第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件

2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)1第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)

2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)2

藥物體內(nèi)過程機(jī)體對(duì)藥物的處置（disposition）吸收(absorption)分布(distribution)代謝(metabolism)→生物轉(zhuǎn)化排泄(excretion)

研究內(nèi)容2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)3通過脂質(zhì)擴(kuò)散通過水性通道擴(kuò)散通過載體轉(zhuǎn)運(yùn)細(xì)胞膜細(xì)胞外細(xì)胞內(nèi)第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)4影響因素：

分子量、脂溶性、極性、解離度，pH

低pHpH-pKa高pH-3-2-10123205080堿性（B）酸性（HA）分子型藥物濃度

(％)體液pH值對(duì)弱酸或弱堿性藥物解離的影響

2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)5酸性藥

(Acidicdrug):HA

H++A

堿性藥

(Basicdrug):BH+

H++B(分子型)H+HAA-HAH+A-BBH+H+H+BBH+第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)6Ka=

[H+][A

][HA]pKa=pH-log

[A

][HA][A

][HA]10pH-pKa=酸性藥：堿性藥：pH和pKa決定藥物分子解離多少pKa-pH2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)7A

+H+

HAHA

H++A

[A

][HA]10pH-pKa=pH=7pH=411102105色甘酸鈉

(CromolynSodium)：pKa-2,酸性=107-2

=105[A

][HA]10pH-pKa==104-2

=102總量100001總量1012-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)8離子障（iontrapping）離子型分子帶有正電荷或負(fù)電荷不易跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，被限制在膜的一側(cè)，此種現(xiàn)象稱為離子障（iontrapping）2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)9一、吸收(absorption)：定義

藥物自用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程。影響藥物吸收的因素

體液pH；吸收部位生物膜面積；膜兩側(cè)藥物濃度梯度；給藥部位血循環(huán)情況；給藥途徑；在胃腸中崩解程度；藥物分子量大?。恢苄源笮。粯O性大小和藥物的pH等。第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)10首關(guān)消除(firstpasselimination)某些藥物首次通過腸壁或經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟時(shí)被其中的酶所代謝致使進(jìn)入體循環(huán)藥量減少的一種現(xiàn)象。也稱首關(guān)代謝、首關(guān)效應(yīng)或第一關(guān)卡效應(yīng)。如硝酸甘油口服首關(guān)消除高，則生物利用度低。2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)11給藥方式與血藥濃度的關(guān)系2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)12二、分布(distribution)吸收入血的藥物隨血流轉(zhuǎn)運(yùn)至組織器官的過程。大部分藥物的分布過程屬于被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)13藥物分布規(guī)律藥物由靜脈回流到心臟，從動(dòng)脈先向體循環(huán)血流量相對(duì)大的組織器官分布，再轉(zhuǎn)向血流量相對(duì)小的組織器官，最后達(dá)到各組織間分布的動(dòng)態(tài)平衡。2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)14影響藥物分布的因素1.血漿蛋白結(jié)合率2.器官血流量3.組織細(xì)胞結(jié)合4.體液pH和藥物解離度5.體內(nèi)屏障2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)15三、代謝（metabolism;生物轉(zhuǎn)化biotransformation）定義：藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)和藥理活性的變化，是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑。后果：代謝失活，代謝活化，毒性增加部位：肝臟、胃腸道、肺、皮膚、腎

步驟：

Ⅰ相反應(yīng)（第一步）氧化還原水解極性增加

Ⅱ相反應(yīng)（第二步）結(jié)合反應(yīng)極性進(jìn)一步增加葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸

2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)16主要酶系：細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)（cytochromeP450enzymaticsystem）藥酶的誘導(dǎo)與抑制：肝藥酶誘導(dǎo)（劑）：連續(xù)反復(fù)使用某些藥物可使肝藥酶數(shù)量增加、活性增強(qiáng)的現(xiàn)象，如巴比妥類肝藥酶抑制（劑）：如紅霉素、異煙肼自身誘導(dǎo)：藥物本身就是它們誘導(dǎo)的藥物代謝酶的底物，反復(fù)應(yīng)用后，由于代謝酶活性提高，致使藥物自身代謝加快2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)17肝腸循環(huán)四、排泄(excretion)定義：藥物的原形或代謝物通過排泄器官或分泌器官排出體外的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。它與生物轉(zhuǎn)化合稱為消除。腎臟排泄腎小球?yàn)V過腎小管分泌(主動(dòng)分泌通道,競(jìng)爭(zhēng)性抑制)腎小管重吸收（被動(dòng)擴(kuò)散，尿液pH）消化道排泄其他途徑汗液、淚液、唾液、乳汁、呼吸道、頭發(fā)和皮膚同類藥物間在腎小管主動(dòng)分泌時(shí)，可使另一種藥物排泄量減少、藥量增加并使藥效延長的現(xiàn)象。如丙磺舒和青霉素聯(lián)用即可出現(xiàn)2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)18膽汁排泄肝腸循環(huán)經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可再經(jīng)小腸上皮細(xì)胞吸收經(jīng)肝臟進(jìn)入血液循環(huán)，形成的肝—膽汁—小腸間的循環(huán)。LiverGutFecesexcretionPortalveinBileduct2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)19第四節(jié)消除動(dòng)力學(xué)一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（first-orderkineticselimination，恒比消除，線性消除）單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物濃度按恒定比例消除零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（zero-orderkineticselimination，恒量消除，非線性消除）消除(elimination)：藥物代謝與排泄的總和。2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)20消除動(dòng)力學(xué)的計(jì)算公式2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)21零級(jí)和一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)的藥－時(shí)曲線PlasmaconcentrationTimeZeroorderFirstorderFirstorderZeroorder2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)22第五節(jié)藥量—時(shí)間關(guān)系時(shí)量關(guān)系與時(shí)量曲線

峰濃度(Cmax)

達(dá)峰時(shí)間(Tmax)用藥后所能達(dá)到的最高血藥濃度，通常與藥物劑量成正比，反映吸收速度與消除速度相等。用藥后達(dá)到最高濃度的時(shí)間，反映藥物的吸收速度。2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)23一、一次給藥的藥—時(shí)曲線下面積藥－時(shí)曲線下面積(areaunderthetime-concentrationcurve,AUC)：藥－時(shí)曲線下覆蓋的面積，與吸收后進(jìn)入體循環(huán)的藥量成正比，反映進(jìn)入體循環(huán)藥物的總量，其單位是

g/(ml·h)。2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)24二、多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度

穩(wěn)態(tài)濃度(Css)

按照一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除的藥物，連續(xù)恒速給藥或分次恒量給藥，當(dāng)進(jìn)入體內(nèi)的藥物量等于消除的藥物量時(shí)，血藥濃度維持基本穩(wěn)定的水平。2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)25第六節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)重要參數(shù)消除半衰期(t1/2,halflife)

血漿藥物濃度下降一半所需要的時(shí)間。一、消除半衰期t1/22-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)26意義確定給藥間隔，一般略等于或接近該藥的t1/2

反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能，調(diào)整給藥劑量預(yù)測(cè)連續(xù)給藥達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度或稱坪值的時(shí)間，即需經(jīng)過該藥的4~5個(gè)t1/2才能達(dá)到。相反，停藥后經(jīng)過4~5個(gè)t1/2后，血藥濃度約下降95％(消除時(shí)間)按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)，t1/2=0.693/kt?

為一常數(shù)，不受藥物初始濃度和給藥劑量的影響2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)27按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除時(shí)t1/2=0.5C0k0t1/2隨給藥劑量或濃度而變化，即與血漿藥物初始濃度成正比。2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)28定義：機(jī)體消除器官在單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿容積，即單位時(shí)間內(nèi)有多少毫升血漿中所含藥物被機(jī)體清除。意義：反映肝腎功能公式：CL=kVd

單位ml/min或L/h二、清除率CL三、表觀分布容積Vd定義：藥物在體內(nèi)分布達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡時(shí)的體內(nèi)藥量與血藥濃度的比值。意義：推測(cè)藥物分布范圍（血藥濃度越高，Vd越小，反之，Vd越大），計(jì)算產(chǎn)生期望濃度所需給藥劑量。公式：Vd=A/C0單位L(A:mgC0:mg/L)2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)29絕對(duì)生物利用度F=血管外給藥的AUC×100%靜注等量藥物AUC

相對(duì)生物利用度F=受試藥AUC×100%標(biāo)準(zhǔn)藥AUC四、生物利用度經(jīng)任何途徑給予一定劑量的藥物后進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量和速度。F=A/D×100%2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)30學(xué)習(xí)要求掌握首過效應(yīng)、酶誘導(dǎo)與酶抑制，肝腸循環(huán)、生物利用度、表觀分布容積、一級(jí)動(dòng)力學(xué)與零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除、血漿半衰期、穩(wěn)態(tài)血藥濃度、表觀分布容積的概念；藥物與血漿蛋白結(jié)合的特性與意義；半衰期的臨床意義。2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)312-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)32

藥一時(shí)曲線意義;藥一時(shí)曲線上升段的斜率：吸收快時(shí)，斜率大；吸收慢時(shí)，斜率小降段的坡度：消除快的藥物，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦Cmax的高低和Tmax的長短，反映藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢給藥劑量可影響藥一時(shí)曲線的形態(tài)2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)33血漿清除率CL

單位時(shí)間多少容積血漿中藥物清除

L?Kg-1?h-1表觀分布容積VdVd=房室模型AC0(mg)(mg?L-1)2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)34第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化1、維持劑量（maintenancedose）：血漿藥物濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后，所補(bǔ)充消除的藥量。2、負(fù)荷量（loadingdose）：首次用藥即達(dá)血漿藥物穩(wěn)態(tài)的量。3、個(gè)體化治療2-第二章藥物代謝動(dòng)力學(xué)35恒比消除的藥物，在劑量和給藥間隔不變時(shí)，經(jīng)5個(gè)半衰期可達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度。提高給藥頻率或增加給藥劑量均不能提前到達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，只能改變體內(nèi)藥物總量或峰濃度與谷濃度之差。靜脈恒速滴注能維持穩(wěn)態(tài)濃度而無明顯的上下波動(dòng)。分次肌注或口服給藥可使穩(wěn)