2024版中國嗜酸性粒細胞增多癥診斷和治療指南解讀

2024版中國嗜酸性粒細胞增多癥診斷和治療指南

解讀血液科;

:

·

。;

:02

診斷與鑒別診斷.CONTENT03

診斷程序.04定義和分類.治療

./01定義和分類1.嗜酸性粒細胞增多癥(Eosinophilia):■外周血嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)>0.5×10?/L。2.高嗜酸性粒細胞增多癥(Hypereosinophilia,HE)

:√

外周血2次檢查(間隔時間>1個月)嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)>1.5×109/

L和(或)√

骨髓有核細胞計數(shù)嗜酸性粒細胞比例≥20%和(或)√

病理證實組織嗜酸性粒細胞廣泛浸潤和(或)√

發(fā)現(xiàn)嗜酸性粒細胞顆粒蛋白顯著沉積(在有或沒有較明顯的組織嗜酸性粒細胞浸潤情況下)。定義■

符合HE

診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時有HE

相關(guān)的器官受損且需除外其他可作為主因?qū)е缕鞴偈軗p的疾病?！?/p>

HES包括：①

特發(fā)性HES,其中包括可獨立診斷的淋巴細胞

變異性HES(L-HES)

(流式細胞術(shù)免疫表型

分型證實CD3+、CD4-、CD8-

或CD3-、CD4+

或CD3+、CD4+、CD7-

的異常T淋巴細胞

);②原發(fā)性(腫瘤性)HES;③

繼發(fā)性(反應(yīng)性)HES。■器官功能受損，伴顯著的組織嗜酸性粒細胞浸潤和

(

或

)發(fā)

現(xiàn)嗜酸性粒細胞顆粒蛋白廣泛沉積(在有或沒有較顯著的組

織嗜酸性粒細胞浸潤情況下)且有以下1條及以上：①

纖維化(肺、心臟、消化道、皮膚和其他臟器組

織

)

;②

血栓形成伴或不伴栓塞；③

皮膚(包括黏膜)紅斑、水腫/血管性水腫、潰瘍、

瘙癢和濕疹；④

外周或中樞神經(jīng)病伴或不伴慢性或反復(fù)神經(jīng)功能障

礙。4、高嗜酸性粒細胞增多綜合征(HES)3、HE相關(guān)的器官受損定義遺傳性(家族性)HE(HEFA)發(fā)病機制不明，常見于兒童，有些患者同

時伴有免疫缺陷，無HER

和HEN

證據(jù)。原發(fā)性(克隆性/腫瘤性)HE(HEN)■是指嗜酸性粒細胞起源于血液腫瘤克隆，定

名為髓系和淋系腫瘤伴嗜酸性粒細胞增多癥

和酪氨酸激酶基因融合(M/LN-eo-TK)?！龈鶕?jù)受累基因不同，分為MLN伴PDGFR

A重排、MLN繼發(fā)性(反應(yīng)性)HE(HER)主要可能原因有①感染性疾?、谶^敏/變態(tài)反應(yīng)性疾?、酆粑兰膊、苄呐K病⑤皮膚?、藿Y(jié)締組織/自身免疫性疾病⑦藥物⑧腫瘤⑨免疫系統(tǒng)疾?、馄渌饬x未定(特發(fā)性)HE(HEus)查不到上述引起嗜酸性粒細胞增多的原發(fā)

或繼發(fā)原因。FGFR1重排、MLN

伴JAK2重

排

、MLN伴FLT3重排和MLN伴ETV6::ABL1等6個亞型

。HE的分類0304伴PDGFRB重

排

、MLN

伴0102診斷程序①血清肥大細胞類胰蛋白酶水平測定②如果血清類胰蛋白酶水平升高，完善骨髓肥大細胞免疫組化(CD117

、tryptase

及CD25)③血細胞發(fā)育異常和原始細胞比例(骨髓和外周血),骨髓纖維分級(骨髓)④流式細胞術(shù)免疫表型分析(骨髓或外周血)⑤染色體核型分析及FISH/RT-PCR/RNA-seq

檢測酪氨酸激酶融合基因⑥髓系腫瘤套餐NGS(骨髓或外周血)⑦高靈敏度PCR(如ddOCR)檢測KITD816V(骨髓)⑧TCR

基因重排(骨髓或外周血)接下頁圖

通過仔細詢問病史、查體，以及相關(guān)實驗室檢查，明確導(dǎo)致嗜酸性粒細胞增多癥的可能原因，并評價可能的嗜酸性粒細胞相關(guān)終末器官受損或功能異常(圖1)。嗜酸性粒細胞絕對值≥1

.

5×109/L且白

細

胞

分

類

計

數(shù)

嗜

酸

性

粒

細

胞

比

例≥

1

0

%嗜酸粒細胞增多癥診斷與治療流程圖

評估終末器官損傷(根據(jù)癥狀特征)①肌鈣蛋白T/I②心電圖、超聲心電圖③影像學(xué)(肺、鼻竇、肝脾、淋巴結(jié))④肺功能檢查/支氣管鏡檢查⑤神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定/肌電圖⑥組織活檢(如胃腸道、心肺、鼻竇、神經(jīng))排除繼發(fā)原因①感

染②過

敏③藥

物④血管炎⑤實體腫瘤/淋巴瘤⑥代謝疾病(腎上腺功能不全等)治療原發(fā)疾病陽性髓系與淋系腫瘤伴嗜酸性粒細胞增多癥和酪氨酸

激酶融合基因(M/LN-eo-TK)治療

：①伊馬替尼②FGFR1抑制劑或誘導(dǎo)化療后移植③JAK2抑制劑治療后移植系統(tǒng)性肥大細胞增多癥(SM)急性髓系或淋系白血病慢性髓性白血病(CML)骨髓增生異常綜合征(MDS)

骨髓增殖性腫瘤(MPN)骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性腫瘤(MDS/MPN)霍奇金淋巴瘤非霍奇金淋巴瘤陽

性治療原發(fā)疾病嗜酸粒細胞增多癥診斷與治療流程圖接上頁圖檢測酪氨酸激酶融合基因(PDGFRA

、PDGFRB、PGFR1、JAK2、FLT3、ETV6::ABL1)慢性嗜酸性粒細胞白血病-非特指

型(CEL-NOS)治療

：①羥基脲②干擾素③臨床試驗④伊馬替尼⑤造血于細胞移植骨髓細胞發(fā)育異?；蚣毎z傳學(xué)異常/基因突變，或原始細胞增高(骨髓≥5%～<20%,外周血≥2%)其他WHO

或ICC定義的髓系或淋系腫瘤伴嗜酸性粒細胞增多癥陽

性陽性接下頁圖陰

性陰

性陰

性陽

性嗜酸粒細胞增多癥診斷與治療流程圖意義未定(特發(fā)性)高嗜酸性粒細胞增多癥(iHE/iHEus)治療：監(jiān)測或糖皮質(zhì)激素(如果有臨床指征)接上頁圖骨髓形態(tài)學(xué)正常，除嗜酸性粒細胞升高外，無骨

髓原始細胞增多，無其他基因突變淋巴細胞變異型高嗜酸性粒細胞增多癥/綜合征治療

：①糖皮質(zhì)激素②美泊利單抗

③干擾素④羥基脲特發(fā)性高嗜酸性粒細胞增多綜合征(iHES)治療

：①糖皮質(zhì)激素②美泊利單抗、羥基脲③干擾素、伊馬替尼、造血干細胞移植④臨床試驗陽

性T細胞免疫表型/克隆異常因嗜酸性粒細胞增多導(dǎo)致組織/器官受損陰

性

陰

性陽

性詢問病史時應(yīng)仔細尋問有無過敏性疾病、有無皮疹或淋巴結(jié)腫大史、有無心肺和胃腸道癥狀。有無發(fā)熱、盜汗、體重下降、瘙癢和酒精誘導(dǎo)的疼痛等體質(zhì)性癥狀。詳細詢問旅游史，特別是有無熱帶地區(qū)旅游史。所有嗜酸性粒細胞增多癥患者均應(yīng)進行以下常規(guī)實驗室檢查：①全血細胞計數(shù)和外周血涂片分類計數(shù)；②常規(guī)生化檢查，包括肝、腎功能，電解質(zhì)和乳酸脫氫酶；③紅細胞沉降率和(或)C

反應(yīng)蛋白；④血清VitB12。無癥狀且僅輕至中度嗜酸性粒細胞增多[嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)在(0.5~1.5)×109/L]患者，可以暫不進行進

一步檢查。診斷程序030201有全身癥狀或持續(xù)性嗜酸性粒細胞增多(>1.5×109/L),伴或不伴有可疑器官受損，首先應(yīng)進行以下檢查，確定或排除繼發(fā)原因。①考慮過敏原因：血清IgE,變應(yīng)原特異的IgE,特異過敏癥的皮膚針刺試驗。②考慮非過敏性皮膚原因：皮膚活檢。③考慮感染原因：大便寄生蟲和蟲卵鏡檢，可疑感染寄生蟲的血清學(xué)試驗，H

IV和HTLV-2。④考慮胃腸道原因：上胃腸道內(nèi)鏡，小腸鏡或肛腸鏡檢查，血清淀粉酶，乳糜瀉相關(guān)自身抗體的血清學(xué)檢測。⑤考慮結(jié)締組織?。嚎购丝贵w(

ANA)或

抗雙鏈D

NA抗體(

dsDNA)等風(fēng)濕抗體相關(guān)檢查。⑥考慮血管炎：抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(

ANCA),HBV、HCV、HIV、CMV

和B19

病毒的血清學(xué)檢測。⑦考慮呼吸疾病：影像檢查(如肺部CT),

纖維支氣管鏡。診斷程序04無明確繼發(fā)原因且嗜酸性粒細胞增多(>1.5×109/L)

患者，應(yīng)考慮血液系統(tǒng)惡性腫瘤伴克隆性嗜酸性粒細胞增多，為確定或排除可能疾病，應(yīng)進行以下檢查：①骨髓穿刺涂片分類計數(shù)；②骨髓活檢組織切片病理細胞學(xué)分析；③

FISH或RT-PCR檢測FIP1L1::PDGFRA融合基因；④染色體核型分析；⑤血清肥大細胞類胰蛋白酶；⑥T細胞免疫表型分析±TCR基因重排；⑦如果染色體核型分析顯示累及4q12(PDGFRA)、5q31-33(PDGFRB)、8p11-12(FGFR1)、9p24(JAK2)、9q34(ABL1)、13q12(FLT3),或其他酪氨酸激酶基因位點的染色體易位，則應(yīng)采取RT-

PCR

或RNA

測序方法(RNA-seq)

確定相關(guān)融合基因。診斷程序05如果有可疑嗜酸性粒細胞增多所致的器官受損，應(yīng)進行受累器官的評估。①

心臟評估：心電圖、心肌肌鈣蛋白和(或)N-末端原腦鈉肽(

NT-proBNP)

測定與超聲心動圖和(或)心臟

MRI

(在心肌肌鈣蛋白升高或有心臟損傷的臨床特征情況下)有助于確定是否有心臟受累和(或)器官損傷。②

肺臟評估：肺功能檢查、肺部影像學(xué)檢查(如肺HRCT)、

纖維支氣管鏡檢查和支氣管肺泡灌洗有助于確認(rèn)患者

肺部受累。③

外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)評估：確認(rèn)嗜酸性粒細胞誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變需要做肌電圖和神經(jīng)活檢。④有耳鼻喉癥狀的患者應(yīng)進行鼻竇炎、鼻息肉病和感音神經(jīng)性聽力損失評估。⑤

確認(rèn)組織嗜酸性粒細胞增多和嗜酸性粒細胞導(dǎo)致的器官損傷需做器官活組織檢查(皮膚、肺或肝活組織檢查)并

進行免疫組織化學(xué)染色檢查(IHC)。胃腸道受累的患者應(yīng)做胃、腸鏡檢查和相關(guān)黏膜活組織檢查并做IHC(CD25

、CD117

和類胰蛋白酶)。確認(rèn)皮膚受累伴嗜酸性粒細胞性筋膜炎需做深層皮膚活檢和MRI。⑥

不明原因的血栓事件應(yīng)記錄為一種嗜酸性粒細胞相關(guān)的組織損害。⑦有終末器官受損的患者，隨訪期間器官功能的監(jiān)測頻度依據(jù)器官受損的嚴(yán)重程度和廣度和(或)嗜酸性粒細胞增

多癥的惡變來加以決定。診斷程序診斷與鑒別診斷■

根據(jù)骨髓和外周血相關(guān)檢查，按現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)確定是慢性期(chronicphase)

還是急變期(blastphase)。√

慢性期骨髓和外周血可表現(xiàn)為骨髓增殖性腫瘤(MPN)

或骨髓增生異常綜合征(腫瘤)/骨髓增殖性腫瘤[MDS(N)

/MPN],伴或不伴有嗜酸性粒細胞增多，骨髓中也可出現(xiàn)不典型肥大細胞增殖?！碳弊兤?原始細胞≥20%)骨髓和外周血可表現(xiàn)為急性髓系白血病(AML)、

急性淋巴細胞白血病(ALL)

和混合系別

急性白血病(MPAL)。■

迄今尚無類似慢性髓性白血病(CML)加速期(骨髓或外周血原始細胞10%~19%)的界定。EMD

等同為急

變

期，EMD

可表現(xiàn)為髓系肉瘤、T

細胞/B細胞淋巴瘤，或髓系/T或B淋巴細胞混合系別急變期疾病。EMD

可

以單獨存在或與骨髓或外周血受累的慢性期或急變期疾病共存，EMD受累系別可以與骨髓或外周血受累系別不

同。確定骨髓或外周血和EMD

受累系別■采用免疫表型分析(流式細胞術(shù)免疫表型分析和/或IHC)確定骨髓或外周血和EMD

受累系別。

M/LN-eo-TK

的診斷與分期■疾病是否累及骨髓、外周血或髓外疾病(extramedullarydisease,EMD)

或均有累及。疾病分期確定疾病的程度特發(fā)性高嗜酸性粒細胞增多綜合征(iHES)

診斷標(biāo)準(zhǔn)

■特發(fā)性高嗜酸性粒細胞增多綜合征(iHES)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①

除外以下情況：√反應(yīng)性嗜酸性粒細胞增多癥；√淋巴細胞變異型嗜酸性粒細胞增多癥(產(chǎn)生細胞因子，免疫表型異常的T細胞亞群);√慢性嗜酸性粒細胞白血病-非特指(CEL-NOS);√WHO

標(biāo)準(zhǔn)可確診的髓系腫瘤(如MDS、MPN、MDS/MPN、AML)伴嗜酸性粒細胞增多；√

M/LN-eo-TK。②嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)>1.5×109/L

,必須至少持續(xù)6個月，且必須有組織受損。如果沒有組織受損，則診斷特發(fā)性高嗜酸性粒細胞增多癥。

iHES

CEL-NOS定義持續(xù)嗜酸性粒細胞增高",伴嗜酸性粒細胞(非反應(yīng)一種伴嗜酸性粒細胞顯著且持續(xù)增殖的骨髓增殖性腫瘤。性或腫瘤性)所致的組織受損/功能不全骨髓和外周血原始細胞<20%,不符合AML診斷標(biāo)準(zhǔn)外周血持續(xù)的HE(嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)≥1.5×10/L且白細胞分類計數(shù)嗜酸性粒細胞比例≥10%)持續(xù)的HE(嗜酸性粒細胞絕對計數(shù)≥15×10/L且白細胞分類計數(shù)嗜酸性粒細胞比例≥10%)器官受損和(或)功能不全是診斷必備條件非診斷必備條件病因無反應(yīng)性、自身免疫或腫瘤性疾病或可導(dǎo)致HE的疾一種伴有克隆性嗜酸性粒細胞增殖的髓系腫瘤病的證據(jù)需要除外情況除外反應(yīng)性和腫瘤性HE,包括淋巴細胞變異性HES沒有酪氨酸激酶基因融合，包括BCR::ABL1,ETV6::

ABL1,PDGFRA、PDGFRB、FGFR1、JAK2、FLT3融合，不符合任何AML、CMML、SM的其他診斷標(biāo)準(zhǔn)骨髓除嗜酸性粒細胞增高外，骨髓形態(tài)均在正常范圍骨髓增生程度增高伴巨核細胞發(fā)育異常.伴或不伴有包括

嗜酸性粒細胞在內(nèi)的其他系別細胞的發(fā)育異常，常有顯著

纖維化以及嗜酸性粒細胞浸潤或骨髓中的原始細胞≥5%和(或)外周血原始細胞≥2%分子遺傳學(xué)無分子遺傳克隆異常，可伴有潛質(zhì)未定的克隆性造血(CHIP)有確定的克隆性細胞遺傳學(xué)異常和(或)基因突變注

：AML:

急性髓系白血病；HE:高嗜酸性粒細胞增多癥；a最好至少持續(xù)6個月，但對于出現(xiàn)器

官損傷/功能不全的患者，需要立即治

療，持續(xù)4周或間隔時間為2周的2次

可能就足夠了。CEL-NOS

的診斷：嗜酸性粒細胞增多

持續(xù)時間優(yōu)選3個月，在需要治療的

患者中，最少1個月，至少2次CEL-NOS

歸屬骨髓增殖性腫瘤，可有非特異性克隆細胞遺傳學(xué)或分子異?；蛟技毎黾?外周血>2%或骨髓>5%),骨髓細胞形

態(tài)有明顯的巨核細胞發(fā)育異常，可同時伴有粒系和(或)紅系發(fā)育異常，MF-2或

MF-3纖維化。

iHES

與CEL-NOS

的鑒別

特發(fā)性高嗜酸粒細胞增多綜合征(iHES)與慢性嗜酸粒細胞白血病-非特指(CEL-NOS)的鑒別診斷要點

一些血清學(xué)指標(biāo)還與ILD患者纖維化程度和預(yù)后相關(guān)，如涎液化糖鏈抗原-6(KL-6)

等，如有條件應(yīng)一并檢測。■實驗室檢驗除常規(guī)化驗外，絕大部分ILD患者均需完善CTD相關(guān)檢驗。ATS/ERS的指南建議對所有擬診

ILD患者進行抗核抗體(ANA)、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-CCP)和類風(fēng)濕因子(RF)的檢測。懷疑IgG4RD查血清IgG4

水平懷疑AAV查抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)特發(fā)性高嗜酸性粒細胞增多綜合征(iHES)診斷標(biāo)準(zhǔn)伴有前述CTD相關(guān)的臨床表現(xiàn)和體征，還應(yīng)對具體的特異性抗體進行檢測，懷疑SSc查抗Scl-70抗體和抗著

絲粒抗體懷疑IIM查肌炎特異性自身抗體

(MSA).懷疑SS查抗SSA和抗SSB

抗體治療/04

一、緊急處理當(dāng)有嚴(yán)重的或致命性器官受累，特別是心臟和肺，應(yīng)進行緊急處理。01

02

03首選·

靜脈輸注甲潑尼龍1mg

·kg-1.d

1,或口服潑尼松0.5~1.0mg·kg-1.d-1。1~2周后逐漸緩慢減量，2~3個月減量至最少維持劑量。如果極度的嗜酸性粒細胞增多，應(yīng)同時給予別嘌呤醇。

二、M/LN-eo-TK的治療

①

(

PD

GFR

A和PD

GFR

B重排患者的治療■慢性期患者首選伊馬替尼，起始劑量為100mg/d,

如療效不佳，可加大劑量至400mg/d,

直至

達完全臨床、血液學(xué)和分子生物學(xué)緩解?！鰴z測外周血細胞計數(shù)和白細胞分類計數(shù)，如果有器官受損應(yīng)同時評估靶器官功能，治療3個月后

進行細胞遺傳和分子學(xué)療效評估，如達到完全血液學(xué)、細胞遺傳和分子學(xué)緩解，則進入維持治療階

段

。■維持治療方案尚無共識，可繼續(xù)維持原劑量，或改為隔日1次或每周1次給藥，以維持臨床完全緩

解及嗜酸性粒細胞計數(shù)在正常范圍。■急變期患者采用伊馬替尼(100~400mg/d)

聯(lián)合原發(fā)腫瘤治療方案作為造血干細胞移植

(HSCT)

前橋接治療，如果適合HSCT應(yīng)盡快進行HSCT?！鲆延蠵DGFRA

基因突變(常見突變?yōu)門674I和D842V)

和

DGFRB

基因突變(如C843G)

導(dǎo)致伊馬

替尼耐藥的報道。

二、M/LN-eo-TK的治療

②

FGFR1重排患者的治療

■首選參加臨床試驗，如無合適臨床試驗，慢性期患者可選擇培米替尼或米哚妥林、普納替尼、奧雷巴替尼，急變期采用培米替尼或米哚妥林、普納替尼、奧雷巴替尼聯(lián)合AML

或ALL

樣化療作為HSCT前橋接治療，如果適合HSCT應(yīng)盡快進行HSCT。③

ABL1

和FLT3重排患者的治療■首選參加臨床試驗，如無合適臨床試驗，ABL1

重排慢