞減少、血小板減少、溶血性貧血等。13第十三章利尿藥（三）低效能利尿藥分類代表藥物作用部位作用機制保鉀利尿藥螺內酯遠曲小管末端和集合管拮抗醛固酮受體氨苯蝶啶抑制管腔膜上的Na+通道碳酸酐酶抑制藥乙酰唑胺近曲小管抑制碳酸酐酶13第十三章利尿藥保鉀利尿藥：螺內酯(安體舒通)【作用機制】

化學結構與醛固酮相似，競爭性與胞漿中的醛固酮受體結合，拮抗醛固酮的排鉀保鈉作用，利尿作用與醛固酮濃度有關，僅在體內有醛固酮存在時才發(fā)揮作用。對切除腎上腺的動物則無利尿作用。作用弱而緩慢，服藥后1天起效，2～4天達最大效應，長期使用效果可能減弱。13第十三章利尿藥【臨床應用】治療與醛固酮升高有關的頑固性水腫：對肝硬化和腎病綜合征水腫患者較為有效。高血壓：治療高血壓的輔助藥物。低血鉀癥的預防：常與噻嗪類利尿藥合用，增強利尿效應和預防低鉀血癥。13第十三章利尿藥【臨床應用】4.充血性心力衰竭：排鈉利尿消除水腫。醛固酮通過對Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的作用，使心肌過度纖維化、心肌細胞肥厚、心肌間質結構紊亂、全身血管收縮等，惡化了心衰的病理過程。因此，在使用ACEI,β受體阻滯劑等治療的基礎上，進一步抑制心衰患者腎素血管緊張素系統(tǒng)作用的另一項措施就是阻斷醛固酮的效應。對大鼠研究表明，小劑量的螺內酯即能防止醛固酮引起的雙室心肌纖維化。13第十三章利尿藥【不良反應】高血鉀：久用可引起高血鉀，腎功能不良尤易發(fā)生，表現(xiàn)為嗜睡、極度疲乏、心率減慢及心率失常等。故腎功能不全和高血鉀者禁用。胃腸道反應：致消化功能紊亂，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹痛、便秘、腹瀉及胃潰瘍，甚至出血，故潰瘍者禁用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)：可引起頭痛、困倦、精神紊亂等。性激素樣反應：可引起男子乳房女性化、女性面部多毛癥等，停藥后可迅速恢復。13第十三章利尿藥保鉀利尿藥：氨苯蝶啶、阿米洛利【作用機制】

主要作用于遠曲小管遠端和集合管，直接阻止管腔鈉通道，減少Na+的重吸收，使Na+

的排出增加而利尿；同時由于Na+

的重吸收減少使管腔的負電位降低，導致驅動K+分泌的動力較少，抑制了K+的分泌，因而產(chǎn)生排Na+

、利尿、保K+的作用。13第十三章利尿藥【不良反應】

高血鉀和消化道癥狀惡心、嘔吐、腹瀉等。氨苯喋啶抑制二氫葉酸還原酶，引起葉酸缺乏，肝硬化病人服用此藥，可發(fā)生巨幼紅細胞性貧血。【臨床應用】

在臨床上常與排鉀利尿藥合用，治療頑固性水腫。單用療效較差，常與噻嗪類合用。13第十三章利尿藥乙酰唑胺（醋唑磺胺）【作用機制】

主要通過抑制近曲小管碳酸酐酶的活性，抑制Na+-H+交換和HCO3-的重吸收，使尿中HCO3-

、Na+-、K+和水的排出增多，而產(chǎn)生利尿作用。但是，集合管內Na+-K+交換增多，使只產(chǎn)生較弱的利尿作用，另外，因其可引起代謝性酸中毒和低鉀血癥，故目前臨床一般不作利尿藥用。13第十三章利尿藥

乙酰唑胺還抑制腎臟以外部位碳酸酐酶依賴的HCO3-的轉運。如眼睫狀體向房水中分泌HCO3-與腎臟近曲小管重吸收HCO3-

相似，但轉運方向相反，在近曲小管是轉運入血，而在睫狀體是從血液向外轉運。同樣在脈絡叢，也是向腦脊液分泌HCO3-

。因碳酸酐酶被抑制，可使房水、腦脊液生成減少，同時也會使PH降低。13第十三章利尿藥【臨床應用】

1.治療青光眼：因其對眼睫狀體碳酸酐酶也有抑制作用，抑制睫狀體向房水中分泌HCO3-，減少房水的生成，降低眼內壓，臨床主要用于治療青光眼，是乙酰唑胺應用最廣的適應癥。2.急性高山?。旱巧秸呖焖俚巧?000米以上時會出現(xiàn)無力、頭昏、頭疼和失眠等癥狀。一般較輕，幾天后可自行緩解。嚴重時會出現(xiàn)肺水腫和腦水腫而危及生命。乙酰唑胺可減少腦脊液生成和腦脊液及腦組織的PH值，減輕癥狀，改善機能。登山前24小時口服乙酰唑胺可起到預防的作用。13第十三章利尿藥【臨床應用】

3.堿化尿液：