第十二章 緩釋、控制制劑2課件

單選題利用擴散原理達(dá)到緩（控）釋作用的方法是

A.制成溶解度小的鹽或酯

B.與高分子化合物生成難溶性鹽

C.包衣

D.控制粒子大小

E.將藥物包藏于溶蝕性骨架中

答案：C18第十二章緩釋、控制制劑2三、溶蝕與擴散、溶出相結(jié)合：嚴(yán)格地講，釋藥系統(tǒng)不可能只取決于溶出或擴散，但在實際上，一種緩(控)釋制劑在釋藥過程中，某種主要的釋藥機制往往大大超過其他過程，以致可以歸屬于溶出控制型和擴散控制型。生物溶蝕型給藥系統(tǒng)的釋藥特性則很復(fù)雜，無法用單一的釋藥機制解釋。不僅藥物可以從骨架中釋放出來，而且骨架本身也處于溶解過程。當(dāng)骨架溶解時，藥物擴散的路徑長度改變，形成移動界面擴散系統(tǒng)。影響因素較多，其釋藥動力學(xué)很難控制。此類制劑的優(yōu)點是材料能夠生物溶蝕，最后不會形成空骨架。制備生物溶蝕型緩釋制劑的另一種方法是通過化學(xué)鍵將藥物與聚合物直接結(jié)合。在體內(nèi)，藥物通過水解或酶解從聚合物中釋放出來。該系統(tǒng)載藥量高，釋藥速度較易控制。

18第十二章緩釋、控制制劑2結(jié)合溶蝕和擴散的第三種方法是采用膨脹型控釋骨架。藥物溶解在膨脹型的聚合物骨架中，首先水進(jìn)人系統(tǒng)中，使骨架膨脹，藥物溶解，藥物從膨脹的骨架中擴散出來，骨架同時溶蝕，其釋藥速率很大程度上取決于聚合物的膨脹速率、藥物溶解度和骨架中可溶部分的大小。18第十二章緩釋、控制制劑2四、滲透泵原理：利用滲透泵原理制成的控釋制劑，能均勻恒速地釋放藥物，其釋藥速率不受胃腸道可變因素如蠕動、pH、胃排空時間等的影響，比骨架型緩釋制劑更優(yōu)越?，F(xiàn)以口服單室滲透泵片為例說明其原理和構(gòu)造：片芯由水溶性藥物、具高滲透壓的滲透促進(jìn)劑或其他輔料制成，外面用水不溶性的聚合物如醋酸纖維素、乙基纖維素或乙烯一醋酸乙烯共聚物等包衣，形成半滲透膜，即水可滲透進(jìn)入膜內(nèi)，而藥物不能透過此膜。然后用激光或其他適宜方法在包衣膜一端殼頂開一個或一個以上細(xì)孔。當(dāng)與水接觸后，水即通過半透膜進(jìn)入片芯，使藥物溶解成飽和溶液，加之片芯內(nèi)具高滲透壓的輔料的溶解，滲透壓可達(dá)4053～5066kPa(體液滲透壓為760kPa)。由于膜內(nèi)外滲透壓的差別，藥物由細(xì)孔持續(xù)流出，其流出量與滲透進(jìn)入膜內(nèi)的水量相等，直到片芯內(nèi)的藥物全部溶解為止。18第十二章緩釋、控制制劑21.片芯為水溶性藥物和水溶性聚合物或含有其他輔料；2.外包有不溶性聚合物(醋酸纖維素、EC或EVA)，水可滲透進(jìn)入，藥物不能滲透出；3.片殼激光開孔，水進(jìn)入片芯，藥物溶解至飽和由于滲透壓的差別，藥物由小孔釋放藥物，直至膜內(nèi)外滲透壓平衡。4.半透膜的厚度，孔徑和孔率，片芯處方及釋藥小孔的直徑是制備滲透泵型片劑的關(guān)鍵。18第十二章緩釋、控制制劑2五、離子交換作用由水不溶性交聯(lián)聚合物組成的樹脂，其聚合物重復(fù)單元上含有成鹽基團，藥物可結(jié)合于樹脂上形成藥樹脂。在胃腸道中，帶有電荷的離子與藥樹脂接觸時，可通過離子交換作用將藥物游離釋放出來。

藥物從樹脂中擴散的速度受擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性(為樹脂制備過程中交聯(lián)劑用量的函數(shù))的控制。如阿霉素羧甲基葡聚糖微球，在水中不釋放，在體內(nèi)到達(dá)靶組織后，可與體液中的陽離子進(jìn)行交換，阿霉素逐漸釋放，發(fā)揮栓塞與化療雙重作用。18第十二章緩釋、控制制劑2第三節(jié)緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝一、骨架型緩釋、控釋制劑

骨架片是藥物與一種或多種骨架材料以及其他輔料，通過制片工藝而成型的片狀固體制劑。在此類釋藥系統(tǒng)中，根據(jù)骨架材科的性質(zhì)可分為不溶性骨架片、生物溶蝕性骨架片和親水凝膠骨架片。

18第十二章緩釋、控制制劑2（一）骨架片的分類、特點與骨架材料

1.不溶性骨架片，如：聚乙烯、聚氯乙烯、EC等。制備方法：同普通片

2.生物溶蝕性骨架片，如：硬脂酸、硬脂醇等為骨架（減少溶出）。制備方法：①溶劑蒸發(fā)技術(shù)；②熔融技術(shù)；③藥物與十六醇在60℃混合，所得團塊用玉米醇溶液制粒。

3.親水凝膠骨架片，如：HPMC等制備方法：同普通片。

（二）緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片

方法1：幾種釋藥速度不同的顆?；旌蠅浩?/p>

方法2：微囊壓片

方法3：藥物制成小丸，再壓片

（三）胃內(nèi)滯留片

指能滯留胃液內(nèi)，延長藥物在消化道的時間，改善藥物的吸收。

（四）生物黏附片

（五）骨架小丸

18第十二章緩釋、控制制劑2多選題骨架型緩、控釋制劑包括

A.骨架片

B.壓制片

C.泡騰片

D.生物黏附片

E.骨架型小丸

答案：ADE

18第十二章緩釋、控制制劑2(二)緩(控)釋顆粒(微囊)壓制片

緩釋顆粒壓制片在胃中崩解后類似于膠囊劑，并具有緩釋膠囊的優(yōu)點，同時也保留片劑的長處。以下列舉三種制備這類制劑的方法。

方法一是將幾種不同釋放速度的顆?；旌蠅浩?，例如三種顆粒，一種是以明膠為黏合劑制備的顆粒，另一種是用醋酸乙烯為黏合劑制備的顆粒，第三種是用蟲膠為黏合劑制備的顆粒。明膠制的顆粒崩解最快，其次為醋酸乙烯顆粒，蟲膠顆粒崩解最慢。

方法二是微囊壓制片，如將阿司匹林結(jié)晶以阻滯劑為囊材制成微囊，再壓片。此法特別適合于處方中藥物含量高的情況。

方法三是將藥物制成小丸，然后壓成片，最后包薄膜衣。

18第十二章緩釋、控制制劑2(三)胃內(nèi)滯留片

胃內(nèi)滯留片系指一類能滯留于胃液中，延長藥物在消化道釋放時間，改善藥物吸收，提高藥物生物利用度的片劑。它一般可在胃內(nèi)滯留達(dá)5～6小時，并具有骨架釋藥的特性。

(四)生物黏附片

生物黏附片由具有生物黏附性的聚合物與藥物混合組成片芯，然后由此聚合物圍成外周，再加覆蓋層而成。此類片劑可應(yīng)用于口腔、鼻腔、眼眶、陰道及胃腸道的特定區(qū)段，通過該處上皮黏膜細(xì)胞輸送藥物。

(五)骨架型小丸

采用骨架型材料與藥物混合，或再加入一些其他成型輔料如乳糖等；或加入調(diào)節(jié)釋藥速率的輔料如PEG類、表面活性劑等，經(jīng)適當(dāng)方法制成小丸，即為骨架型小丸。18第十二章緩釋、控制制劑2二、膜控型緩釋、控釋制劑

利用緩（控）釋包衣技術(shù)制備的口服緩釋、控釋制劑種類很多。包衣膜依據(jù)選擇的包衣材料不同，有親水薄膜衣、不溶性薄膜衣、微孔膜衣和腸溶衣等，它們的共同特點是藥物釋放速率主要由包衣膜控制，稱為膜控型緩釋、控釋制劑。

18第十二章緩釋、控制制劑2（一）微孔膜包衣片的衣膜材料和致孔劑

衣膜材料：EC、EVA、丙烯酸樹脂等不溶性材料

致孔劑：PEG、PVP、PVA、SDS、糖、鹽等可溶性材料

（二）膜控釋小片、腸溶控釋小片、膜控釋小丸的特點

體內(nèi)外均獲得恒定的釋藥速率，血藥濃度平穩(wěn)，緩釋且生物利用度高

18第十二章緩釋、控制制劑2滲透泵型控釋制劑：

滲透泵片由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑等組成。常用的半透膜材料有醋酸纖維素、乙基纖維素等。滲透壓活性物質(zhì)起調(diào)節(jié)室內(nèi)滲透壓的作用，當(dāng)藥物本身的滲透壓較小時，加入這些滲透壓活性物質(zhì)用來產(chǎn)生較高的滲透壓，作為釋放的動力，其用量多少往往關(guān)系到零級釋放時間的長短。常用氯化鈉、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物。推動劑亦稱促滲透聚合物或助滲劑，主要用于多層或多室滲透泵控釋制劑。18第十二章緩釋、控制制劑2滲透泵片由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動劑等組成。常用半透膜材料：醋酸纖維素、乙基纖維素等常用滲透壓活性物質(zhì)：氯化鈉、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇的不同混合物常用推動劑：聚羥甲基丙烯酸烷基酯、PVP、聚氧乙烯等滲透泵片有單室與雙室滲透泵片。18第十二章緩釋、控制制劑2單選題滲透泵型片劑控釋的基本原理是

A.減小溶出

B.減慢擴散

C.片外滲透壓大于片內(nèi)，將片內(nèi)藥物壓出

D.片劑膜內(nèi)滲壓大于片劑膜外，將藥物從細(xì)孔壓出

E.片劑外面包控釋膜，使藥物恒速釋出

答案：D

18第十二章緩釋、控制制劑2第四節(jié)緩(控)釋制劑的體內(nèi)外評價方法體外釋放度試驗：

體外釋放度試驗是在模擬體內(nèi)消化道條件下(如溫度、介質(zhì)的pH值、攪拌速度等)，對制劑進(jìn)行藥物釋放度試驗，最后制訂出合理的體外藥物釋放度，以監(jiān)測產(chǎn)品的生產(chǎn)過程并對產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量控制。1.儀器裝置溶出度測定儀2.溫度37℃±0.5℃3.試驗的介質(zhì)：去空氣的新鮮純化水或0.001～0.1mol/l稀鹽酸或PH3～8的磷酸鹽緩沖液4.取點設(shè)計與釋放標(biāo)準(zhǔn)（1次/12h）至少應(yīng)測三個取樣點第一取樣點：0.5～2h主要考察有無突釋效應(yīng)第二取樣點：中間點用于確定釋藥特性第三取樣點：最后取樣點考察釋藥是否完全第四、五點：通過五點考察用于表征控釋制劑的體外釋放度18第十二章緩釋、控制制劑25.藥物釋放曲線的擬合

零級釋藥：Mt/M∞=Kt

一級釋藥：㏑（1-Mt/M∞）=-Kt

Higuchi方程：Mt/M∞=Kt1/2

分布函數(shù)式中Mt為t時間的釋藥量，M∞為t∞時的釋藥量。

18第十二章緩釋、控制制劑2體內(nèi)外相關(guān)性體內(nèi)外相關(guān)性，指的是由制劑產(chǎn)生的生物學(xué)性質(zhì)或由生物學(xué)性質(zhì)衍生的參數(shù)(如tmax、Cmax或AUC)，與同一制劑的物理化學(xué)性質(zhì)(如體外釋放行為)之間，建立了合理的定量關(guān)系。

緩(控)釋制劑要求進(jìn)行體內(nèi)外相關(guān)性試驗，它應(yīng)反映整個體外釋放曲線與血藥濃度一