2021年子宮內(nèi)膜異位癥生育力保護(hù)策略(全文)

2021年子宮內(nèi)膜異位癥生育力保護(hù)策略（全文）子宮內(nèi)膜異位癥（簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥）是一種雌激素依賴性的慢性疾病，指具有正常功能的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔以外的部位，影響著6%~10%育齡期女性，主要引起痛經(jīng)、慢性盆腔痛、深部性交痛、不孕等癥狀。內(nèi)異癥的發(fā)病機(jī)制不明確，目前認(rèn)為與經(jīng)血逆流種植學(xué)說(shuō)、體腔上皮化生、免疫、基因、表觀遺傳學(xué)、在位內(nèi)膜決定論等有關(guān)，但仍無(wú)一種學(xué)說(shuō)能夠完全解釋內(nèi)異癥的發(fā)生、發(fā)展。由于缺乏有效的生物學(xué)標(biāo)志物以及無(wú)創(chuàng)診斷方法，內(nèi)異癥通常在首次發(fā)病后數(shù)年才被診斷。有研究者估計(jì)，從出現(xiàn)癥狀開(kāi)始，臨床確診內(nèi)異癥大約有5~10年的延遲。內(nèi)異癥主要依靠藥物和手術(shù)治療，雖然是一種良性疾病，但其具有侵襲性和復(fù)發(fā)性，隨著疾病的進(jìn)展，健康卵巢組織逐漸減少，卵巢儲(chǔ)備功能將不斷下降；不恰當(dāng)?shù)氖中g(shù)治療也可能造成卵巢儲(chǔ)備功能的破壞，進(jìn)而影響育齡期女性的生育力甚至造成卵巢功能衰竭，給患者造成嚴(yán)重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，在內(nèi)異癥的診治過(guò)程中，需重視其對(duì)患者卵巢儲(chǔ)備功能的影響，注重生育力保護(hù)。隨著近些年來(lái)對(duì)內(nèi)異癥的認(rèn)識(shí)不斷深入，制定長(zhǎng)期、規(guī)范的個(gè)體化治療方案是保護(hù)患者生育力的關(guān)鍵。1

內(nèi)異癥對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響1.1

疾病本身對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響

卵巢儲(chǔ)備功能是指能發(fā)育成為卵母細(xì)胞的卵泡儲(chǔ)備，在反映女性生育能力中起重要作用。目前已有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥疾病本身可對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能造成影響，并且與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)。內(nèi)異癥的病理特征包括炎癥和纖維化，在卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫形成的過(guò)程中，炎癥反應(yīng)可引起周圍正常卵巢皮質(zhì)組織纖維化，卵巢組織纖維化和氧化應(yīng)激反應(yīng)可使卵泡衰竭，提前發(fā)育及早期閉鎖并導(dǎo)致原始卵泡的質(zhì)量下降。內(nèi)異癥患者腹腔液成分的改變亦會(huì)直接影響卵巢的儲(chǔ)備功能。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥患者腹腔液中的炎癥因子（如IL-6等）表達(dá)水平升高，IL-6水平升高能夠干擾盆腔免疫微環(huán)境，不利于卵母細(xì)胞的發(fā)育。另外，卵巢顆粒細(xì)胞凋亡率升高，導(dǎo)致對(duì)卵子的營(yíng)養(yǎng)支持減弱，進(jìn)而引起卵子質(zhì)量下降，成熟度降低。卵泡顆粒細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)下降，也影響卵子的發(fā)育及成熟。抗米勒管激素（AMH）水平和竇卵泡數(shù)（AFC）均具有良好的卵巢儲(chǔ)備功能預(yù)測(cè)價(jià)值，且AMH是預(yù)測(cè)卵巢儲(chǔ)備功能的金標(biāo)準(zhǔn)。有研究者通過(guò)一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫育齡期患者與對(duì)照組相比，其體內(nèi)的AMH水平和AFC均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過(guò)對(duì)比單側(cè)和雙側(cè)子宮內(nèi)膜異位囊腫患者血清AMH值的變化發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)子宮內(nèi)膜異位囊腫對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響更大。以上多種因素造成疾病本身導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能下降，進(jìn)一步導(dǎo)致內(nèi)異癥相關(guān)不孕患者進(jìn)行體外受精-胚胎移植（IIVF-ET）等輔助生殖技術(shù)時(shí)成功率下降。1.2

手術(shù)治療對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響

內(nèi)異癥診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為腹腔鏡檢查加病理學(xué)診斷，雖微創(chuàng)但仍有創(chuàng)，不宜作為常規(guī)篩查手段。手術(shù)亦是該疾病的主要治療手段，腹腔鏡手術(shù)則是內(nèi)異癥相關(guān)不孕患者的首選手術(shù)方式。但在治療內(nèi)異癥的同時(shí)，有很多研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)可導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能進(jìn)一步下降。卵巢儲(chǔ)備功能與卵巢皮質(zhì)內(nèi)的卵泡、血管以及神經(jīng)密切相關(guān)，如果術(shù)中處理不當(dāng)則會(huì)對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能造成一定損害，甚至是不可逆的影響。有研究者通過(guò)檢測(cè)患者術(shù)前及術(shù)后的AMH水平來(lái)評(píng)估腹腔鏡下卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除手術(shù)對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響，結(jié)果表明，術(shù)后患者的AMH水平下降高達(dá)40%，且子宮內(nèi)膜異位囊腫越大，下降越明顯。但也有研究者發(fā)現(xiàn)，術(shù)后9個(gè)月卵巢儲(chǔ)備功能可恢復(fù)約44%~65%。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，卵巢實(shí)質(zhì)的丟失厚度與囊腫直徑有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)系，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫直徑越大，手術(shù)剝除過(guò)程中損失的卵巢實(shí)質(zhì)越多，且隨囊腫直徑的增加而成比例增加，囊腫直徑每增加1cm，將導(dǎo)致平均200μm厚度的卵巢實(shí)質(zhì)損失。另外，手術(shù)可導(dǎo)致患者的卵泡丟失，且年輕患者的卵泡丟失更多。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后易復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為6%~67%，且二次卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)后的復(fù)發(fā)率與第一次沒(méi)有差別。復(fù)發(fā)性卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除手術(shù)與第一次手術(shù)相比，病理組織顯示丟失更多的卵巢組織，且術(shù)后通過(guò)對(duì)AFC進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)會(huì)進(jìn)一步損害卵巢儲(chǔ)備功能，第二次手術(shù)與第一次手術(shù)相比對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的損傷更大，且再次手術(shù)后妊娠率僅為初治的1/2。因此，選擇合適的術(shù)式，提高手術(shù)操作技巧，避免重復(fù)手術(shù)，對(duì)于更好地保護(hù)患者卵巢功能、提高術(shù)后妊娠率具有十分重要的意義。2

內(nèi)異癥患者的生育力保護(hù)2.1

重視內(nèi)異癥的早期診斷

內(nèi)異癥對(duì)于卵巢的破壞是進(jìn)行性的，其導(dǎo)致的一系列病理生理改變對(duì)生殖過(guò)程產(chǎn)生負(fù)面影響。因此，疾病的早期診斷和治療對(duì)于減輕疾病對(duì)卵巢的損傷，消除內(nèi)異癥的病理狀態(tài)，改變盆腔內(nèi)環(huán)境，改善生殖系統(tǒng)微環(huán)境，保護(hù)卵巢儲(chǔ)備功能具有十分重大的意義。但由于多方面原因常常會(huì)導(dǎo)致內(nèi)異癥的診斷延遲，例如：（1）臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣不典型且癥狀與疾病嚴(yán)重程度不符。（2）醫(yī)師詢問(wèn)病史不仔細(xì)或患者主訴不詳細(xì)，以及雙方都尚未對(duì)該疾病有足夠的重視。（3）止痛藥效果不好的周期性/非周期性疼痛的青春期患者，未及時(shí)行腹腔鏡檢查。因此，在臨床工作過(guò)程中應(yīng)重視病史的采集，內(nèi)異癥患者往往有痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛等病史，應(yīng)結(jié)合病史、婦科檢查、經(jīng)腹或經(jīng)陰道超聲、CA125、CT等輔助檢查來(lái)仔細(xì)判斷，以達(dá)到早期和及時(shí)診斷的目的。2.2

嚴(yán)格把握手術(shù)指征

未合并不孕及附件包塊直徑＜4cm的內(nèi)異癥患者首選藥物治療，可經(jīng)驗(yàn)性使用非甾體類抗炎藥（NSAIDs）、口服避孕藥及高效孕激素（如地諾孕素）等一線藥物治療；若一線藥物治療無(wú)效，可改用二線藥物包括促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a）、左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)（LNG-IUS）等。藥物治療可以有效緩解內(nèi)異癥引起的疼痛，但目前沒(méi)有明確證據(jù)表明藥物治療可以提高內(nèi)異癥相關(guān)不孕患者的生殖能力，反而可能會(huì)導(dǎo)致治療延遲而不能選擇更有效的方式成功妊娠。因此，合并盆腔包塊（直徑≥4cm）或不孕或藥物治療無(wú)效的內(nèi)異癥患者，應(yīng)選擇手術(shù)治療，手術(shù)以腹腔鏡手術(shù)為首選，其目的在于：（1）明確診斷，了解病變程度、類型。（2）去除病灶。（3）糾正盆腔異常解剖關(guān)系。（4）改善盆腔微環(huán)境。（5）進(jìn)行輸卵管功能評(píng)分和內(nèi)異癥不孕生育指數(shù)評(píng)分，指導(dǎo)妊娠。但手術(shù)前應(yīng)行仔細(xì)的術(shù)前評(píng)估和準(zhǔn)備，配備良好的手術(shù)設(shè)備，選擇合理的手術(shù)方式和熟練的手術(shù)技術(shù)以及合適的術(shù)后處理方案。2.3

術(shù)前評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能

多國(guó)指南及我國(guó)對(duì)內(nèi)異癥的共識(shí)中均強(qiáng)調(diào)：術(shù)前評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能對(duì)于保護(hù)患者卵巢儲(chǔ)備功能具有很重要的作用。對(duì)于不孕癥患者，在考慮進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)時(shí)，應(yīng)充分權(quán)衡利弊，以防手術(shù)對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能造成進(jìn)一步的醫(yī)源性損傷。目前臨床上常用的評(píng)估卵巢儲(chǔ)備功能的方法包括：（1）激素水平檢測(cè)：包括性激素6項(xiàng)和AMH。AMH是由竇前卵泡和小的竇卵泡上的顆粒細(xì)胞分泌的由140kb亞基組成的糖蛋白，其水平不受女性生理周期影響，育齡期女性血清AMH＜0.5~1.1μg/L提示卵巢儲(chǔ)備功能減退。（2）超聲檢查：通過(guò)超聲檢查評(píng)估卵巢大小、AFC、卵巢動(dòng)脈血流。AFC是指月經(jīng)周期第2~4天，卵巢內(nèi)直徑為2~9mm的卵泡數(shù)目，具有良好的卵巢儲(chǔ)備功能預(yù)測(cè)價(jià)值。研究認(rèn)為，卵巢體積≤3cm3、AFC＜5個(gè)提示卵巢儲(chǔ)備功能下降，術(shù)前需行卵巢儲(chǔ)備功能評(píng)估，尤其是對(duì)于年齡大（>35歲）、雙側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫、術(shù)前有月經(jīng)紊亂等高危因素的患者；如已有卵巢儲(chǔ)備功能低下者，不宜手術(shù)而應(yīng)直接行體外受精-胚胎移植（IVF-ET）。2.4

選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)，避免重復(fù)手術(shù)

內(nèi)異癥是一個(gè)進(jìn)展性的疾病，有學(xué)者提出，在卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫發(fā)病早期階段，盡早手術(shù)干預(yù)可能對(duì)于減輕炎癥、纖維化等對(duì)卵巢組織造成的進(jìn)行性損傷及保護(hù)卵巢儲(chǔ)備功能有一定的意義。但由于內(nèi)異癥又是一個(gè)復(fù)發(fā)性的疾病，卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)后易復(fù)發(fā)，反復(fù)手術(shù)會(huì)進(jìn)一步降低卵巢儲(chǔ)備功能，甚至導(dǎo)致卵巢功能衰竭。對(duì)于復(fù)發(fā)性囊腫患者不建議反復(fù)手術(shù)，在臨床評(píng)估無(wú)惡變的前提下，建議采用超聲引導(dǎo)下穿刺、GnRH-a等治療；若疼痛癥狀嚴(yán)重、囊腫逐漸增大、穿刺無(wú)效或無(wú)法穿刺或輔助生殖技術(shù)治療反復(fù)失敗，應(yīng)行手術(shù)治療，但手術(shù)不能明顯改善術(shù)后妊娠率。Chapron教授在2018年第4屆子宮內(nèi)膜異位癥及子宮疾病協(xié)會(huì)（SEUD）大會(huì)中提出，藥物序貫手術(shù)加藥物維持治療是內(nèi)異癥患者治療的新模式；內(nèi)異癥屬于慢性疾病，需要長(zhǎng)期管理，在最合適的時(shí)機(jī)介入手術(shù)治療，爭(zhēng)取每例內(nèi)異癥患者在其一生中只承受1次手術(shù)。2.5

規(guī)范手術(shù)方式，提高手術(shù)技巧

手術(shù)是內(nèi)異癥的主要治療方法，包括傳統(tǒng)的開(kāi)腹手術(shù)以及微創(chuàng)的腹腔鏡手術(shù)、機(jī)器人輔助下腹腔鏡手術(shù)。腹腔鏡手術(shù)與傳統(tǒng)開(kāi)腹手術(shù)相比，優(yōu)勢(shì)在于：（1）鏡下發(fā)現(xiàn)典型病灶即可診斷，對(duì)可疑病灶進(jìn)行活組織檢查。（2）對(duì)盆腔內(nèi)的病變情況觀察更為全面，有助于發(fā)現(xiàn)微小病灶，為臨床分期提供重要依據(jù)。（3）分離盆腔內(nèi)粘連更為徹底，可改善盆腔內(nèi)微環(huán)境，出血少，術(shù)后再粘連的發(fā)生率顯著降低，對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的影響更小。因此，選擇腹腔鏡手術(shù)更有利于保護(hù)患者的生育力。內(nèi)異癥保留生育功能的常見(jiàn)手術(shù)方式包括：卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫消融術(shù)、超聲引導(dǎo)下穿刺抽吸術(shù)等多種方式。卵巢內(nèi)異癥囊腫剝除術(shù)切除囊腫壁，在保護(hù)卵巢儲(chǔ)備功能上有更大的優(yōu)勢(shì)；而卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫消融術(shù)則是破壞囊腫內(nèi)表面，嚴(yán)禁使用單極或雙極性凝固囊腫，可考慮使用激光或等離子能量進(jìn)行的消融術(shù)，其術(shù)后妊娠率與卵巢囊腫剝除術(shù)相當(dāng)；超聲引導(dǎo)下穿刺抽吸術(shù)與卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)相比其對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的損傷更小，尤其適用于卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫復(fù)發(fā)的患者。卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫消融術(shù)和超聲引導(dǎo)下穿刺抽吸術(shù)并不能去除病灶，術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。另外，研究者發(fā)現(xiàn)，改良的卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)中垂體后葉素水分離法相較于常規(guī)的剝除術(shù)，其治療效果更好且能減輕對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能的損傷。這對(duì)于改良手術(shù)方式、尋求能減小對(duì)卵巢儲(chǔ)備功能損傷的手術(shù)方式有一定的意義。手術(shù)操作技巧對(duì)于生育力保護(hù)也是一個(gè)十分重要的環(huán)節(jié)，術(shù)中應(yīng)徹底清除病灶，同時(shí)盡可能多地保留正常卵巢組織，且手術(shù)過(guò)程中應(yīng)避開(kāi)血管豐富處，減少出血。術(shù)中選擇縫合止血，其與電凝止血相比，縫合止血在保護(hù)卵巢儲(chǔ)備功能方面具有更大的優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究通過(guò)比較腹腔鏡下單側(cè)卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術(shù)中縫合止血和雙極電凝止血對(duì)患者術(shù)前及術(shù)后AMH水平的影響，發(fā)現(xiàn)兩組術(shù)后AMH水平明顯低于術(shù)前且雙極電凝止血組的AMH下降率明顯高于縫合組。但需要注意的是，卵巢成形縫合時(shí)縫線不宜過(guò)密過(guò)緊，否則會(huì)影響卵巢血運(yùn)，導(dǎo)致卵巢儲(chǔ)備功能下降。卵巢的血供由卵巢動(dòng)脈及子宮動(dòng)脈上行的卵巢支吻合而成，主要位于卵巢門，因此囊壁切口應(yīng)避開(kāi)卵巢門。術(shù)中避免多次切口和切口過(guò)大，避免在卵巢門附近剝離囊腫，“帶走”較多正常卵巢組織。術(shù)中應(yīng)用大量生理鹽水清洗盆腔以改善盆腔微環(huán)境，提高術(shù)后妊娠率。術(shù)后粘連也是影響患者生育力的重要因素，對(duì)于疾病引起的粘連應(yīng)在術(shù)中進(jìn)行粘連松解手術(shù)以提高患者的生育力。另外，可考慮使用止血材料進(jìn)行止血、放置防粘連材料和具有防粘連作用的藥物以預(yù)防術(shù)后粘連及減小手術(shù)導(dǎo)致的對(duì)卵巢功能的不必要損傷。2.6

強(qiáng)調(diào)內(nèi)異癥術(shù)后個(gè)體化治療和長(zhǎng)期管理

個(gè)體化治療是指在規(guī)范化治療的基礎(chǔ)上，針對(duì)不同的年齡、訴求、治療目的以及不同的癥狀體征、病變特點(diǎn)等因素進(jìn)行綜合考量，為患者設(shè)計(jì)有針對(duì)性的個(gè)體化治療方案，使其具有更強(qiáng)的目的性、針對(duì)性。Adamson等提出了內(nèi)異癥生育指數(shù)（EFI），分?jǐn)?shù)越高表示患者的生育力越強(qiáng)。臨床醫(yī)師在工作過(guò)程中可結(jié)合內(nèi)異癥的臨床分期、輸卵管功能評(píng)分系統(tǒng)及EFI來(lái)幫助評(píng)估內(nèi)異癥患者的生育力，以便制定個(gè)體化治療計(jì)劃，為內(nèi)異癥相關(guān)不孕患者選擇合適的治療方法。對(duì)于年輕、內(nèi)異癥臨床分期為Ⅰ~Ⅱ期、EFI評(píng)分≥5分的患者，術(shù)后可積極指導(dǎo)試孕，期待自然妊娠至6個(gè)月，如果未孕，建議行促排卵加宮腔內(nèi)人工授精（IUI）3~4個(gè)周期治療。EFI評(píng)分≤4分，有高危因素者（年齡＞35歲、不孕年限＞3年，尤其是原發(fā)不孕者；重度內(nèi)異癥、病灶切除不徹底者；輸卵管不通暢者）、男方因素不育以及促排卵加IUI治療3~4個(gè)周期未孕者，建議直接行IVF-ET。內(nèi)異癥患者需要進(jìn)行長(zhǎng)期管理，以有效地控制疼痛、減少?gòu)?fù)發(fā)、提高生育率。藥物治療不僅能夠有效緩解內(nèi)異癥引起的疼痛，而且對(duì)于內(nèi)異癥術(shù)后的長(zhǎng)期管理也發(fā)揮著重要作用，原因在于：（1）手術(shù)治療不能改變內(nèi)異癥復(fù)發(fā)的病理生理基礎(chǔ)。（2）由于粘連、腹膜下病灶、深部病灶，可導(dǎo)致手術(shù)不易徹底清除病灶。（3）復(fù)發(fā)性病變多次手術(shù)，患者難以承受，且并發(fā)癥增加，粘連增加。但目前尚無(wú)明確證據(jù)表明：藥物治療可以提高內(nèi)異癥相關(guān)不孕患者的生殖能力。對(duì)于術(shù)后短期內(nèi)無(wú)妊娠計(jì)劃的女性，應(yīng)靈活使用GnRH-a、口服避孕藥等藥物治療以預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，盡量避免反復(fù)手術(shù)對(duì)卵巢組織帶來(lái)進(jìn)一步損傷，以最大限度保護(hù)患者的生育力。2.7

生育力保存

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，胚胎冷凍、卵母細(xì)胞冷凍及卵巢組織冷凍等技術(shù)為多種原因?qū)е碌穆殉矁?chǔ)備功能下降或缺失的女性提供了生育機(jī)會(huì)。胚胎冷凍技術(shù)目前最為成熟，已得到廣泛應(yīng)用并獲得穩(wěn)定的成功率，已成為不孕患者進(jìn)行生育力保存的重要方法和手段，但胚胎冷凍存在政策和倫理方面的問(wèn)題，僅適用于已婚女性。Elizur等報(bào)道了第1例因嚴(yán)重內(nèi)異癥和低AFC而進(jìn)行卵母細(xì)胞冷凍技術(shù)以保留生育能力的病例。雖然目前來(lái)說(shuō)這一技術(shù)并沒(méi)有得到廣泛應(yīng)用且低溫保持的卵母細(xì)胞使得妊娠結(jié)局并不樂(lè)觀，但是這對(duì)于年輕有生育要求而患有嚴(yán)重內(nèi)異癥、卵巢儲(chǔ)備功能嚴(yán)重低下的患者提供了保留生育能力的潛能。3

結(jié)語(yǔ)

內(nèi)異癥與不孕癥密切相關(guān)，關(guān)注內(nèi)異癥患者的生育力保護(hù)對(duì)于提升患者的生活質(zhì)量至關(guān)重要。內(nèi)異癥可從醫(yī)源性和病理性兩方面導(dǎo)致卵