2021年遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變研究進(jìn)展(全文)

2021年遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變研究進(jìn)展（全文）??遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變（HDLS）是臨床罕見的遺傳性中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)變性病，臨床表現(xiàn)多樣，主要包括性格改變、精神行為異常、認(rèn)知功能障礙、帕金森樣癥狀和癲發(fā)作等。1984年，由Axelsson等首次報(bào)告并命名。Rademakers等于2011年通過全基因組相關(guān)性研究（GWAS）和全外顯子組測序（WES），確定位于染色體5q32的集落刺激因子1受體（CSF1R）基因是遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變的致病基因。已報(bào)道70余種致病性CSF1R基因突變。2013年，Nicholson等在色素性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（POLD）家系中也發(fā)現(xiàn)CSF1R基因突變?；趦煞N疾病具有相似的臨床表現(xiàn)和病理學(xué)特點(diǎn)，即臨床和影像學(xué)均表現(xiàn)為以額葉功能障礙為主的精神癥狀和認(rèn)知損害；病理學(xué)表現(xiàn)為遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變的患者存在與色素性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良相似的色素性巨噬細(xì)胞，色素性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良患者軸突擴(kuò)張與遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變相一致，故目前將這兩種疾病視為同一疾病譜，即成年發(fā)病的白質(zhì)腦病合并軸索球樣變和色素性膠質(zhì)細(xì)胞（ALSP）。目前，對(duì)其確切的發(fā)病機(jī)制尚不清楚。本文擬就遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變的臨床研究、分子遺傳學(xué)研究和發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期提高臨床對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)并促進(jìn)疾病的深入研究。一、臨床研究進(jìn)展??1.臨床表現(xiàn)??遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變臨床表現(xiàn)多樣且存在異質(zhì)性，個(gè)體間亦存在顯著差異，即使同一家系中攜帶同一突變的個(gè)體之間臨床表現(xiàn)也明顯不同，且存在疾病外顯不全等特點(diǎn)，即部分患者出現(xiàn)早期影像學(xué)改變或攜帶CSF1R突變基因而無任何臨床表現(xiàn)。發(fā)病年齡15－78歲，平均35－40歲；病程1－30年。臨床首發(fā)癥狀主要是顯著的神經(jīng)精神癥狀，包括性格和行為改變（如易激惹、攻擊行為、缺乏主動(dòng)性、孤僻、淡漠）、精神癥狀（如焦慮、抑郁）、進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙（如計(jì)算力、定向力、記憶力減退和執(zhí)行功能障礙）；隨后或同時(shí)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙和步態(tài)障礙，包括非對(duì)稱性帕金森綜合征（如運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢性震顫、肌強(qiáng)直）、錐體束征、步態(tài)拖曳等；隨著病情進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)皮質(zhì)功能障礙，包括失用癥（如失語、偏盲）、癲癇發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、吞咽困難等；最終喪失運(yùn)動(dòng)功能、緘默、長期臥床，死于各種并發(fā)癥。其他少見癥狀與體征為痙攣性下肢癱、四肢癱或偏癱、肌陣攣、嚴(yán)重頭痛、舌肌纖顫和萎縮、急性腦卒中、視神經(jīng)萎縮、眼瞼痙攣和非對(duì)稱性鏡像運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)等。

??2.影像學(xué)特點(diǎn)??遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變典型MRI表現(xiàn)為早期雙側(cè)、非對(duì)稱性、局限性T2WI或FLAIR成像高信號(hào)（圖1a）和T1WI低信號(hào)，以額葉或額頂葉顯著，累及深部腦白質(zhì)和皮質(zhì)下腦室周圍白質(zhì)纖維束；亦可見皮質(zhì)脊髓束受累，彌漫性腦萎縮和腦室擴(kuò)大（圖1b），伴胼胝體發(fā)育不良（圖1c）和異常信號(hào)（通常認(rèn)為是疾病早期影像學(xué)特征）。隨著病情進(jìn)展，病灶逐漸融合呈片狀，并呈對(duì)稱性分布。一般不累及皮質(zhì)下U型纖維、腦干和小腦皮質(zhì)。研究顯示，在CSF1R基因缺失性突變類型中，遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變患者頭部MRI腦白質(zhì)病變嚴(yán)重性評(píng)分更高，且與病程呈負(fù)相關(guān)。此外，亦有研究顯示，部分遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變患者頭部CT可見多發(fā)點(diǎn)狀鈣化灶，具有一定診斷價(jià)值，但與疾病進(jìn)展無關(guān)。擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）呈小點(diǎn)狀高信號(hào)，同時(shí)伴水分子擴(kuò)散受限被認(rèn)為是該病的特征性影像學(xué)表現(xiàn)。磁敏感加權(quán)成像（SWI）無微出血灶，與遺傳性腦小血管病可資鑒別。磁共振波譜（MRS）顯示，N－乙酰天冬氨酸（NAA）峰值降低，膽堿（Cho）、乳酸（Lac）和肌醇（mI）峰值升高，且部分無癥狀性CSF1R基因攜帶者早期即可出現(xiàn)上述代謝改變。??3.病理學(xué)特點(diǎn)??遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變的尸體解剖學(xué)研究結(jié)果顯示，大體標(biāo)本可見腦組織廣泛萎縮，彌漫性腦白質(zhì)變性，呈黃褐色、海綿狀或膠凍狀，胼胝體變薄，皮質(zhì)下U型纖維和小腦皮質(zhì)多保留；光學(xué)顯微鏡觀察顯示，軸索球樣變伴色素性膠質(zhì)細(xì)胞，以及彌漫性軸索變性、髓鞘缺失，是特征性病理改變。組織學(xué)形態(tài)亦可見反應(yīng)性膠質(zhì)細(xì)胞增生以及少量富脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞和鈣化灶。免疫組織化學(xué)染色顯示，軸索腫脹、球樣變，髓鞘變薄或消失。超微結(jié)構(gòu)觀察可見腫脹、球樣變的軸索內(nèi)含雜亂的神經(jīng)纖維絲、線粒體和非特異性電子致密物，髓鞘不連續(xù)，呈碎片狀或缺失。

??4.診斷??遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變臨床表現(xiàn)多樣，且部分呈非典型，故臨床極易誤診。加之臨床醫(yī)師對(duì)該病的認(rèn)識(shí)不足，其發(fā)病率遠(yuǎn)被低估。如果出現(xiàn)進(jìn)行性認(rèn)知功能下降、記憶力減退和人格障礙，結(jié)合可疑陽性家族史和典型腦白質(zhì)改變，可以考慮遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變，應(yīng)注意與多種其他遺傳性腦白質(zhì)病變或伴腦白質(zhì)病變的遺傳性腦小血管病等相鑒別。2018年，Konno等提出特異度較高（＞96％）的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其核心特征包括：（1）發(fā)病年齡≤60歲。（2）至少具備以下2種癥狀與體征，①認(rèn)知功能障礙或精神癥狀。②錐體束征。③帕金森病。④癲發(fā)作。（3）常染色體顯性遺傳或散發(fā)。（4）頭部CT和（或）MRI顯示，①雙側(cè)腦白質(zhì)病變。②胼胝體變薄。（5）排除導(dǎo)致腦白質(zhì)病變的其他原因，①血管性癡呆（VaD），多發(fā)性硬化（MS）。②腦白質(zhì)營養(yǎng)不良，如腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（ALD）、Krabbe病、異染性腦白質(zhì)營養(yǎng)不良（MLD）等。其排除依據(jù)包括：（1）發(fā)病年齡≤10歲。（2）除癲發(fā)作外，腦卒中樣發(fā)作≥2次。（3）突出的周圍神經(jīng)病變。其支持依據(jù)包括：（1）臨床表現(xiàn)或認(rèn)知功能評(píng)價(jià)提示額葉功能障礙。（2）病情進(jìn)展迅速（發(fā)病5年內(nèi)臥床）。（3）頭部CT顯示腦白質(zhì)斑點(diǎn)狀微小鈣化灶。（4）與遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變相符的病理改變。根據(jù)上述特征，分為確定的（definite）診斷，即滿足核心特征（2）、（3）和（4）中①，且存在CSF1R基因突變；很可能的（probable）診斷，即滿足核心特征（1）－（5），但未行基因檢測；可能的（possible）診斷，即滿足核心特征（2）中①、（3）和（4）中①，但未行基因檢測。二、分子遺傳學(xué)機(jī)制??CSF1R基因包含22個(gè)外顯子，全長4006bp，編碼細(xì)胞表面膜蛋白CSF1R，該蛋白是包含972個(gè)氨基酸的多肽，是III型受體酪氨酸激酶（RTK），屬于血小板源性生長因子受體（PDGFR）家族。此類受體具有相似的分子結(jié)構(gòu)，包括高度糖基化的胞外配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域、螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域、近膜結(jié)構(gòu)域以及胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，其被一個(gè)插入結(jié)構(gòu)域分為兩部分。酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域高度保守，作為大多數(shù)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，與多種疾病如腫瘤、糖尿病、炎癥反應(yīng)、嚴(yán)重骨骼疾病、動(dòng)脈粥樣硬化等相關(guān)。通過與配體主要是集落刺激因子1（CSF1）相結(jié)合，形成受體同源二聚體，磷酸化胞質(zhì)內(nèi)酪氨酸殘基，進(jìn)而磷酸化下游分子靶點(diǎn)，激活一系列信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，主要調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞存活、增殖、分化和功能發(fā)揮，尤其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，CSF1R主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞，對(duì)神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)連接和突觸重塑等有重要調(diào)節(jié)作用，還參與其他多種生理功能，如胚胎發(fā)育調(diào)控、促進(jìn)血管和淋巴細(xì)胞生成，調(diào)節(jié)心、肺、腎、胰、骨骼等器官發(fā)育。亦有研究顯示，CSF1R還可以與表達(dá)于皮膚和前腦的白細(xì)胞介素－34（IL－34）結(jié)合，發(fā)揮相似作用。

??遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變呈常染色體顯性遺傳，亦可見散發(fā)病例報(bào)道。迄今已報(bào)道70余種致病性CSF1R基因突變，但尚無明確的表型－基因型關(guān)聯(lián)性。CSF1R基因突變主要為錯(cuò)義突變、無義突變、插入/缺失、移碼突變，亦有剪切位點(diǎn)突變的報(bào)道。絕大多數(shù)突變位于酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域（外顯子12－22），其中外顯子17－20為突變高發(fā)區(qū)域。研究顯示，CSF1R基因突變可使酪氨酸激酶失活，但不影響受體同源二聚體形成，可能導(dǎo)致無信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的突變同源二聚體或野生型－突變型異源二聚體形成，從而影響下游靶點(diǎn)磷酸化，即顯性負(fù)性機(jī)制（dominant－negativediseasemechanism）。亦有研究顯示，與野生型相比，致病性CSF1R基因突變?cè)谌砀鹘M織的表達(dá)水平和自身磷酸化程度均降低。但位于不同結(jié)構(gòu)域的CSF1R基因突變對(duì)自身和下游靶點(diǎn)磷酸化的影響不同：位于酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的致病性突變，其磷酸化信號(hào)完全喪失；而位于近膜區(qū)或激酶插入?yún)^(qū)的致病性突變，殘留部分磷酸化信號(hào)。突變的CSF1R基因仍表達(dá)于細(xì)胞膜表面，且不影響野生型CSF1R基因結(jié)合配體形成二聚體，以及后續(xù)功能發(fā)揮。Eichler等報(bào)告1例CSF1R基因突變嵌合體遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變患者，經(jīng)異基因造血干細(xì)胞移植引入野生型CSF1R基因，病情得到有效控制。上述研究表明，CSF1R基因突變可能導(dǎo)致酪氨酸激酶活性部分或完全喪失，從而影響下游靶點(diǎn)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，即功能喪失性機(jī)制（lossoffunctionmechanism）。而位于關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域的截短突變可能與無義突變介導(dǎo)的mRNA降解有關(guān)。

??CSF1R基因在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞，通過與配體結(jié)合，對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞存活、增殖、分化和功能發(fā)揮以及對(duì)神經(jīng)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)維持均具有調(diào)節(jié)作用。腦組織正常發(fā)育過程中，小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸功能的監(jiān)測以及與中樞神經(jīng)系統(tǒng)各種成分直接或間接相互作用，對(duì)神經(jīng)功能的發(fā)揮和組織完整性的維持有顯著影響。近年來，小膠質(zhì)細(xì)胞成為研究熱點(diǎn)，其功能異常與多種疾病相關(guān)，包括神經(jīng)變性病[如阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森病（AD）、亨廷頓病（HD）、多發(fā)性硬化等]、創(chuàng)傷性病變[如顱腦創(chuàng)傷（TBI）、脊髓病變]、精神障礙（如精神分裂癥）等。CSF1R基因突變患者腦組織中可見小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)目和形態(tài)改變，分布不均勻，且蛋白合成功能障礙，因此遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變被認(rèn)為是一種小膠質(zhì)細(xì)胞病，然而小膠質(zhì)細(xì)胞異常如何引起疾病的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步闡明。

??部分具有典型臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和病理學(xué)特征的遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變患者未發(fā)現(xiàn)CSF1R基因或其他已知的遺傳性腦白質(zhì)病變相關(guān)基因突變，表明該類腦白質(zhì)病變具有高度遺傳異質(zhì)性，可能由于不同致病基因突變所致，但與趨向于相似的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和代謝通路等機(jī)制有關(guān)，即可能由于基因突變或各種應(yīng)激反應(yīng)引起的小膠質(zhì)細(xì)胞或巨噬細(xì)胞免疫應(yīng)答或炎癥反應(yīng)的異常激活所致。有文獻(xiàn)報(bào)道，具有典型遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變臨床表現(xiàn)但CSF1R基因突變陰性的患者，在條件受限的情況下，應(yīng)結(jié)合臨床考慮丙氨酰轉(zhuǎn)移tRNA合成酶2（AARS2）相關(guān)腦白質(zhì)病變的可能。AARS2基因編碼tRNA合成酶主要負(fù)責(zé)在線粒體翻譯時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)丙氨酸，呈常染色體隱性遺傳，與致死性嬰幼兒心肌病、進(jìn)行性白質(zhì)腦病伴卵巢功能衰竭有關(guān)。尚待進(jìn)一步研究AARS2基因相關(guān)疾病的表型譜，以提高與遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變臨床表現(xiàn)相似的疾病的鑒別診斷水平。其他疾病如多囊性脂膜性骨發(fā)育不良伴硬化性白質(zhì)腦?。≒LOSL）的致病基因DAP12和TREM2突變，也可以引起類似遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變的臨床和病理表現(xiàn)。三、治療與展望??目前尚無針對(duì)遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病合并軸索球樣變的有效治療方法，通常采取對(duì)癥支持治療。擬多巴胺類藥或抗抑郁藥對(duì)帕金森樣癥狀、抑郁等精神癥狀的有效性尚未證實(shí)。隨著疾病進(jìn)展，患者性格、心理和運(yùn)動(dòng)功