2021暴發(fā)性心肌炎從病理生理機(jī)制到臨床綜合救治(全文)

2021暴發(fā)性心肌炎:從病理生理機(jī)制到臨床綜合救治（全文）??暴發(fā)性心肌炎是一種相對(duì)罕見(jiàn)但是卻極其嚴(yán)重的心臟炎癥性疾病，如若不能給予有效干預(yù)，極有可能導(dǎo)致患者死亡。暴發(fā)性心肌炎的一大臨床特征即為迅速進(jìn)展的病情，患者的病情可能在短時(shí)間內(nèi)（有報(bào)道甚至在一天之內(nèi)）急轉(zhuǎn)直下，若缺乏相關(guān)的警惕以及診斷經(jīng)驗(yàn)，患者可能在得到正確診斷之前即死于嚴(yán)重的心臟泵休克以及循環(huán)衰竭。近來(lái)由于多種機(jī)械循環(huán)輔助裝置的運(yùn)用，如體外膜肺氧合系統(tǒng)（ECMO）、主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（IABP）等，以及對(duì)于暴發(fā)性心肌炎病理生理機(jī)制有了逐漸深入的理解，暴發(fā)性心肌炎的病死率已經(jīng)呈現(xiàn)逐年下降的趨勢(shì)。2017年，同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科汪道文團(tuán)隊(duì)完善了以“細(xì)胞因子風(fēng)暴”為核心的暴發(fā)性心肌炎病理生理機(jī)制，并以此為基礎(chǔ)在國(guó)際上率先提出了“以生命支持為依托的綜合救治方案”，該方案以機(jī)械循環(huán)輔助支持治療以及免疫調(diào)節(jié)治療為核心，對(duì)患者進(jìn)行綜合救治。在該方案的指導(dǎo)下，同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科暴發(fā)性心肌炎的病死率由原來(lái)高于50％降至了5％以下，并且該方案在國(guó)內(nèi)多個(gè)中心都得到了良好的實(shí)踐檢驗(yàn)。??那么，暴發(fā)性心肌炎又涉及哪些病理生理機(jī)制？如何在臨床工作中及時(shí)診斷暴發(fā)性心肌炎？如何有效治療暴發(fā)性心肌炎？這些問(wèn)題對(duì)于挽救暴發(fā)性心肌炎患者的生命至關(guān)重要，因此，本綜述將對(duì)上述問(wèn)題做一簡(jiǎn)要概括與歸納，以期對(duì)讀者的臨床工作提供若干指導(dǎo)。一．暴發(fā)性心肌炎病理生理機(jī)制??暴發(fā)性心肌炎所涉及的病理生理機(jī)制十分復(fù)雜，至今尚未有詳盡的統(tǒng)一理論。但是可以確定的是，多種病理生理機(jī)制參與了暴發(fā)性心肌炎的發(fā)生發(fā)展，尤其是嚴(yán)重的免疫反應(yīng)對(duì)于暴發(fā)性心肌炎的發(fā)生至關(guān)重要。??1.暴發(fā)性心肌炎中的細(xì)胞因子風(fēng)暴。??多種病因可能誘發(fā)暴發(fā)性心肌炎，其中以病毒感染最為常見(jiàn)。除此之外，細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)感染，藥物過(guò)敏，自身免疫性疾病等病因?qū)е碌谋┌l(fā)性心肌炎均有見(jiàn)報(bào)道。無(wú)一例外的是，各種病因在早期起到了誘發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)的作用，而后期由于免疫調(diào)節(jié)功能的異常，早期的免疫反應(yīng)不能及時(shí)終止，反而促進(jìn)了更多的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致過(guò)多的細(xì)胞因子產(chǎn)生，最終導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴。雖然為何并非每一個(gè)心肌炎患者都會(huì)進(jìn)展至暴發(fā)性心肌炎的具體原因仍然不清楚，但是有學(xué)者懷疑這可能與基因多態(tài)性有關(guān)。??細(xì)胞因子風(fēng)暴在暴發(fā)性心肌炎的病理生理機(jī)制中十分重要。2020年新型冠狀病毒大流行中，有許多重癥患者由于出現(xiàn)無(wú)法抑制的細(xì)胞因子風(fēng)暴而最終死亡。雖然新冠病毒并非是心肌特異嗜性的病毒，但也有報(bào)道表明心肌組織中可檢出新冠病毒的存在；同時(shí)，重癥新冠肺炎患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子，如白介素－6（IL－6）等，含量顯著增高，且與不良預(yù)后正相關(guān)。在同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科收治的暴發(fā)性心肌炎患者的血清中，我們也檢測(cè)到了數(shù)十種上調(diào)的細(xì)胞因子；更為有意義的是，在這些患者接受合理治療康復(fù)出院時(shí)，再次檢測(cè)他們血清中的細(xì)胞因子水平，可以發(fā)現(xiàn)這些患者血清中的細(xì)胞因子水平基本恢復(fù)正常。因此，能否有效控制細(xì)胞因子風(fēng)暴對(duì)于暴發(fā)性心肌炎的治療至關(guān)重要。??2.異常的心肌收縮力??心臟泵功能衰竭是暴發(fā)性心肌炎的一個(gè)重要臨床特征，因此導(dǎo)致患者亟需循環(huán)輔助支持設(shè)備的輔助才能夠維持正常的循環(huán)功能。重要的是，有部分促炎的細(xì)胞因子具有直接的負(fù)性肌力作用，如白介素－1（IL－1）以及腫瘤壞死因子－α（TNF－α）等，這些細(xì)胞因子往往在細(xì)胞因子風(fēng)暴下也會(huì)顯著增高，因此導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮力下降。處于細(xì)胞因子風(fēng)暴環(huán)境下，心肌細(xì)胞往往會(huì)出現(xiàn)顯著的氧化應(yīng)激，這導(dǎo)致線粒體的氧化磷酸化功能異常，使得心肌收縮能力下降。除了細(xì)胞因子風(fēng)暴的影響之外，有一些心肌嗜性病原體，如柯薩奇病毒B3（CVB3）攜帶了可以剪切心肌細(xì)胞骨架的蛋白酶，這會(huì)直接破壞心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整，導(dǎo)致心肌細(xì)胞收縮時(shí)不能形成合力，直接導(dǎo)致心肌收縮力降低。心肌細(xì)胞在病原體的直接刺激以及細(xì)胞因子風(fēng)暴的間接刺激下可能會(huì)發(fā)生多種細(xì)胞死亡，如細(xì)胞凋亡、細(xì)胞壞死、細(xì)胞焦亡等，導(dǎo)致存活心肌細(xì)胞數(shù)目下降，也加劇了心肌收縮力異常的狀況。在多種原因共同作用下，暴發(fā)性心肌炎患者的心臟泵功能往往急轉(zhuǎn)直下，迅速進(jìn)入泵衰竭期。??3.心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)異常??暴發(fā)性心肌炎患者往往會(huì)出現(xiàn)惡性心律失常。這與心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的功能異常密切相關(guān)。正常心臟收縮時(shí)需要興奮－收縮耦聯(lián)機(jī)制的正常運(yùn)作，這與細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)的改變密切相關(guān)。有許多文獻(xiàn)報(bào)道IL－1與TNF－α也具有負(fù)性變時(shí)作用，會(huì)直接導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載、損傷正常的興奮－收縮耦聯(lián)機(jī)制，最終可能導(dǎo)致惡性心律失常的發(fā)生。除此之外，異常浸潤(rùn)的炎癥細(xì)胞也有可能為異常旁路提供了結(jié)構(gòu)學(xué)的基礎(chǔ)，有文獻(xiàn)報(bào)道使用心內(nèi)膜電位標(biāo)測(cè)技術(shù)輔助下進(jìn)行心肌活檢可以提高心肌活檢的陽(yáng)性率，因?yàn)橥谛膬?nèi)膜電位異常處可以發(fā)現(xiàn)更多的炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，從而提高心肌活檢的陽(yáng)性率。??除此之外，雖然目前有關(guān)暴發(fā)性心肌炎患者長(zhǎng)期預(yù)后的資料與證據(jù)較少，但有零星的病例報(bào)道提示，暴發(fā)性心肌炎患者可能出現(xiàn)顯著的纖維化，而纖維化的心肌組織則為異常的旁路提供了解剖基礎(chǔ)，也更易于發(fā)生各種類(lèi)型的心律失常，從而影響暴發(fā)性心肌炎患者的長(zhǎng)期預(yù)后。二．暴發(fā)性心肌炎的診斷與鑒別診斷??由于暴發(fā)性心肌炎的病程進(jìn)展迅速，因此需要對(duì)暴發(fā)性心肌炎進(jìn)行迅速有效的診斷與鑒別診斷才能夠進(jìn)行有效的救治。需要認(rèn)識(shí)到的是，暴發(fā)性心肌炎并非是病因?qū)W或者病理學(xué)診斷，更多的是一種臨床診斷。根據(jù)《成人暴發(fā)性心肌炎診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》內(nèi)的推薦，一般可以通過(guò)如下幾點(diǎn)臨床癥狀做出暴發(fā)性心肌炎的臨床診斷：（1）2周內(nèi)新近發(fā)生的嚴(yán)重心衰癥狀，表現(xiàn)為心臟射血分?jǐn)?shù)快速下降以及新發(fā)生的傳導(dǎo)阻滯；（2）有上呼吸道病毒感染的前驅(qū)癥狀；（3）迅速出現(xiàn)的血流動(dòng)力學(xué)障礙，需要大劑量的血管活性藥物維持循環(huán)，甚至需要機(jī)械循環(huán)輔助裝置；（4）心臟磁共振或心內(nèi)膜活檢證實(shí)存在心肌炎；（5）排除了其他心臟重癥疾病，特別是急性缺血性心肌病以及冠狀動(dòng)脈疾病。因此，在診斷暴發(fā)性心肌炎時(shí)，需要的時(shí)及早鑒別以及及早干預(yù)：及早鑒別是為了明確診斷，及早干預(yù)是為了避免暴發(fā)性心肌炎病情突然惡化。??由于暴發(fā)性心肌炎是一種臨床診斷，因此需要做出及時(shí)的鑒別診斷，尤其需要與冠心病急性心肌梗死相鑒別，因?yàn)槎吲R床癥狀類(lèi)似，但是相應(yīng)的治療措施卻完全不同。進(jìn)行急診冠狀動(dòng)脈造影即可相鑒別。雖然有人擔(dān)心對(duì)于重癥患者進(jìn)行急診冠狀動(dòng)脈造影可能會(huì)加重患者的癥狀，但是根據(jù)同濟(jì)醫(yī)院心內(nèi)科的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，在我們中心進(jìn)行的暴發(fā)性心肌炎患者急診冠狀動(dòng)脈造影并未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。??在診斷暴發(fā)性心肌炎時(shí)，心內(nèi)膜活檢以及心臟磁共振發(fā)揮了重要的作用。根據(jù)心內(nèi)膜活檢的結(jié)果，暴發(fā)性心肌炎一般可見(jiàn)有三種主要的病理類(lèi)型：淋巴細(xì)胞型、巨細(xì)胞型以及嗜酸粒細(xì)胞型。有文獻(xiàn)報(bào)道巨細(xì)胞型暴發(fā)性心肌炎的預(yù)后較差，因此如果有能力進(jìn)行心內(nèi)膜活檢并進(jìn)行病理診斷，則有可能為判斷患者預(yù)后提供一定幫助。在無(wú)法進(jìn)行心內(nèi)膜活檢時(shí)，則可以考慮使用心臟磁共振進(jìn)行診斷，利用不同的成像序列可以判斷心臟纖維化以及心肌水腫程度，以幫助明確暴發(fā)性心肌炎的診斷。然而由于急性期患者狀態(tài)可能無(wú)法耐受心臟磁共振檢查，因此可能需要使用心臟超聲進(jìn)行心功能檢測(cè)。心臟超聲檢測(cè)更為便捷、且可多次重復(fù)，在暴發(fā)性心肌炎急性期可以起到十分重要的判斷病情、預(yù)判發(fā)展趨勢(shì)的作用。同時(shí)，利用心臟超聲斑點(diǎn)追蹤技術(shù)，可以分析不同心肌節(jié)段的應(yīng)變力，為判斷患者心肌收縮力提供有力的證據(jù)。本中心的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)證明，在給予積極有效的治療后，暴發(fā)性心肌炎患者心肌應(yīng)變可得到有效的恢復(fù)，是一個(gè)簡(jiǎn)便且有價(jià)值的指標(biāo)。三．暴發(fā)性心肌炎的臨床治療??由于暴發(fā)性心肌炎以迅速惡化的心泵功能以及循環(huán)衰竭為主要特征，以往對(duì)于暴發(fā)性心肌炎的治療往往過(guò)分強(qiáng)調(diào)血管活性藥物的使用，如使用大劑量的多巴胺、多巴酚丁胺等。但是，不斷有文獻(xiàn)報(bào)道僅使用血管活性藥物會(huì)使暴發(fā)性心肌炎的病死率升高。隨著臨床治療措施的不斷改進(jìn)，以及對(duì)于暴發(fā)性心肌炎病理生理機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷加深，我們逐漸認(rèn)識(shí)到單純使用強(qiáng)心治療對(duì)于暴發(fā)性心肌炎可能是無(wú)效的、甚至是有害的。反之，以細(xì)胞因子風(fēng)暴為代表的免疫炎癥反應(yīng)在暴發(fā)性心肌炎中的重要作用得到了越來(lái)越多證據(jù)的支持。因此，汪道文團(tuán)隊(duì)在2017年首次提出了“以生命支持為依托的綜合救治方案”，提出以免疫調(diào)節(jié)治療以及機(jī)械循環(huán)輔助支持治療為核心的綜合救治方案，成功使暴發(fā)性心肌炎的病死率降至了5％以下。??1.積極的免疫調(diào)節(jié)治療??如前所述，在暴發(fā)性心肌炎患者中一般都可以檢測(cè)到過(guò)度激活的免疫反應(yīng)，初始的病原體感染不恰當(dāng)?shù)卣T發(fā)了后續(xù)的免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致大量細(xì)胞因子產(chǎn)生形成細(xì)胞因子風(fēng)暴。因此，需要積極使用免疫調(diào)節(jié)治療來(lái)抑制體內(nèi)的細(xì)胞因子風(fēng)暴。其核心就是使用足量的糖皮質(zhì)激素以及免疫球蛋白（IVIG），在我們中心的實(shí)踐中，一般迅速給予患者200－400mg的甲強(qiáng)龍，以及10g免疫球蛋白并維持，后期可根據(jù)患者病情狀態(tài)逐步減量。在降低體內(nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴方面，我們并不推薦使用細(xì)胞毒性藥物，如環(huán)孢素等，因?yàn)橛袌?bào)道提示細(xì)胞毒性藥物對(duì)于暴發(fā)性心肌炎治療并無(wú)益處。??2.機(jī)械循環(huán)支持治療??隨著技術(shù)的進(jìn)步，目前對(duì)于心臟泵功能衰竭有多種機(jī)械循環(huán)輔助設(shè)備可供選擇，如主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（IABP），體外膜肺氧合（ECMO）以及心臟軸流泵裝置（Impella）等。IABP操作簡(jiǎn)單便于植入，且并發(fā)癥較少，在暴發(fā)性心肌炎早期盡早植入可以獲得較好的循環(huán)輔助效果。如若IABP植入后仍不能有效改善患者循環(huán)狀態(tài)，則盡早植入ECMO提供更為有效的支持。IABP與ECMO均植入可以起到很好的互相補(bǔ)充，可以推薦為暴發(fā)性心肌炎的一線治療，因?yàn)镮ABP和ECMO分別可以減低心臟的后負(fù)荷和前負(fù)荷，可以有效降低心臟做功，使得心臟得到充分的休息。另外，有學(xué)者研究表明，積極有效的循環(huán)輔助支持可以降低患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子的水平，如整合素β1等，也起到了抑制炎癥的作用。??3.抗病毒治療以及抗神經(jīng)氨酸酶治療??雖然暴發(fā)性心肌炎具體的病原學(xué)基礎(chǔ)很難確定，但是大多數(shù)暴發(fā)性心肌炎的患者都有病毒感染的前驅(qū)癥狀。神經(jīng)氨酸酶抑制劑，如奧司他韋等，既可以對(duì)病毒感染起到一定治療效果，還可以抑制神經(jīng)氨酸酶。心肌細(xì)胞受損后會(huì)釋放神經(jīng)氨酸酶，對(duì)心肌組織以及其他組織造成損傷效應(yīng)。因此使用神經(jīng)氨酸酶抑制劑可以減輕這種損傷。除此之外，還有文獻(xiàn)報(bào)道使用可溶性免疫球蛋白輕鏈，或者使用可溶性柯薩奇－腺病毒受體等抗病毒藥物直接起到中和病毒顆粒的作用，從而減輕病毒對(duì)于心肌細(xì)胞的損傷。??4.抗心律失常治療??惡性心律失常在暴發(fā)性心肌炎患者中也十分常見(jiàn)，往往會(huì)加重患者的血流動(dòng)力學(xué)障礙。處理惡性心律失常時(shí)可遵循現(xiàn)有的心律失常指南，以積極改善患者的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，維持重要器官的灌注?？梢葬槍?duì)不同類(lèi)型的心律失常，采用電復(fù)律或者藥物復(fù)律，在心律失常糾正后采取預(yù)防措施，減少?gòu)?fù)發(fā)。如出現(xiàn)嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩，則可以考慮植入臨時(shí)起搏器維持正常的心律。??5.其他積極的支持治療??需要認(rèn)識(shí)到的是，暴發(fā)性心肌炎是嚴(yán)重的全身系統(tǒng)性炎癥疾病，因此雖然心臟泵功能衰竭是其主要的臨床特征，也需要密切關(guān)注其他器官的功能狀態(tài)，如呼吸功能、腎功能、凝血功能等。需要積極給予患者呼吸機(jī)支持，如出現(xiàn)腎功能異常則可以使用持續(xù)腎臟替代治療進(jìn)行血液凈化治療。??綜上所述，暴發(fā)性心