激酶抑制劑如何設(shè)計？不妨從FDA批準(zhǔn)上市的82種小分子蛋白激酶抑制劑找找靈感

激酶抑制劑如何設(shè)計？不妨從FDA批準(zhǔn)上市的82種小分子蛋白激酶抑制劑找找靈感前言截至2024年9月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)82種小分子蛋白激酶抑制劑上市。這些抑制劑大約靶向50種激酶，覆蓋了真核蛋白激酶組的TK、TKL、STE、CMGC和AGC中的20個家族，以及非典型蛋白激酶的PIKK家族。其中有62種主要靶向酪氨酸激酶TK。EGFR和JAK家族獲批抑制劑數(shù)量最多，各有10種，其次是VEGFR家族，有8種抑制劑獲批上市。除此之外，脂質(zhì)激酶家族PI3K已有7款藥物獲批上市（截止2024年11月）。這些抑制劑可以用于治療乳腺癌、淋巴瘤、白血病等各種癌癥，以及特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病等炎癥性疾病。龐大的蛋白激酶家族蛋白激酶催化蛋白質(zhì)磷酸化修飾的酶，將ATP末端磷酸基轉(zhuǎn)移到底物蛋白的酪氨酸、蘇氨酸或絲氨酸殘基上。蛋白磷酸化激活多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與調(diào)控細(xì)胞生長、分化、穩(wěn)態(tài)和死亡等一系列生物過程。經(jīng)過二十多年的沉沉浮浮，激酶已成為藥物發(fā)現(xiàn)的重要靶點(diǎn)。按照被磷酸化的底部蛋白的氨基酸殘基種類，可以將激酶分為5大類：酪氨酸激酶（TK）、絲氨酸/蘇氨酸激酶、組氨酸激酶、色氨酸激酶和天冬氨酰基/谷氨?；っ?。Manning等人于2002年在Nature發(fā)表了一篇具有里程碑意義的綜述文章，認(rèn)為人類基因組約編碼518種蛋白激酶，其中478種屬于傳統(tǒng)真核蛋白激酶（ePKs，具有保守的催化結(jié)構(gòu)域）和40種非典型蛋白激酶（aPKs，與ePKs在序列上沒有明顯的相似性，但具有蛋白激酶的功能）。這些激酶具有相似的三維結(jié)構(gòu)，均有ATP結(jié)合域，可據(jù)此設(shè)計高效的激酶抑制劑。以此為基礎(chǔ)，Manning等人開發(fā)了KinBase數(shù)據(jù)庫，根據(jù)激酶催化結(jié)構(gòu)域的序列，將538種蛋白激酶按組、家族和亞家族三個維度進(jìn)行分類，主要包括TK、TKL、STE、CK1、AGC、CaMK、CMGC等組。對人類蛋白激酶進(jìn)行全面的分類和注釋極大地促進(jìn)了激酶和信號通路研究以及激酶藥物發(fā)現(xiàn)。激酶組概述AGC15個家族，63種激酶，如Akt、PKA、PKC、PKG等CaMK17個家族，74種激酶，依賴于鈣離子或鈣調(diào)蛋白，如CAMK1、PKD、AMPK等CK13個家族，12種激酶，如CK1、TTBK、VRK等CMGC9個家族，64種激酶，如CDK、MAPK、GSK、CLK等STE4個家族，47種激酶，MAPK信號通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，包括STE7/MAP2K/MEK、STE11/MAP3K和STE20/MAP4KTK29個家族，90種激酶，酪氨酸激酶，如ALK、JAK、FGFR、VEGFR等TKL8個家族，43種激酶，如RAF、MLK、RIPK等Other35個家族，81種激酶，如IKK、NEK、ULK等82種FDA批準(zhǔn)上市的激酶抑制劑截至2024年9月，美國FDA已批準(zhǔn)82種小分子蛋白激酶抑制劑（SMKIs）上市。其中受體酪氨酸激酶抑制劑有41種，非受體酪氨酸激酶抑制劑有21種，絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑16種，靶向雙特異性激酶（MEK1/2）抑制劑有4種。其中68種藥物用于治療腫瘤，14種藥物用于治療炎癥性疾?。ㄌ貞?yīng)性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、斑禿和潰瘍性結(jié)腸炎）及骨髓纖維化、青光眼等。有26種激酶抑制劑可用于治療多種疾病。82種經(jīng)FDA獲批的SMKIs主要靶向21個激酶家族，約占激酶組的20%。TK激酶組最受青睞，共有62種抑制劑靶向其15個激酶家族的30多種激酶蛋白。首先EGFR/HER和JAK激酶家族SMKIs數(shù)量最多，分別有10種上市。其次血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）家族也受到廣泛關(guān)注，已有8種SMKIs上市。激酶家族上市數(shù)量激酶家族上市數(shù)量EGFR/ERBB10JAK10VEGFR8BCR-Abl6ALK5BTK4FGFR4SYK1FLT33BRAF6RET3CDK4/64KIT/PDGFRA2mTOR3MET2ROCK1/22TRK2AKT1CSF1R1MEK1/24ROS11小分子激酶抑制劑未來前景廣闊。深入研究激酶結(jié)構(gòu)和功能、在不同疾病中的突變情況、不同疾病中的分子機(jī)制，為疾病診斷和治療提供堅實(shí)理論基礎(chǔ)。隨著新藥的不斷開發(fā)，大約有110種新型激酶處于臨床試驗階段。未來的研究將集中在克服藥物抗性、優(yōu)化藥代動力學(xué)和藥效學(xué)特性以及個性化治療上。SignalChemBiotech（義翹神州全資子公司）生產(chǎn)的高活性激酶，涵蓋了FDA批準(zhǔn)的激酶藥物主要靶點(diǎn)，并且包括野生型激酶以及激酶突變體，支持高選擇性、對抗耐藥性的下一代激酶抑制劑開發(fā)等方面的前沿研究。免責(zé)聲明：義翹神州內(nèi)容團(tuán)隊僅是分享和解讀公開的研究論文及其發(fā)現(xiàn)，專注于介紹全球生物醫(yī)藥研究新進(jìn)展。本文僅作信息交流用，文中觀點(diǎn)不代表義翹神州立場。隨著對疾病