2021年子宮頸癌術(shù)后輔助治療的規(guī)范化(全文)

2021年子宮頸癌術(shù)后輔助治療的規(guī)范化（全文）子宮頸癌是一種危及生命的惡性腫瘤，全世界每年有56多萬(wàn)婦女被診斷為子宮頸癌，大多數(shù)發(fā)生在發(fā)展中國(guó)家。根治性手術(shù)仍然是早期子宮頸癌的首選治療方法。根據(jù)目前指南推薦，對(duì)于術(shù)后存在病理危險(xiǎn)因素的患者，同期放化療及單純放療仍是標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對(duì)于存在高危因素如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁轉(zhuǎn)移、切緣陽(yáng)性患者，術(shù)后推薦進(jìn)行同期放化療；而脈管癌栓、大腫瘤（腫瘤直徑＞4cm）、浸潤(rùn)子宮頸深肌層（間質(zhì)深層）被視為中危因素，術(shù)后參照Sedlis標(biāo)準(zhǔn)給予輔助放療或同期放化療。在不同地區(qū)的臨床實(shí)踐和研究中，對(duì)子宮頸癌術(shù)后輔助治療采用一些不同治療方式，關(guān)注焦點(diǎn)主要有：（1）對(duì)于高?；颊撸谕ㄟ^(guò)增加雙藥聯(lián)合化療方案提高療效，如序貫放化療或放療后鞏固化療。（2）采用單純化療作為術(shù)后輔助治療，避免放療所帶來(lái)的毒性，并比較單純化療相對(duì)于放療或同期放化療對(duì)預(yù)后的影響。本文將分別對(duì)存在高危及中危不良預(yù)后因素患者的輔助治療進(jìn)行討論。此外，對(duì)于特殊病理類(lèi)型的子宮頸癌，由于輔助化療在治療中起著重要作用，我們也將單獨(dú)進(jìn)行討論。1高危因素患者的術(shù)后輔助治療對(duì)于術(shù)后存在高危病理因素（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁轉(zhuǎn)移、切緣陽(yáng)性）的子宮頸癌患者，根據(jù)目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及指南推薦，術(shù)后輔助同期放化療仍是首選的治療方式，盆腔外照射期間，每周給予順鉑單藥同期化療，或每3周1次給予氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑同期化療（順鉑不能耐受患者可選擇卡鉑），陰道切緣陽(yáng)性或不滿意患者需要補(bǔ)充陰道近距離放療。1.1

術(shù)后輔助同期放化療

在美國(guó)婦科腫瘤學(xué)組研究（GOG109）中，對(duì)術(shù)后存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁轉(zhuǎn)移、切緣陽(yáng)性的患者隨機(jī)接受單純外照射治療，或與氟尿嘧啶和順鉑聯(lián)合同期放化療（外照射期間2療程同期化療，外照射后2療程化療）。結(jié)果表明，同期放化療組患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期均有明顯提高。因此，對(duì)存在上述高危因素患者，術(shù)后推薦給予同期放化療。然而，由于氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑方案的同期放化療毒性反應(yīng)較為明顯，在該研究中超過(guò)30%患者出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上不良事件，并且氟尿嘧啶需要靜脈維持96h，給藥較為不便，在臨床中該方案并未被廣泛應(yīng)用。在臨床實(shí)踐中，放療同期給予每周順鉑單藥化療已被廣泛地應(yīng)用于局部晚期子宮頸癌的初始治療。在對(duì)FIGOⅡ~Ⅳ期子宮頸癌初始治療的臨床研究中（GOG120研究），相對(duì)于氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑的同期放化療，每周使用單藥順鉑的同期放化療顯示出相同的療效和更少的毒性，被推薦作為同期放化療的用藥選擇。在部分回顧性分析中，順鉑單藥同期放化療也展示出優(yōu)于單純放療的治療效果。因此，這個(gè)方案也被借鑒用于術(shù)后輔助治療。然而，順鉑單藥同期放化療的方案用于術(shù)后輔助治療是否優(yōu)于單純放療尚缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究的證實(shí)。1.2

術(shù)后輔助序貫放化療

存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其復(fù)發(fā)率較無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率升高了約40%，并且更易于發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此，術(shù)后輔助治療不僅要控制局部復(fù)發(fā)，也要防止遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有研究者探索了放療基礎(chǔ)上增加雙藥聯(lián)合化療進(jìn)行序貫放化療，或放療后繼續(xù)給予鞏固化療，希望減少患者遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。Sehouli等將263例ⅠB～ⅡB期（FIGO2009分期）子子宮頸癌患者隨機(jī)分配至輔助化療加放療（132例）和同期放化療（131例）兩個(gè)治療組，入組患者術(shù)后不良預(yù)后因素包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管浸潤(rùn)或切緣陽(yáng)性。輔助化療組患者術(shù)后接受紫杉醇（175mg/㎡）加卡鉑（AUC5）化療4療程，化療后行盆腔外照射放療50.4Gy；同期化療組在盆腔外照射期間每周給予順鉑40mg/㎡。結(jié)果顯示，輔助化療加放療組有更多的Ⅲ~Ⅳ級(jí)脫發(fā)及神經(jīng)性毒性。兩組的2年無(wú)進(jìn)展生存率分別是87.2%和81.8%，5年累積生存率分別為85.8%及78.9%，兩組的生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院一項(xiàng)為期10年的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中，存在術(shù)后不良病理因素（淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮旁陽(yáng)性、切緣陽(yáng)性、脈管受累、深肌層浸潤(rùn)）的患者隨機(jī)分為單純放療、順鉑單藥同期放化療或序貫放化療治療（紫杉醇聯(lián)合順鉑方案，放療前、后分別給予2療程化療）。研究結(jié)果顯示，相較于單純放療、順鉑單藥同期放化療，序貫放化療明顯提高了患者的無(wú)病生存率，降低了患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；并且，序貫放化療相對(duì)于單純放療，降低了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。亞組分析顯示，在具有高危病理因素患者中，相對(duì)于其他兩組，序貫放化療顯著降低了患者的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。我們認(rèn)為，序貫放化療提高患者無(wú)病生存率的原因可能在于：（1）聯(lián)合化療方案降低了患者遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。在有高危因素的患者中，序貫放化療組患者遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率更低。在一項(xiàng)針對(duì)ⅡB~ⅣA期子宮頸癌的研究中，比較了同期放化療加鞏固化療與同期放化療間的療效差異，結(jié)果顯示同期放化療后增加聯(lián)合方案鞏固化療可以提高患者總生存率，并且明顯降低了患者遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率（遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率分別為8%及16.4%），這與我們的研究結(jié)果是一致的。（2）相對(duì)于單純放療或同期放化療，序貫放化療可以更早地開(kāi)始術(shù)后化療，及早開(kāi)始術(shù)后輔助治療可能與患者預(yù)后改善有關(guān)。1.3

術(shù)后輔助化療

也有研究者探索對(duì)子宮頸癌術(shù)后存在高危因素患者僅使用輔助化療，而不使用輔助放射治療。單純化療的優(yōu)勢(shì)包括減少放療相關(guān)副反應(yīng)及并發(fā)癥，利于保留年輕患者的卵巢功能，提高生活質(zhì)量。Takekuma等回顧分析了111例ⅠB1～ⅡB期（FIGO2009分期）子宮頸癌根治術(shù)后存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或?qū)m旁浸潤(rùn)的病例，患者分別接受單純化療或同期放化療，兩組患者的4年無(wú)進(jìn)展生存率分別為71.7%和68.3%，總生存率分別為76%和82.7%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究者認(rèn)為值得進(jìn)一步臨床研究比較術(shù)后輔助化療與同期放化療的療效差異。國(guó)內(nèi)也有前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究比較術(shù)后輔助放療與輔助化療的療效，顯示兩組的生存結(jié)局無(wú)顯著差異。2中危因素患者的術(shù)后輔助治療對(duì)于術(shù)后存在中危不良病理因素的患者（脈管受累、子宮頸腫瘤直徑＞4cm、浸潤(rùn)子宮頸間質(zhì)深層），已有明確證據(jù)表明，對(duì)其中符合Sedlis標(biāo)準(zhǔn)患者給予輔助放療將使患者獲益；而采用同期放化療是否優(yōu)于單純放療，目前證據(jù)仍不充分。因此，對(duì)符合Sedlis標(biāo)準(zhǔn)患者，術(shù)后推薦采用放療±同期化療。2.1

術(shù)后輔助放療聯(lián)合化療

GOG092研究顯示，對(duì)符合Sedlis標(biāo)準(zhǔn)的患者：（1）脈管受累，且子宮頸間質(zhì)外1/3浸潤(rùn)。（2）脈管受累，且子宮頸間質(zhì)中1/3浸潤(rùn)，腫瘤直徑≥2cm。（3）脈管受累，且子宮頸間質(zhì)內(nèi)1/3浸潤(rùn)，腫瘤直徑≥5cm。（4）間質(zhì)中或外1/3浸潤(rùn)，且腫瘤直徑≥4cm。采用輔助放療相對(duì)于觀察，可顯著提高患者無(wú)復(fù)發(fā)生存率，兩組患者2年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為88%和79%，并且長(zhǎng)期隨訪（12年）后顯示出有提高總生存率的趨勢(shì)。然而，對(duì)于這部分患者，輔助放療時(shí)聯(lián)合化療是否會(huì)給患者帶來(lái)生存獲益尚未有定論。一些小樣本回顧性分析提示，對(duì)這部分患者術(shù)后放療加同期化療可以改善患者預(yù)后。一項(xiàng)比較此類(lèi)患者同期放化療與單純放療療效的研究正在進(jìn)行中（GOG263）。2.2

術(shù)后輔助單純化療

同樣，有少量小樣本的回顧性分析探討術(shù)后僅以化療作為輔助治療對(duì)患者預(yù)后的影響。如Lee等回顧性分析了1997—2005年間行手術(shù)治療的80例ⅠB～ⅡA期（FIGO2009分期）子宮頸癌病例，術(shù)后進(jìn)行輔助治療的危險(xiǎn)因素包括浸潤(rùn)間質(zhì)深層、脈管癌栓、腫瘤直徑3～6cm、切緣距離腫瘤＜1cm，其中38例患者術(shù)后補(bǔ)充化療，42例患者補(bǔ)充放療，隨訪14～73個(gè)月，兩組患者的無(wú)瘤生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.68）。作者認(rèn)為，術(shù)后輔助化療可以作為術(shù)后有中危因素的ⅠB～ⅡA期患者的輔助治療選擇。Hosaka等對(duì)50例ⅠB～ⅡB期（FIGO2009分期）患者行保留神經(jīng)的廣泛性子宮切除術(shù)，其術(shù)后危險(xiǎn)因素包括浸潤(rùn)間質(zhì)深層、脈管癌栓、宮旁轉(zhuǎn)移、腫瘤直徑＞4cm，其中23例患者術(shù)后輔助放療，27例輔助化療，兩組的3年無(wú)瘤生存率分別為82.6％和96.3％，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.16）。該研究者認(rèn)為，對(duì)于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的子宮頸癌患者，術(shù)后化療與放療有相同的治療效果。然而，上述研究均為小樣本的回顧性分析，還需要進(jìn)行多中心大樣本量的前瞻性研究以進(jìn)一步得出明確結(jié)論。對(duì)這些有中危因素的患者，在術(shù)后輔助放療的基礎(chǔ)上增加同期化療是否可改善患者預(yù)后，GOG263研究的結(jié)果值得期待。有文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)子宮頸腺癌、腺鱗癌，或腫瘤低分化等患者，術(shù)后輔助化療可能有助于改善這些患者的預(yù)后。但由于缺乏較好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尚未能達(dá)成共識(shí)在臨床應(yīng)用。3子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的術(shù)后輔助治療輔助化療在子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrinalcarcinomaofcervix，NECC）的治療中有著重要作用。此類(lèi)腫瘤是一種罕見(jiàn)的子宮頸惡性腫瘤，占子宮頸癌的0.9%～1.5%，包括典型類(lèi)癌、非典型類(lèi)癌、大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌和小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌。其中，子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是最常見(jiàn)的一類(lèi)子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌；子宮頸大細(xì)胞癌更為少見(jiàn)，生物學(xué)行為及臨床治療類(lèi)似于小細(xì)胞癌。這2種子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后遠(yuǎn)差于其他常見(jiàn)病理類(lèi)型的子宮頸癌。由于比較罕見(jiàn)，缺乏前瞻對(duì)照研究數(shù)據(jù)指導(dǎo)臨床實(shí)踐，基本所有的相關(guān)研究都是小樣本的回顧性觀察研究。大部分研究均支持化療對(duì)子宮頸小細(xì)胞癌治療的重要性，順鉑加依托泊苷（EP方案）是子宮頸小細(xì)胞癌的首選化療方案。Kuji等分析了日本25個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)57例子宮頸小細(xì)胞癌，發(fā)現(xiàn)根治性手術(shù)后給予輔助化療顯著提高了患者無(wú)進(jìn)展生存率，術(shù)后接受輔助化療