口服藥物的吸收（生物藥劑學(xué)與藥物動力學(xué)課件）

生物膜生物膜的結(jié)構(gòu)組成：膜脂蛋白質(zhì)少量糖類細(xì)胞外表面的質(zhì)膜與各種細(xì)胞器的亞細(xì)胞膜的統(tǒng)稱磷脂糖脂膽固醇生物膜的性質(zhì)膜的流動性脂質(zhì)雙分子層是液態(tài)的，具有流動性膜結(jié)構(gòu)的不對稱性膜的蛋白質(zhì)、脂類及糖類物質(zhì)分布不對稱膜結(jié)構(gòu)的半透性脂溶性藥物>水溶性藥物3膜的性質(zhì)與膜的轉(zhuǎn)運密切相關(guān)Region

pH L SA t (m) (m2) (hrs)小腸

4-7

3-5>2001.5-7大腸

5-8

1.51.5

14-80胃

1-40.2

0.10.5-3胃腸道的結(jié)構(gòu)口服藥物的必經(jīng)通道，由胃、小腸、大腸三部分組成。胃含胃蛋白酶和鹽酸，稀釋、消化食物吸收面積小、弱酸性藥物較好吸收消化道最膨大部分控制內(nèi)容物向腸管轉(zhuǎn)運。藥物發(fā)生崩解、分散、溶解小腸膽管和胰腺管開口于此排出膽汁和胰液，助消化十二指腸、空腸、回腸小腸巨大的吸收面積——藥物的主要吸收部位主動轉(zhuǎn)運的特異性部位弱堿性藥物吸收的最佳環(huán)境大腸9盲腸、結(jié)腸、直腸組成主要功能是儲存食物糟粕、吸收水分、無機(jī)鹽及形成糞便。吸收面積小結(jié)腸是多肽類藥物的吸收部位。物質(zhì)通過生物膜(或細(xì)胞膜)的現(xiàn)象稱為膜轉(zhuǎn)運。

——是重要的生命現(xiàn)象之一，在藥物的體內(nèi)吸收、分布、代謝及排泄過程（ADME）中起著十分重要的作用。膜轉(zhuǎn)運藥物跨膜轉(zhuǎn)運生物膜具有復(fù)雜的分子結(jié)構(gòu)和生理功能，藥物的跨膜轉(zhuǎn)運方式呈現(xiàn)多樣性。被動轉(zhuǎn)運

膜兩側(cè)的藥物服從濃度梯度，從高濃度一側(cè)向低濃度一側(cè)擴(kuò)散的過程。藥物跨膜轉(zhuǎn)運機(jī)制13單純擴(kuò)散?？邹D(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運

單純擴(kuò)散藥物的跨膜轉(zhuǎn)運受膜兩側(cè)濃度差限制的過程。 ——非解離型的小分子脂溶性藥物

大多數(shù)藥物的消化道吸收轉(zhuǎn)運機(jī)制藥物跨膜轉(zhuǎn)運機(jī)制14單純擴(kuò)散單純擴(kuò)散屬于一級速率過程，服從Fick’s擴(kuò)散定律：

式中dC/dt為擴(kuò)散速度，D為擴(kuò)散系數(shù)，A為擴(kuò)散面積，k為油水分配系數(shù)，CGI為胃腸道中的藥物濃度，C為血藥濃度，h為膜厚度。 當(dāng)藥物口服后，胃腸道中的濃度遠(yuǎn)大于血中的藥物濃度， CGI

＞＞C，C可以忽略不計

P＝DAk/h

。

則上式可簡化。膜孔轉(zhuǎn)運 藥物通過含水小孔轉(zhuǎn)運的過程。

含水小孔——粒徑小于孔徑的水溶性小分子 （水、乙醇、尿素、糖類等）

膜孔帶正電——陰離子藥物16藥物跨膜轉(zhuǎn)運機(jī)制被動轉(zhuǎn)運的特點：順濃度梯度不需要載體無結(jié)構(gòu)部位特異性無轉(zhuǎn)運飽和現(xiàn)象無競爭抑制現(xiàn)象不消耗能量不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響17藥物跨膜轉(zhuǎn)運機(jī)制載體媒介轉(zhuǎn)運18借助生物膜上的載體蛋白，使藥物透過生物膜而被吸收的過程促進(jìn)擴(kuò)散

又稱易化擴(kuò)散，指一些物質(zhì)在細(xì)胞膜載體的幫助下，由膜的高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴(kuò)散的過程。如氨基酸、D-葡萄糖、季銨鹽等藥物載體為離子載體和通道蛋白通道蛋白形成的通道具有離子選擇性，分為鈉通道、鉀通道、鈣通道、氯通道等促進(jìn)擴(kuò)散的特點：順濃度梯度需要載體有結(jié)構(gòu)部位特異性有轉(zhuǎn)運飽和現(xiàn)象有競爭抑制現(xiàn)象不消耗能量不受細(xì)胞代謝抑制劑的影響20藥物跨膜轉(zhuǎn)運機(jī)制主動轉(zhuǎn)運借助載體或酶促系統(tǒng)的作用，藥物從膜低濃度側(cè)向高濃度側(cè)的轉(zhuǎn)運。米氏方程21藥物跨膜轉(zhuǎn)運機(jī)制主動轉(zhuǎn)運（1）ATP驅(qū)動泵以ATP水解釋放的能量為能源進(jìn)行主動轉(zhuǎn)運的載體蛋白家族（內(nèi)在蛋白)

22生命必需物質(zhì)(如K+，Na+，I-，單糖，氨基酸，水溶性維生素)、有機(jī)酸堿等弱電解質(zhì)的離子型、一些藥物(如VitB2，VitB12，膽酸)等主動轉(zhuǎn)運（2）協(xié)同轉(zhuǎn)運

一種物質(zhì)的轉(zhuǎn)運依賴第二種物質(zhì)的同時或后繼進(jìn)行。依賴的是電化學(xué)梯度存儲的能力維持電化學(xué)梯度的是鈉鉀泵或質(zhì)子泵物質(zhì)轉(zhuǎn)運方向與離子沿濃度梯度的轉(zhuǎn)移方向相同與否分為同向協(xié)同或反向協(xié)同。糖類、氨基酸主動轉(zhuǎn)運的特點：逆濃度梯度需要載體有結(jié)構(gòu)部位特異性有轉(zhuǎn)運飽和現(xiàn)象有競爭抑制現(xiàn)象消耗能量受細(xì)胞代謝抑制劑的影響24藥物跨膜轉(zhuǎn)運機(jī)制膜動轉(zhuǎn)運

指通過細(xì)胞膜的主動變形將藥物攝入細(xì)胞內(nèi)(胞吞)或從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外(胞吐)的轉(zhuǎn)運過程。與生物膜的流動性有關(guān)。25膜動轉(zhuǎn)運胞吞：胞飲作用(液體)吞噬作用(固體)對于一些大分子物質(zhì)的吸收很重要。（蛋白質(zhì)、多肽、脂溶性維生素、重金屬）胞吐：細(xì)胞內(nèi)不能消化的物質(zhì)以及合成的分泌蛋白的排出途徑（胰島素）26膜動轉(zhuǎn)運的特點：有膜變形不需要載體有部位特異性（無結(jié)構(gòu)特異性）消耗能量受細(xì)胞代謝抑制劑的影響27藥物跨膜轉(zhuǎn)運機(jī)制藥物的轉(zhuǎn)運機(jī)制非常復(fù)雜。某種藥物可以一種特定的轉(zhuǎn)運機(jī)制吸收，也能以多種形式進(jìn)行。藥物以何種機(jī)制轉(zhuǎn)運吸收與藥物性質(zhì)和吸收部位生理特征等密切相關(guān)。大多數(shù)藥物以被動轉(zhuǎn)運的單純擴(kuò)散為主。小結(jié)案例：水飛薊素是天然的黃銅木脂素類化合物。該藥毒性小，在保肝、降血脂、保護(hù)心肌、防治動脈粥樣硬化等方面顯示出良好的治療效果。但是，由于水飛薊素難溶于水，口服吸收差，生物利用度低，影響了其臨床療效。而增加水飛薊素溶解速度或改變其溶出，將可以改善其吸收特性，提高生物利用度。有研究將水飛薊素作如下處理：取水飛薊素482g，加4000ml甲醇熱回流溶解，另取葡甲胺195g，加2000ml甲醇熱回流溶解后，在攪拌下趁熱加入前液中，繼續(xù)熱回流攪拌3omin，減壓除盡甲醇，殘留物與40~50℃真空干燥5h，產(chǎn)品為黃色結(jié)晶性粉末。該粉末易于溶于水。問題：1.上述案例是采取何種方法提高將水飛薊素的溶解度？

2.提高水飛薊素的溶解度或溶出速度的方法還有哪些？分析：1.上述案例是采取將水飛薊素與葡甲胺成鹽的方式提高其溶解度。

2.提高水飛薊素的溶解度或溶出速度的方法還有：制備固體分散體、微粉化、環(huán)糊精包合物、自微乳系統(tǒng)、脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)體、納米乳、納米膠束。某醫(yī)院自行研制的醫(yī)院制劑品種消食口服液，是消化科特別是小兒科的常用藥，處方由大黃、厚樸、茯苓、陳皮、雞內(nèi)金、術(shù)香等十余味中藥組成。功能與主治：消食健胃，行氣通便，頁臥不寧之實證。在臨床應(yīng)用一段時間后，反應(yīng)平平，使用量無法提高。經(jīng)過對飲片來源、質(zhì)量、生產(chǎn)工藝流程的分析研究后，決定將煎煮提取工藝進(jìn)行改進(jìn)，原工藝：本處方中的所有各味藥，加水煎煮3次，時間分別為2h、1.5h、1h；將三次煎液混合，靜置沉淀18h，取上清液，濾過，濃縮至適量，離心，取澄清液加入適量單糖漿攪勻，濾過，調(diào)整濃度。再行灌裝，封口，滅菌即得。新工藝是將大黃單獨煎煮二次，合并，靜置28h，取上清液與中方余藥提取煎煮液（按原制法所得）混合。加入適量單糖漿，過濾、調(diào)整濃度、灌裝、滅菌即得。新工藝經(jīng)過兩年的具體操作實踐被確立，該品種的實用功效今非昔比。每年銷量是原來的10倍，成為該院的品牌產(chǎn)品之一。問題：1.本案例中制劑療效改進(jìn)的主要原因是什么？2.為提高揮發(fā)性藥品的吸收，保證其療效，在制劑過程中應(yīng)注意哪些事項？分析：1.制劑療效改進(jìn)的主要原因：成分大黃由原來的共同煎煮，改為單獨煎煮2次，減少了一次煎煮，減少了大黃有效成分蒽醌的破壞，提高了有效成分濃度，療效增強(qiáng)。2.為提高揮發(fā)性藥品的吸收，保證其療效，在制劑過程中應(yīng)注意避免受熱揮發(fā)，過程中揮發(fā)，最后加入。劑型因素劑型因素藥物的理化性質(zhì)藥物的解離度藥物的脂溶性藥物的溶出劑型液體劑型固體劑型制劑制劑處方制劑工藝

藥物的劑型對藥物的吸收和生物利用度有很大影響，取決于劑型釋放藥物的速度與數(shù)量。

在口服劑型中，藥物吸收的順序大致為：溶液劑>混懸劑>顆粒劑>膠囊劑>片劑>包衣片劑型40藥物以分子或離子狀態(tài)分散，在口服制劑中吸收最快，且較完全。影響因素：溶液粘度、滲透壓；增溶作用；絡(luò)合物的形成以及藥物的穩(wěn)定性等。劑型液體制劑溶液劑被動轉(zhuǎn)運↑：溶液粘度↓、滲透壓↓；增溶作用↑生物利用度高原因：乳劑中油脂可促進(jìn)膽汁分泌；乳化劑可改變胃腸粘膜性質(zhì)；乳劑中藥物的分散程度大，這些均促進(jìn)藥物吸收。劑型液體制劑乳劑混懸劑吸收前，顆粒必須溶解，溶解過程是否為吸收的限速過程取決于藥物的溶解度和溶出速度。劑型液體制劑混懸劑影響吸收的因素有：粒子大小、晶型、附加劑、分散溶媒種類和粘度及各組分間的相互作用。散劑比表面積大，易分散，服用后不經(jīng)過崩解和分散過程，吸收快，生物利用度較高。貯存中要防止吸濕。劑型固體制劑散劑影響吸收的因素有：粒子大小、溶出速度、藥物和其他成分的相互作用。制備不加壓力，服用后囊殼破裂，藥物顆粒迅速分散，相較片劑，藥物吸收更快。影響因素：藥物顆粒大小、晶型、附加劑、空膠囊的質(zhì)量及貯存條件等。劑型固體制劑膠囊劑由于制備過程中加入了較多輔料以及壓片時減少了藥物的有效比表面積，片劑中藥物釋放、溶解到胃腸液中的速度較慢，生物利用度變異較大。影響因素有：片劑的崩解、溶出、藥物顆粒大小、晶型、pKa及脂溶性等。劑型固體制劑片劑劑型因素劑型因素藥物的理化性質(zhì)藥物的解離度藥物的脂溶性藥物的溶出劑型液體劑型固體劑型制劑制劑處方制劑工藝藥物的理化性質(zhì)藥物的解離度消化道上皮的細(xì)胞膜為類脂膜，為藥物吸收的屏障。脂溶性較大的未解離分子易通過，解離后的離子型不易透過。pH-分配假說：藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油水分配系數(shù)的學(xué)說弱酸性藥物和弱堿性藥物有兩種存在狀態(tài)弱酸性藥物:pKa–pH=lg(Cu/Ci)弱堿性藥物:pKa–pH=lg(Ci/Cu)Cu,Ci分別為未解離型和解離型藥物的濃度弱酸性藥物：pH↓,Cu↑，胃中吸收好在胃：pKa＞2弱堿性藥物：pH↑,Cu↑，小腸更有利于吸收在小腸：3＜pKa＜7.8

胃腸液中未解離型與解離型藥物濃度之比是藥物常數(shù)pKa與消化道pH的函數(shù)——Henderson-Hasselbalch方程:50藥物的解離度主要在小腸吸收的藥物，不一定服從pH-分配假說，通常藥物在小腸中的吸收比pH-分配假說所預(yù)測的值要高很多，原因為：

藥物的解離度①小腸吸收表面微環(huán)境比腸內(nèi)pH低②小腸吸收表面積大③分子型藥物和離子型藥物的平衡轉(zhuǎn)化④有膜孔途徑類脂膜允許脂溶性大的未解離型藥物通過。評價藥物脂溶性大小的參數(shù)是油/水分配系數(shù)Ko/w

Ko/w大，脂溶性好，易吸收藥物的脂溶性油水分配系數(shù)相同的藥物，通透性隨分子量增加而減小相同分子量的藥物，通透性隨脂溶性增加而增加藥物的脂溶性藥物的溶出速率：指在一定溶出條件下，在單位時間內(nèi)溶解的藥物量?？诜腆w藥物制劑后，藥物在胃腸道內(nèi)經(jīng)歷崩解、分散、溶出過程才可通過上皮細(xì)胞膜吸收。溶出速率越快吸收越快藥物的溶出藥物的溶出(1)藥物溶出理論Noyes-Whitney方程

dC/dt為溶出速度，D為擴(kuò)散系統(tǒng)，S為固體藥物顆粒的表面積，h為擴(kuò)散層厚度，Cs為藥物在介質(zhì)中的溶解度，C為t時間藥物濃度，k為藥物的溶出常數(shù)。根據(jù)N-W方程，當(dāng)藥物的溶出速率常數(shù)K↑，溶解度Cs↑，表面積S↑，則藥物的溶出速度dC/dt↑。藥物的溶出(2)影響溶出的藥物理化性質(zhì)①藥物的溶解度藥物的溶解度是影響其溶出行為的首要因素。難溶性弱酸或弱堿性藥物可制成其強(qiáng)堿或強(qiáng)酸鹽來提高Cs，從而增加溶出速度。增加溶解度的方法：成鹽、制備包合物、處方中加入表面活性劑等例：甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲鈉鹽dC/dt0.21mg/(cm2

h)1069mg/(cm2

h)口服4h1h

血糖降低20%血糖降低40%藥物的溶出(2)影響溶出的藥物理化性質(zhì)②粒子大小

粒徑與比表面積的關(guān)系：

d：藥物粉末顆粒的平均直徑；D：藥物密度；W：藥物重量

d↓，S↑，dC/dt↑，藥物粒徑越小，與體液的接觸面積越大，藥物的溶出速率增大，吸收加快。在制劑上，將難溶性藥物微粉化，或制成固體分散體，能提高其生物利用度。藥物的溶出(2)影響溶出的藥物理化性質(zhì)③多晶型多晶型包括穩(wěn)定型、亞穩(wěn)定型和無定型。熵值越小，溶解度小，溶出速度慢；溶解度：無定型＞亞穩(wěn)定型＞穩(wěn)定型但是，無定型放置中易向穩(wěn)定型轉(zhuǎn)化藥物亞穩(wěn)定型適合于藥物制備?？诜Y(jié)晶型新生霉素?zé)o效，而無定型有效59藥物的溶出(2)影響溶出的藥物理化性質(zhì)④溶劑化物藥物因含有溶媒而形成的結(jié)晶稱為溶劑化物，若溶劑為水時則為水合物。多數(shù)情況下，溶解度和溶出速度符合以下規(guī)律：

有機(jī)溶劑化物＞無水物＞水合物劑型因素劑型因素藥物的理化性質(zhì)藥物的解離度藥物的脂溶性藥物的溶出劑型液體劑型固體劑型制劑制劑處方制劑工藝制劑制劑處方輔料的影響?zhàn)ず蟿┫♂寗┍澜鈩櫥瑒┰龀韯┍砻婊钚詣┹o料不僅會改變藥物的理化性質(zhì)，且直接影響到制劑中藥物的吸收速度和程度，只有通過體內(nèi)研究才能識別。制劑制劑處方輔料的影響過量粘合劑延緩片劑崩解粘合劑的用量和種類不一樣，對藥物的崩解和溶出的影響也不一樣阿拉伯膠漿可延緩崩解溶出，而低粘度HPMC、PVP則有利于片劑的崩解溶出。黏合劑制劑制劑處方輔料的影響如為親水性輔料，將有助于改善疏水性藥物的潤濕性，促進(jìn)藥物的溶解吸收；填充劑如對藥物產(chǎn)生吸附作用，則可能延緩藥物釋放與吸收而使療效降低。稀釋劑制劑制劑處方輔料的影響崩解劑的品種、用量、加入方法對藥物的溶出均有影響。一般崩解劑在顆粒內(nèi)外同時加，崩解溶出效果最好。崩解劑崩解劑崩解時間5%淀粉29min5%CMS-Na<1min例：氫氧化鋁片制劑制劑處方輔料的影響疏水性潤滑劑阻止藥物與胃腸液的接觸，妨礙藥物的潤濕，延緩藥物的崩解、釋放和吸收。親水性潤滑劑則促進(jìn)藥物的吸收。潤滑劑制劑制劑處方輔料的影響溶液劑和混懸劑中常加入一些增稠劑來改善制劑的性質(zhì)，當(dāng)溶液粘度增加時，溶出、擴(kuò)散減慢，藥物的吸收降低。例：大鼠體內(nèi)吸收水楊酸鈉溶液>含2%MC的水楊酸鈉溶液增稠劑制劑制劑處方輔料的影響表面活性劑對藥物吸收的影響較復(fù)雜，可促進(jìn)或延緩藥物吸收。促進(jìn)吸收：降低表面張力，

疏水藥物粒子表面的潤濕性溶解消化道上皮細(xì)胞膜脂質(zhì)，上皮細(xì)胞通透性延緩吸收：形成膠束，藥物難以釋出，藥物通過生物膜表面活性劑制劑制劑處方藥物與輔料間的相互作用絡(luò)合作用藥物＋絡(luò)合劑?藥物絡(luò)合物通常只有游離藥物才能透過生物膜，如藥物與輔料形成的絡(luò)合物牢靠，則減少其吸收。例：Ca2+與四環(huán)素→難溶性絡(luò)合物吸附作用吸附解離趨勢小的吸附劑，因為對藥物的強(qiáng)吸附作用，是藥物的吸收減少?；钚蕴?、白陶土制劑制劑處方藥物與輔料間的相互作用固體分散作用親水性材料作載體，增加藥物溶出和吸收不溶性或腸溶性材料作載體，延緩藥物釋放包合作用增加藥物溶解度、溶出速度，增加吸收制劑制劑工藝混合混合方法不同，會對藥物分散表面積產(chǎn)生不同影響，從而影響其溶出速率，尤其是難溶性藥物制粒不同制粒方法所得顆粒的形狀、硬度等均不同，致使藥物的崩解存在較大差異。制劑制劑工藝壓片壓力大小影響片劑的孔隙率，從而影響片劑的崩解和溶出，這種關(guān)系與原輔料性質(zhì)有關(guān)。有些藥物的溶出速率不受壓力影響，如水楊酸、阿司匹林等；有些藥物的溶出速率隨壓力增大而減小，如苯巴比妥片劑；有些藥物的溶出速率隨壓力增大而增大直至最大，然后又減小。制劑制劑工藝包衣包衣材料的種類和包衣層的厚度影響藥物吸收的快慢及血藥濃度的高低生物因素胃腸道生理環(huán)境的變化對藥物的吸收會產(chǎn)生較大的影響?？诜幬锏奈赵谖改c道上皮細(xì)胞進(jìn)行。消化系統(tǒng)因素循環(huán)系統(tǒng)因素疾病因素胃腸液的成分與性質(zhì)消化系統(tǒng)因素pH環(huán)境：決定弱酸性和弱堿性藥物的解離狀態(tài)含有酶類：酶類分解蛋白質(zhì)、多肽類藥物膽酸鹽：增加難溶性藥物的溶解度，提高藥物生物利用度黏性多糖-蛋白復(fù)合物：利于藥物的吸附吸收，但可致某些藥物吸收不完全不流動水層：高脂性藥物的吸收屏障，可加表面活性劑改善溶媒牽引效應(yīng)：促進(jìn)藥物跨膜吸收消化系統(tǒng)因素胃排空和胃空速率判斷：胃排空速率快有利于吸收胃排空：胃內(nèi)容物從胃幽門排入十二指腸的過程稱

為胃排空。胃空速率：胃排空的快慢對藥物在消化道中的吸收有一定影響。（×）消化系統(tǒng)因素胃空速率：胃排空的快慢。腸吸收胃排空快,有利被動轉(zhuǎn)運的吸收胃排空慢，有利主動轉(zhuǎn)運的吸收胃吸收胃排空慢，有利弱酸性藥物的吸收判斷：胃排空速率快有利于吸收（×）消化系統(tǒng)因素影響胃空速率的因素：1食物理化性質(zhì)的影響：液體大于固體，稀的大于稠的2胃內(nèi)容物黏度、滲透壓：黏度低、滲透壓低胃空速率大3食物的組成：糖﹥蛋白質(zhì)﹥