仿制藥一致性評(píng)價(jià)

#/12答：原研廠家的地產(chǎn)化產(chǎn)品如果與原研的產(chǎn)品一致，是可以作為參比制劑，但是需要原研廠家證明其一致。.問：藥學(xué)研究和BE研究的參比制劑必須是同一個(gè)批號(hào)的嗎？答：可以是不同批號(hào)的產(chǎn)品，但是在BE研究期間是不允許更換批次的。.問：如果參比制劑只有500mg,而試驗(yàn)制劑是250mg,是否可以口服兩片試驗(yàn)制劑？答：這個(gè)要看藥物的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，看它是不是線性的，結(jié)合具體情況具體分析，目前多數(shù)專家認(rèn)為可以。.在美國橙皮書中，參比制劑有相應(yīng)的規(guī)格，如果國內(nèi)的規(guī)格與列入?yún)⒈戎苿┑囊?guī)格不一致，是否可以選擇沒有進(jìn)入?yún)⒈戎苿┑囊?guī)格作為參比制劑？答：目前所有的技術(shù)指導(dǎo)原則推薦原研藥品作為參比制劑，建議選擇相同規(guī)格的制劑作為參比制劑。.問：原研廠家最早開發(fā)劑型是片劑，后來又開發(fā)了膠囊，選擇哪個(gè)作為參比制劑？答：如果膠囊也進(jìn)行了大規(guī)模的臨床有效性研究，可以作為參比制劑，如果膠囊是通過與片劑進(jìn)行BE研究而上市的，膠囊一般不可以作為參比制劑。.問：BCS(生物藥劑學(xué))的分類是怎么回事？答：BCS(生物藥劑學(xué))是把API根據(jù)溶解度、腸道的膜通透性來進(jìn)行分類的一個(gè)科學(xué)框架，按照溶解度和腸道的膜通透性的不同，可以把藥物分為四類；列1溶解性腸道的膜通透性I類高高II類低injW類高低IV類低低.問：如何查詢藥物的BCS分類？答：一般常用的藥物能夠通過查閱文獻(xiàn)獲得，只有少數(shù)藥物查不到，如果在各種文獻(xiàn)查不到，那就需要自己做研究。.問：生物等效豁免？答：根據(jù)BCS分類系統(tǒng)，藥品被分為以下四類：第一類：高溶解性、高滲透性(HighSolubility-HighPermeability)第二類：低溶解性、高滲透性(LowSolubility-HighPermeability)第三類：高溶解性、低滲透性(HighSolubility-LowPermeability)第四類：低溶解性、低滲透性(LowSolubility-LowPermeability)BCS分類1類和3類的在滿足條件的情況下可以申請(qǐng)生物等效豁免(一)對(duì)于BCS1類的藥物需要證明以下幾點(diǎn)：1．藥物具有高溶解性；2．藥物具有高滲透性；3．仿制和參比制劑均為快速溶出，并且制劑中不含有影響主藥成分吸收速率和吸收程度的任何輔料。(二)對(duì)于BCS3類的藥物需要證明以下幾點(diǎn)：1．藥物具有高溶解性；2．仿制和參比制劑均具有非?？焖俚娜艹觯?．仿制制劑和參比制劑應(yīng)處方完全相同，各組成用量相似，當(dāng)放大生產(chǎn)和上市后變更時(shí)，制劑處方也應(yīng)完全相同。同時(shí)基于BCS的生物豁免對(duì)下列情況不適用：(1)治療范圍狹窄的藥品受治療藥物濃度或藥效監(jiān)控的制約，按狹窄的治療范圍設(shè)計(jì)的制劑，不適用生物等效性豁免。如：地高辛、鋰制劑、苯妥英、茶堿和華法林阻凝劑。(2)口腔吸收制劑由于BCS分類是基于胃腸粘膜的滲透和吸收，因此不適用于口腔吸收制劑，如：類似舌下片或頰下片的制劑。對(duì)于口含片、口腔崩解片等，如果該制劑從口腔吸收也不適用。.問：生物等效研究總體設(shè)計(jì)?答：根據(jù)藥物特點(diǎn)，可選用(1)兩制劑、單次給藥、交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)；(2)兩制劑、單次給藥、平行試驗(yàn)設(shè)計(jì)；(3)重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)。對(duì)于一般藥物，推薦選用第1種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，納入健康志愿者參與研究，每位受試者依照隨機(jī)順序接受受試制劑和參比制劑。對(duì)于半衰期較長的藥物，可選擇第2種試驗(yàn)設(shè)計(jì)，即每個(gè)制劑分別在具有相似人口學(xué)特征的兩組受試者中進(jìn)行試驗(yàn)。第3種試驗(yàn)設(shè)計(jì)(重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì))是前兩種的備選方案，是指將同一制劑重復(fù)給予同一受試者，可設(shè)計(jì)為部分重復(fù)(單制劑重復(fù)，即三周期)或完全重復(fù)(兩制劑均重復(fù)，即四周期)。重復(fù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)適用于部分高變異藥物(個(gè)體內(nèi)變異三30%)，優(yōu)勢(shì)在于可以入選較少數(shù)量的受試者進(jìn)行試驗(yàn)。對(duì)于高變異藥物，可根據(jù)參比制劑的個(gè)體內(nèi)變異，將等效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作適當(dāng)比例的調(diào)整，但調(diào)整應(yīng)有充分的依據(jù)。.問：生物等效研究受試者的選擇答：受試者的選擇一般應(yīng)符合以下要求：1）年齡在18周歲以上（含18周歲）；2）應(yīng)涵蓋一般人群的特征，包括年齡、性別等；3）如果研究藥物擬用于兩種性別的人群，一般情況下，研究入選的受試者應(yīng)有適當(dāng)?shù)男詣e比例；4）如果研究藥物主要擬用于老年人群，應(yīng)盡可能多地入選60歲以上的受試者；5）入選受試者的例數(shù)應(yīng)使生物等效性評(píng)價(jià)具有足夠的統(tǒng)計(jì)學(xué)效力。篩選受試者時(shí)的排除標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)主要基于安全性方面的考慮。當(dāng)入選健康受試者參與試驗(yàn)可能面臨安全性方面的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，則建議入選試驗(yàn)藥物擬適用的患者人群，并且在試驗(yàn)期間應(yīng)保證患者病情穩(wěn)定。.問：生物等效研究參比制劑的選擇答：仿制藥生物等效性試驗(yàn)應(yīng)盡可能選擇原研產(chǎn)品作為參比制劑，以保證仿制藥質(zhì)量與原研產(chǎn)品一致。.問：餐后生物等效性研究答：食物與藥物同服，可能影響藥物的生物利用度，因此通常需進(jìn)行餐后生物等效性研究來評(píng)價(jià)進(jìn)食對(duì)受試制劑和參比制劑生物利用度影響的差異。對(duì)于口服常釋制劑，通常需進(jìn)行空腹和餐后生物等效性研究。但如果參比制劑說明書中明確說明該藥物僅可空腹服用（飯前1小時(shí)或飯后2小時(shí)服用）時(shí)，則可不進(jìn)行餐后生物等效性研究。對(duì)于僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴(yán)重安全性方面風(fēng)險(xiǎn)的情況外，均建議進(jìn)行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究。如有資料充分說明空腹服藥可能有嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)，則僅需進(jìn)行餐后生物等效性研究。.問： 口服溶液劑生物等效研究答：對(duì)于口服溶液、糖漿等溶液劑型，如果不含可能顯著影響藥物吸收或生物利用度的輔料，則可以豁免人體生物等效性試驗(yàn)。.問：常釋制劑（片劑和膠囊）及多規(guī)格生物等效研究答：對(duì)于常釋片劑和膠囊，建議采用申報(bào)的最高規(guī)格進(jìn)行單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。若最高規(guī)格有安全性方面風(fēng)險(xiǎn)，在同時(shí)滿足如下條件的情況下，可采用非最高規(guī)格的制劑進(jìn)行生物等效性研究：1）在治療劑量范圍內(nèi)具有線性藥代動(dòng)力學(xué)特征；2）受試制劑和參比制劑的最高規(guī)格與其較低規(guī)格的制劑處方比例相似；3）受試制劑和參比制劑最高規(guī)格的溶出試驗(yàn)比較結(jié)果顯示兩制劑溶出曲線具有相似性。若同時(shí)滿足以下條件，其他規(guī)格制劑的生物等效性試驗(yàn)可豁免：1）試驗(yàn)規(guī)格制劑符合生物等效性要求；2）各規(guī)格制劑在不同pH介質(zhì)中體外溶出曲線相似；3）各規(guī)格制劑的處方比例相似。制劑處方比例相似是指以下情況：1）不同規(guī)格之間所有活性和非活性組分組成比例相似。2）對(duì)于高活性的藥物（原料藥在制劑中所占重量比例低）：①不同規(guī)格的制劑重量一致（差異不超過10%）；②各規(guī)格使用相同的非活性組分；③規(guī)格的變更系通過改變活性組分的用量以及一個(gè)或多個(gè)非活性組分的用量來實(shí)現(xiàn)。.問：上市后變更申請(qǐng)生物等效研究參比制劑選擇答：上市后變更研究的需要進(jìn)行生物等效性研究來支持仿制藥上市后變更時(shí)，推薦采用原研藥物作為參比制劑，而不是與變更前的產(chǎn)品作比較。.問：口服混懸劑生物等效研究答：口服混懸劑通常需進(jìn)行生物等效性研究。其生物等效性研究的技術(shù)要求與口服固體制劑相同。.問：調(diào)釋制劑生物等效研究及上市后變更申請(qǐng)參比制劑的選擇答：調(diào)釋制劑包括延遲釋放制劑和緩釋制劑。建議調(diào)釋制劑采用申報(bào)的最高規(guī)格進(jìn)行單次給藥的空腹及餐后生物等效性研究。一般不推薦進(jìn)行多次給藥研究。上市后變更研究的在需要進(jìn)行生物等效性研究時(shí)，建議仿制調(diào)釋制劑的變更申請(qǐng)采用原研藥作為參比制劑，而不是與變更前的產(chǎn)品作比較。.問：調(diào)釋制劑其他規(guī)格制劑的生物等效性答：若以下條件全部滿足，則可以認(rèn)為調(diào)釋制劑的其他規(guī)格與相應(yīng)規(guī)格的參比制劑具有生物等效性：1）其他規(guī)格制劑的活性和非活性組分組成比例與試驗(yàn)規(guī)格的受試制劑相似；2）其他規(guī)格制劑的釋藥原理與試驗(yàn)規(guī)格的受試制劑相同；3）各規(guī)格制劑體外溶出試驗(yàn)結(jié)果相似。建議至少在3種不同pH溶媒（例如pH1.2,4.5和6.8）中通過f2值判斷其他規(guī)格的溶出曲線與生物等效性研究中受試制劑溶出曲線的相似性。.問：咀嚼片生物等效性研究的給藥方法答：咀嚼片生物等效性研究的給藥方法應(yīng)參照說明書。如說明書中要求吞咽之前先咀嚼，則進(jìn)行生物等效性研究時(shí)，受試者需咀嚼后吞咽給藥。如說明書中說明該藥可以咀嚼也可以整片吞服，則生物等效性研究時(shí)，要求以240mL水整片送服。.問：生物等效研究的檢測(cè)物質(zhì)答：一般推薦僅測(cè)定原形藥物，因?yàn)樵嗡幬锏乃帟r(shí)曲線比代謝產(chǎn)物能更靈敏地反映制劑間的差異。對(duì)于從原形藥物直接代謝產(chǎn)生的主要代謝產(chǎn)物，如果同時(shí)滿足以下兩點(diǎn)，則應(yīng)同時(shí)予以測(cè)定：1）代謝產(chǎn)物主要產(chǎn)生于進(jìn)入體循環(huán)以前，如源自首過效應(yīng)或腸道內(nèi)代謝等；2）代謝產(chǎn)物顯著影響藥物的安全性和有效性。以上原則適用于包括前體藥物在內(nèi)的所有藥物。建議以原形藥物評(píng)價(jià)生物等效性，代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)用于進(jìn)一步支持臨床療效的可比性。如果原形藥物濃度過低，不足以獲得生物樣品中足夠長時(shí)間的藥物濃度信息，則可用代謝產(chǎn)物的相關(guān)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)生物等效性。.問：生物等效研究預(yù)試驗(yàn)的作用答：正式試驗(yàn)開始之前，可在少數(shù)志愿者中進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，用以驗(yàn)證分析方法、評(píng)估變異程度、優(yōu)化采樣時(shí)間，以及獲得其他相關(guān)信息。.問：生物等效研究預(yù)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)能不能納入最終統(tǒng)計(jì)分析答：預(yù)試驗(yàn)的數(shù)據(jù)不能納入最終統(tǒng)計(jì)分析。.問：生物等效研究空腹以及餐后試驗(yàn)制劑與參比制劑如何服用答：（1）空腹試驗(yàn)：試驗(yàn)前夜至少空腹10小時(shí)。一般情況下，在空腹?fàn)顟B(tài)下用240mL水送服受試制劑和參比制劑。口腔崩解片等特殊劑型應(yīng)參考說明書規(guī)定服藥。（2）餐后試驗(yàn)：試驗(yàn)前夜至少空腹10小時(shí)。受試者試驗(yàn)當(dāng)日給藥前30分鐘時(shí)開始進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐，并在30分鐘內(nèi)用餐完畢，在開始進(jìn)餐后30分鐘時(shí)準(zhǔn)時(shí)服用試驗(yàn)藥，用240mL水送服。（3）服藥前1小時(shí)至服藥后1小時(shí)內(nèi)禁止飲水，其他時(shí)間可自由飲水。服藥后4小時(shí)內(nèi)禁食。每個(gè)試驗(yàn)周期受試者應(yīng)在相同的預(yù)定時(shí)間點(diǎn)用標(biāo)準(zhǔn)餐。（4）通常最高規(guī)格的制劑可以一個(gè)單位（單片或單粒）服用，